藥品名稱

通用名稱：醋酸阿比特龍片
英文名稱：AbirateroneAcetateTablet
漢語拼音：CusuanAbitelongPian

成份

主要成份：醋酸阿比特龍化學名稱：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯分子式：C26H33NO2分子量：391.55輔料：乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(K29/32)、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂。

性狀

本品為白色或類白色片

適應(yīng)癥

本品與潑尼松合用，治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。新診斷的高危轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺（mCRPC），包括未接受過內(nèi)分泌治療或接受內(nèi)分泌治療最長不超過3個月。

規(guī)格

0.25g

用法用量

推薦劑量本品推薦劑量為1g（4×0.25g片）口服每日一次，本品與潑尼松或潑尼龍5mg口服每日2次聯(lián)用。治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。本品與潑尼松或潑尼龍5mg口服每日1次聯(lián)用。診斷的高危轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺（mCRPC）。接受本品治療的患者還應(yīng)同時接受促性腺激素類似物（Gnrha）或應(yīng)進行過雙側(cè)睪丸切除術(shù)，本品須在餐前至少1小時或餐后至少2小時空腹服用（見藥代動力學）。本品應(yīng)當伴水整片吞服，請勿咀嚼服用。用藥期間毒性監(jiān)測在開始使用本品治療之前，應(yīng)當檢測血清轉(zhuǎn)氨酶；并在接受治療的前3個月每兩周檢測一次，此后每個月檢測一次。對血壓、血清鉀和體液潴留應(yīng)當每月監(jiān)測一次。但對于存在充血性心力衰竭重大風險的患者，應(yīng)在接受治療的前3個月每兩周監(jiān)測一次，此后每月監(jiān)測一次。對于接受本品治療前或治療期間出現(xiàn)低鉀血癥的患者，應(yīng)注意維持患者的血鉀水平不低于4.0mM。如果患者發(fā)生3級及3級以上毒性事件，包括高血壓、低鉀血癥、水腫或其他非鹽皮質(zhì)激素毒性事件，則應(yīng)停止治療，并進行適當?shù)尼t(yī)學處理。直到毒性癥狀緩解至1級或基線水平，方可重新開始使用本品治療。如果患者出現(xiàn)漏服本品、潑尼松或潑尼松龍，應(yīng)以常規(guī)劑量于次日重新開始治療。肝功能損害和肝毒性情況下的劑量調(diào)整原則肝功能損害基線輕度肝功能損害的患者不需要調(diào)整劑量。對于基線中度肝功能損害（Child-PughB級）的患者，本品的推薦劑量應(yīng)降低至0.25g，每天一次。一項在基線中度肝功能損害（ChildPughB級）患者中開展藥代動力學研究顯示，在單次口服給藥1g本品后，阿比特龍全身暴露量增加約4倍（見藥代動力學）。對于中度肝功能損害患者，開始治療前、第1個月每周、隨后2個月每2周、以及之后的每個月應(yīng)對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和膽紅素水平進行監(jiān)測。如果基線中度肝功能損害患者的ALT和/或AST升高>5×正常值上限（ULN），或總膽紅素升高>3×ULN，須停藥且勿再使用本品（見藥代動力學）。嚴重肝功能損害(Child-PughC級)患者不得使用本品。另一項試驗在8例基線嚴重肝功能損害（Child-PughC級）受試者和8例肝功能正常的健康對照受試者中分析了阿比特龍的藥物代謝動力學。與肝功能正常的受試者相比，基線嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量（AUC）增加7倍，游離藥物部分的暴露量增加2倍。肝毒性對本品治療期間發(fā)生肝毒性的患者（ALT和/或AST>5×ULN或總膽紅素>3×ULN），應(yīng)暫時中斷本品治療并調(diào)整劑量（見注意事項）。在肝功能水平恢復到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN后，可降低劑量至0.75g每日1次再次治療。對恢復治療患者，至少每2周監(jiān)測1次血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，3個月后每月監(jiān)測1次。如果0.75g每日1次給藥時再次發(fā)生肝毒性，可在肝功能檢查值恢復到基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN并且總膽紅素≤1.5×ULN后，降低劑量至500mg每日1次再次治療。如果0.5g每日1次給藥時再次發(fā)生肝毒性，須停藥。若無膽管梗阻或其他導致ALT和總膽紅素同時升高的原因，當患者出現(xiàn)ALT＞3*ULN伴隨總膽紅素＞2*ULN時，需永久停用本品。腎功能損害情況下的劑量調(diào)整對腎功能損害患者，無需進行劑量調(diào)整（見藥代動力學）。但在重度腎功能損害的前列腺癌患者中尚無臨床經(jīng)驗。此類患者建議謹慎使用。合并使用強CYP3A4誘導劑時的劑量調(diào)整本品治療期間避免合并使用強CYP3A4誘導劑（如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥）。雖然尚無關(guān)于接受強CYP3A4誘導劑治療期間本品劑量調(diào)整的臨床數(shù)據(jù)，但鑒于潛在的相互作用，如果必須合并使用強CYP3A4誘導劑，需在合并用藥期間增加本品的給藥頻率至每日2次（例如，從1g每日1次增至1g每日2次）。在停止合并使用強CYP3A4誘導劑后，應(yīng)將本品調(diào)整至原給藥劑量和頻率（見藥物相互作用和藥代動力學）。老年人見老年用藥兒童或青少年尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效。

