藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：非布司他片
英文名稱(chēng)：FebuxostatTablets
漢語(yǔ)拼音：FeibusitaPian

成分

本品主要成份為非布司他。輔料包括：乳糖水合物、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000。 化學(xué)名稱(chēng)：2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C16H16N2O3S 分子量：316.37

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。不推薦用于無(wú)臨床癥狀的高尿酸血癥。

規(guī)格

20mg、40mg

用法用量

口服20mg，每日1次

不良反應(yīng)

以下信息為國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道： 1.臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，所以在臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的某種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與臨床試驗(yàn)中的另一種藥物進(jìn)行直接比較，也不能反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。 在臨床研究中，2757例痛風(fēng)的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期≥6個(gè)月。80mg劑量組中，1377例患者治療期≥6個(gè)月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。 常見(jiàn)不良反應(yīng) 三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在持續(xù)6~12個(gè)月治療期內(nèi)，醫(yī)生判定與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)如下： 表1非布司他常見(jiàn)不良反應(yīng) 不良反應(yīng) 安慰劑 