不良反應(yīng)

安全性特征概要由于作用機制導致的藥效動力學效應(yīng)，本品可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留。臨床最常見的不良反應(yīng)是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。其他重要的不良反應(yīng)包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常，鹽皮質(zhì)激素不良反應(yīng)經(jīng)處理后可以得到有效的控制。聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)類固醇能夠降低這些藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度。臨床試驗由于臨床試驗的條件各異，不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有直接可比性，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。在兩項隨機、安慰劑對照、多中心臨床試驗（研究1和研究2）中，招募了正在使用促性腺激素釋放激素（GnRH）治療或既往接受過睪丸切除術(shù)的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者，既往接受過化療或未接受過化療，治療組患者每天服用本品1g，每日1次，合并潑尼松5mg，每日2次。對照組服用安慰劑，合并潑尼松5mg，每日2次。這兩項隨機臨床試驗報告的最常見（≥10％）的且在阿比特龍治療組更常見（≥2％）的藥物不良反應(yīng)為疲乏、關(guān)節(jié)腫脹或不適、水腫、潮熱、腹瀉、嘔吐、咳嗽、高血壓、呼吸困難、尿路感染和挫傷。這兩項隨機臨床試驗報告的最常見（>20％）的且在阿比特龍治療更常見（≥2％）的實驗室檢查異常是貧血、堿性磷酸酶升高、高甘油三酯血癥、淋巴細胞減少癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、AST升高、低磷血癥、ALT升高和低鉀血癥。研究1：既往接受過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌研究1招募了1195例既往接受過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究規(guī)定，沒有肝轉(zhuǎn)移的情況下，若AST和/或ALT≥2.5×ULN，則該患者不能入組。有肝轉(zhuǎn)移的患者，若AST和/或ALT>5×ULN也不符合入組條件。表1顯示研究1中本品治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組增加≥2％的不良反應(yīng)或需特別關(guān)注的不良事件。本品的中位治療時間是8個月。表1：研究1中本品治療的不良反應(yīng)表2顯示了研究1中關(guān)注的實驗室檢查異常。本品治療組中3-4級低磷血癥（7％）和低鉀血癥（5％）的發(fā)生率均≥5％。表2：研究1關(guān)注的實驗室檢查異常研究2：未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌研究2招募了1088例既往未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝轉(zhuǎn)移的患者，AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入組條件。表3顯示研究2中本品治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組增加≥2％的不良反應(yīng)。本品的中位治療時間是13.8個月。表3：研究2中本品治療組發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)表4顯示了研究2中發(fā)生率15％以上，且本品治療組發(fā)生率比安慰劑組更高（>5％）的實驗室檢查異常。本品治療組3-4級的淋巴細胞減少癥（9％）、高血糖癥（7％）和ALT升高（6％）的發(fā)生率均>5％。表4：研究2中本品治療組發(fā)生率>15％的實驗室檢查異常重要不良反應(yīng)描述：心血管不良反應(yīng)：研究1和研究2中均排除了無法控制的高血壓和有臨床顯著的心臟疾病患者，后者包括既往6個月內(nèi)發(fā)生的心肌梗死或動脈血栓、重度或不穩(wěn)定型心絞痛、NYHA定義的III或IV級心力衰竭（研究301）或IIIV級心力衰竭（研究302）或心臟射血分數(shù)<50％。所有入組患者（包括活性藥物治療和安慰劑治療患者）同時接受雄激素剝奪治療，主要應(yīng)用LHRH類似物，其與糖尿病、心肌梗死、腦血管意外和心源性猝死有關(guān)。在研究1和2的匯總數(shù)據(jù)中，本品治療組心力衰竭的發(fā)生率比安慰劑組高（2.1％：0.7％）。本品治療組中1.6％的患者出現(xiàn)3-4級心力衰竭，導致5例患者停止治療，2例患者死亡。安慰劑組中0.2％的患者出現(xiàn)3-4級心力衰竭。安慰劑組出現(xiàn)1例因心力衰竭而死亡，沒有出現(xiàn)治療終止事件。研究1和2報告的心律失常絕大多數(shù)屬于1-2級。本品治療組有1例與心律失常有關(guān)的死亡和1例猝死事件，安慰劑組未出現(xiàn)相關(guān)死亡事件。本品治療組有7例因心跳呼吸驟停導致的死亡事件（0.5％），安慰劑組有3例（0.3％）。安慰劑組有3例患者因出現(xiàn)心肌缺血或心肌梗死導致死亡，本品治療組有2例。表5顯示了研究1和研究2中發(fā)生的心血管相關(guān)的不良事件匯總數(shù)據(jù)，包括揭盲后（允許安慰劑組患者轉(zhuǎn)至阿比特龍組）4個月的數(shù)據(jù)。表5研究1和研究2中發(fā)生的心血管相關(guān)的不良事件匯總#這里合并統(tǒng)計了5級不良事件。以下內(nèi)容在說明書的注意事項中詳細討論：●鹽皮質(zhì)激素過量引起的高血壓、低鉀血癥和體液潴留●腎上腺皮質(zhì)功能不全●肝毒性●食物可增加本品上市后經(jīng)驗在本品批準上市后的使用期間，已發(fā)現(xiàn)下列其他的不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)由患者自發(fā)報告，且患者人數(shù)不確定，因此難以確切估計不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，也難以確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。哼^敏性肺泡炎。報告可疑的不良反應(yīng)藥品獲得上市許可后，報告可疑的不良反應(yīng)非常重要。這樣可以持續(xù)監(jiān)測藥品的獲益/風險平衡。要求醫(yī)療專業(yè)人士通過國家不良反應(yīng)報告系統(tǒng)報告任何可疑的不良反應(yīng)。

禁忌

?對本品活性成分或輔料存在超敏反應(yīng)者禁用。?妊娠或有妊娠可能的婦女禁用。?嚴重肝功能損害患者（Child-PughC級）禁用。

注意事項

由鹽皮質(zhì)激素過量導致的高血壓、低鉀血癥和體液潴留由于本品對CYP17的抑制作用會導致鹽皮質(zhì)激素水平升高，因此可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留。在2項隨機臨床試驗中，本品治療組2％的患者出現(xiàn)3-4級高血壓，4％的患者出現(xiàn)3-4級低鉀血癥，1％的患者出現(xiàn)3-4級水腫（見不良反應(yīng)）。與皮質(zhì)類固醇合用可抑制促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），從而降低這些不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴重程度。對于患有基礎(chǔ)疾病并可能因血壓升高、低鉀血癥和體液潴留而加重的患者，如心力衰竭、近期發(fā)生心肌梗塞或室性心律失常，須慎用本品。有心血管疾病病史的患者應(yīng)慎用本品。尚未確定本品在左室射血分數(shù)（LVEF）<50％或NYHA心功能III級或IV級心衰患者中（研究1）或NYHA心功能II級至IV級心衰患者中（研究2）的安全性，因為這些患者被排除在這2項隨機臨床試驗外（見臨床試驗）。在本品治療前和治療期間應(yīng)控制高血壓并糾正低鉀血癥。治療期間，前3個月應(yīng)監(jiān)測血壓、血鉀、體液潴留（體重增加、外周水腫）及其他充血性心力衰竭的體征和癥狀，每兩周監(jiān)測一次，此后每月監(jiān)測一次，并對異常予以糾正。按照臨床指征評估心臟功能，應(yīng)采取適當處理措施，如果出現(xiàn)臨床顯著的心臟功能惡化，應(yīng)考慮停止本品治療。腎上腺皮質(zhì)功能不全在2項隨機臨床試驗中，腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率在本品治療組和安慰劑組分別為0.5％和0.2％。已報告接受本品聯(lián)合潑尼松治療的患者在停用每日的類固醇和/或伴發(fā)感染或應(yīng)激狀態(tài)時，出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全。應(yīng)監(jiān)測腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征并慎用本品，尤其是對于停用潑尼松、降低潑尼松劑量或出現(xiàn)異常應(yīng)激狀態(tài)的患者。本品治療導致的鹽皮質(zhì)激素過量相關(guān)的不良反應(yīng)可能會掩蓋腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。根據(jù)臨床需要進行適當?shù)臋z查，以確診腎上腺皮質(zhì)功能不全。出現(xiàn)應(yīng)激情況之前、期間和之后可能要增加皮質(zhì)類固醇劑量。肝毒性在2項隨機臨床試驗中，3/4級ALT或AST升高（至少5×ULN）在本品治療的患者中發(fā)生率為4％，通常發(fā)生在治療開始后前3個月。相比基線肝功能正常的患者，基線ALT或AST升高的患者更有可能出現(xiàn)肝功能指標升高。本品治療組中約1％的患者因肝酶升高而停止治療。未報告與本品明確相關(guān)的肝毒性導致的死亡案例。于開始本品治療前、治療開始后前3個月內(nèi)每2周1次、以及其后每月1次監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）和膽紅素水平。對于基線中度肝功能損害而接受250mg的低劑量治療的患者，于開始治療前、治療第1個月內(nèi)每周1次、隨后2個月內(nèi)每2周1次、以及之后的每月1次監(jiān)測ALT、AST和膽紅素水平。如果出現(xiàn)提示肝毒性的臨床癥狀或體征，須及時監(jiān)測血清總膽紅素、AST和ALT水平。如AST、ALT或膽紅素較基線值升高，須增加監(jiān)測頻率。一旦AST或ALT升高至5×ULN以上，或膽紅素升高至3×ULN以上，須暫時中斷本品并密切監(jiān)測肝功能。僅在肝功能檢查值恢復至患者基線水平或AST和ALT≤2.5×ULN且總膽紅素≤1.5×ULN后，才能以低劑量水平再次使用本品治療（見用法用量）。尚不清楚在AST或ALT≥20×ULN和/或膽紅素≥10×ULN患者中再次使用本品治療的安全性。食物可增加本品暴露量本品須空腹服用。至少在服藥前2小時及服藥后1小時內(nèi)禁食。與空腹服藥相比，于進餐時服用單劑量本品，阿比特龍的Cmax和AUC0-∞（暴露量）分別增加至17倍和10倍。對于多次與食物同時服用本品時導致的暴露量增加的安全性尚未進行評估（見不良反應(yīng)和藥代動力學）。骨密度晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌（去勢抵抗性前列腺癌）患者可能出現(xiàn)骨密度降低。本品與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可增強這種效應(yīng)。既往使用酮康唑既往使用酮康唑治療的前列腺癌患者，其緩解率可能較低。高血糖癥使用糖皮質(zhì)激素會增加高血糖癥風險，因此應(yīng)經(jīng)常測量糖尿病患者的血糖。骨骼肌反應(yīng)接受本品治療的患者已報告數(shù)例肌病事件。部分患者出現(xiàn)橫紋肌溶解伴隨腎衰竭。大部分病例在治療期第一個月內(nèi)出現(xiàn)，停用本品后可恢復。對合并使用已知與肌病/橫紋肌溶解有關(guān)的藥物治療的患者，應(yīng)慎用本品。聯(lián)合化療治療本品與細胞毒性化療聯(lián)合使用的安全性和療效尚未確定輔料不耐受性本品含乳糖。有半乳糖不耐受癥、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏癥或葡萄糖半乳糖吸收障礙癥等罕見遺傳問題的患者不應(yīng)服用本品。本品還含有鈉，每4片劑量的鈉含量超過1mmol（或27.2mg）。限鈉攝入的患者應(yīng)予以考慮。其它潛在風險轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受本品治療的患者）可能有貧血和性功能障礙的風險。請置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠本品不適用于女性。基于本品的作用機制和在動物試驗的結(jié)果，妊娠或有妊娠可能的婦女禁用本品，因為本品可能會導致胎兒損害，并可能引起妊娠中止。 尚無關(guān)于孕婦使用本品的人體數(shù)據(jù)。在動物生殖試驗中，妊娠大鼠在器官形成階段口服醋酸阿比特龍，當母體暴露量約為人體推薦劑量下暴露量(AUC)的≥0,03倍時,對胎仔的發(fā)育有影響。 哺乳 本品不適用于女性。尚不確定本品是否會分泌到母乳中，以及本品對乳汁分泌以及母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響。 避孕 目前尚不清楚阿比特龍或其代謝物是否存在于精液中。如果患者與孕婦發(fā)生性行為，則需要使用避孕套。如果患者與育齡期女性發(fā)生性行為，則要求使用避孕套同時還需使用另外一種有效的避孕方式。 根據(jù)動物生殖試驗的結(jié)果及其作用機制，如果男性的伴侶為育齡女性，則建議其在本品治療期間和末次給藥后3周內(nèi)采用有效的避孕措施。 生育力 根據(jù)動物試驗，本品可能會損害育齡男性的生育能力。

兒童用藥

尚未確定本品用于兒童的有效性和安全性。

老年用藥

在本品臨床試驗接受本品治療的患者中，73％的患者為65歲或65歲以上，而30％的患者為75歲或75歲以上。老年患者和較年輕患者在安全性和有效性上沒有觀察到總體差異。尚沒有其他的臨床報告證實老年患者和較年輕患者對本品的應(yīng)答有差異，但是不能排除老年患者敏感性更高。

藥物相互作用

與其他藥物的相互作用。其他藥物對阿比特龍暴露量的潛在影響。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，本品是CYP3A4的底物。在1項藥物相互作用研究中，本品與強CYP3A4誘導劑利福平合用，每天600mg，持續(xù)6天，隨后接受1000mg本品單劑量給藥，阿比特龍血漿AUC均值下降55％。治療期間應(yīng)避免使用強CYP3A4誘導劑（如：苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥、圣約翰章（貫葉連翹）），除非沒有其他替代治療方案。在另一項健康受試者的藥代動力學相互作用臨床研究中，與劑酮康唑（一種強效CYP3A4抑制劑）聯(lián)合使用未對阿比特龍的藥代動力學產(chǎn)生具有臨床意義的影響（見藥代動力學）。阿比特龍對其他藥物暴露量的潛在影響阿比特龍是肝臟藥物代謝酶CYP2D6和CYP2C8的抑制劑在研究本品（加潑尼松）單據(jù)量給藥對CYP2D6底物右美沙芬影響的一項試驗中，右美沙芬的全身暴露量（AUC）增加了約2.9倍。右美沙芬的活性大鞋屋右啡烷根據(jù)一項在健康受試者中開展的CYP2C8藥物間相互作用的試驗，吡格列酮與1,000mg本品單劑量聯(lián)合給藥后，吡格列酮的AUC增加46％，吡格列酮的活性代謝物M-III和MIV的AUC分別降低10％。盡管這些結(jié)果表明，本品與主要靠CYP2C8消除的藥物聯(lián)合使用時，暴露量預計不會出現(xiàn)具有臨床意義的增加，但兩者合用時，應(yīng)監(jiān)測治療指數(shù)窄的CYP2C8底物的毒性反應(yīng)。體外研究表明，本品的主要代謝物硫酸阿比特龍和氮氧化硫酸阿比特龍能夠抑制肝臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白OATP1B1，因此可能增加經(jīng)OATP1B1消除的藥物濃度?；谵D(zhuǎn)運蛋白的相互作用尚無臨床研究數(shù)據(jù)。

藥物過量

本品過量使用的經(jīng)驗有限。本品無特異性解毒藥，在發(fā)生服藥過量事件時，應(yīng)當停用本品，并采取綜合支持性措施，包括對心律失常，心力衰竭的監(jiān)測以及肝功能的評價。

藥理毒理

藥理作用醋酸阿比特龍在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成阿比特龍，阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑，可抑制17α-羥化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）,后者在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達并且是雄激素生物合成所必需的。CYP17催化兩個連續(xù)的反應(yīng)：1）通過17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化成各自的17α羥基衍生物；2）隨后在C17、20裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均為雄激素而且是睪酮的前體。阿比特龍對CYP17的抑制作用也導致腎上腺鹽皮質(zhì)激素生成增加。雄激素敏感性前列腺癌可對雄激素水平降低治療法產(chǎn)生應(yīng)答。雄激素阻斷療法如促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑或睪丸切除術(shù)可降低睪丸中雄激素生成，但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。在安慰劑對照III期臨床試驗中，醋酸阿比特龍引起患者血清睪酮及其他雄激素水平降低。臨床使用中，無需監(jiān)測本品對血清睪酮水平的影響。血清前列腺特異性抗原（PSA）水平可能變化，但尚未證實其與患者個體的臨床獲益具有相關(guān)性。毒理研究重復給藥毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周重復給藥毒性試驗中，在相當于約人臨床暴露量（AUC）一半的情況下，醋酸阿比特龍可引起循環(huán)睪酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系統(tǒng)、腎上腺、肝臟、垂體（僅見于大鼠）和雄性乳腺中觀察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在≥50mg/kg/天（接近于人AUC）劑量給藥26周后，觀察到大鼠白內(nèi)障發(fā)生率呈劑量依賴性增加。猴39周試驗中，在更高的劑量（高于人AUC的2倍）下未觀察到白內(nèi)障。遺傳毒性:醋酸阿比特龍和阿比特龍Ames試驗、人淋巴細胞細胞遺傳學試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：根據(jù)動物試驗結(jié)果，醋酸阿比特龍有損傷人類生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠（13和26周）和猴（39周）重復給藥毒性試驗中，≥50mg/kg/天（大鼠）和≥250mg/kg/天（猴）劑量下可見生殖系統(tǒng)萎縮、無精/精液減少癥以及增生性改變，其效應(yīng)與阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應(yīng)的AUC分別是接近和大約0.6倍于人的臨床暴露量。在大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄性大鼠給予30mg/kg/天以及更高劑量4周可見生殖系統(tǒng)器官重量降低、精子計數(shù)減少、精子活力降低、精子形態(tài)改變，生育力下降。未給藥的雌性大鼠與給予30mg/kg/天劑量的雄性大鼠交配，導致黃體數(shù)量減少、著床和存活的胚胎減少，著床前丟失率升高。醋酸阿比特龍對雄性大鼠生育力的影響可在停藥16周后恢復。雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第7天給予醋酸阿比特龍30mg/kg/天以及更高劑量，可引起動情周期不規(guī)則或延遲的發(fā)生率以及著床前丟失率升高（300mg/kg/天）。給予醋酸阿比特龍的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的參數(shù)未見差異。醋酸阿比特龍對雌性大鼠的影響可在停藥4周后恢復。按照體表面積換算，大鼠30mg/kg/天的劑量約為人推薦劑量（1000mg/天）的0.3倍。大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠于妊娠第6~17天經(jīng)口給予醋酸阿比特龍10、30、100mg/kg/天（分別約相當于人AUC的0.03倍、0.1倍與0.3倍），可引起發(fā)育毒性，≥10mg/kg/劑量可見胚胎/胎仔死亡（著床后丟失率與吸收胎率升高、活胎數(shù)減少），胚胎發(fā)育延遲（骨骼）與雙側(cè)輸尿管擴張，≥30mg/kg/劑量可引起胎仔肛門生殖器距離縮短，100mg/kg/劑量可引起胎仔體重減低?！?0mg/kg/劑量可引起母體毒性。致癌性：大鼠經(jīng)口給藥兩年致癌性試驗顯示：雄性大鼠給予醋酸阿比特龍5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150mg/kg/天，各劑量均可引起睪丸間質(zhì)細胞腺瘤和間質(zhì)細胞癌，認為與阿比特龍的藥理活性有關(guān)。醋酸阿比特龍在人暴露量的0.8倍時，對雌性小鼠未見致癌性。在Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個月致癌性試驗中未見致癌性。

藥代動力學

已在健康受試者和mCRPC患者中進行了本品及其活性代謝物阿比特龍藥代動力學研究。在體內(nèi)，本品迅速轉(zhuǎn)化成阿比特龍。臨床研究中，>99％分析樣本中本品血漿濃度低于檢測水平（<0.2ng/ml）。吸收mCRPC患者口服本品后，阿比特龍中位達峰時間為2小時。穩(wěn)態(tài)下觀察到阿比特龍蓄積，其暴露量（穩(wěn)態(tài)AUC）是1000mg本品單次給藥的2倍。在mCRPC患者中，1000mg每日1次劑量下Cmax和AUC穩(wěn)態(tài)值（均數(shù)±SD）分別為226±178ng/ml和1173±690ng?h/ml。在劑量范圍250－1000mg內(nèi)，未觀察到劑量比例性的重大偏離。劑量從1000mg增至2000mg時，暴露量沒有顯著增加（平均AUC增加8％）。本品與食物同時服用時，阿比特龍全身暴露量升高。本品與低脂餐（7％脂肪，300卡路里）同時服用時，阿比特龍Cmax和AUC0-∞分別增加至7倍和5倍左右；本品與高脂餐（57％脂肪，825卡路里）同時服用時，這些值分別增加至17倍和10倍左右。鑒于食物的多樣性和可變性，本品與食物同時服用可能會導致暴露量升高且易變。故至少在服藥前2小時內(nèi)和服藥后1小時內(nèi)不能進食。另外，須用水整片送服本品（見用法用量）。分布和蛋白結(jié)合阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α1酸性糖蛋白高度結(jié)合（>99％）。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（均數(shù)±SD）為19669±13358L。體外研究顯示在臨床相關(guān)濃度范圍下，本品和阿比特龍均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P糖蛋白的抑制劑。代謝口服14C醋酸阿比特龍膠囊后，醋酸阿比特龍被水解成阿比特龍（活性代謝物）。此過程可能是在酯酶（尚未鑒別酯酶）作用下轉(zhuǎn)化，而不是由CYP介導。阿比特龍在人血漿中的兩個主要循環(huán)代謝物為硫酸阿比特龍（無活性）和N氧化硫酸阿比特龍（無活性），各占暴露量的43％左右。CYP3A4和SULT2A1參與N氧化硫酸阿比特龍形成，且SULT2A1也參與硫酸阿比特龍形成。排泄在mCRPC患者中，阿比特龍在血漿中的平均終末半衰期（均數(shù)±SD）為12±5小時?？诜?4C醋酸阿比特龍后，從糞便和尿液中分別回收約88％和5％放射性劑量。糞便中存在的主要化合物為本品原形和阿比特龍（分別為給藥劑量的55％和22％）。肝功能損害患者在基線輕度（n=8）或中度（n=8）肝功能損害（分別為Child-PughA和B級）受試者和8例肝功能正常的健康受試者中，評估了阿比特龍的藥代動力學。基線輕度和中度肝功能損害受試者空腹單次口服1000mg后，阿比特龍的全身暴露量分別增加約1.1倍和3.6倍。在輕度和中度肝功能損害受試者中，阿比特龍的平均半衰期分別延長至18和19小時。尚未在基線嚴重肝功能損害（Child-PughC級）患者中研究本品（見用法用量和注意事項）。另一項試驗在8例基線有嚴重肝功能損害（Child-PughC級）的受試者和8例肝功能正常的健康受試者中分析了阿比特龍的藥代動力學。與肝功能正常的受試者相比，基線有嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量（AUC）增加約7倍。此外，試驗發(fā)現(xiàn)，基線有嚴重肝功能損害受試者的平均蛋白結(jié)合率比肝功能正常受試者低，因而嚴重肝功能損害受試者的游離藥物部分的暴露量增加了2倍（見用法用量）。腎功能損害患者在接受穩(wěn)定血液透析方案的終末期腎病患者（n=8）和腎功能正常的受試者（n=8）中，評估了阿比特龍的藥代動力學。在終末期腎病患者組中，透析后1小時空腹單次口服1000mg本品，并在服藥后96小時內(nèi)采樣用于藥代動力學分析。結(jié)果顯示與腎功能正常受試者相比，接受透析的終末期腎病受試者單次口服1g后阿比特龍全身暴露量并未升高（見注意事項）。

貯藏

15~30°C之間保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，（1）60片/瓶，1瓶/盒；（2））120片/瓶，1瓶/盒。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

國家藥品監(jiān)督管理局標準YBH01642019

批準文號

國藥準字H20193207

生產(chǎn)企業(yè)

正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

核準日期

2019年07月12日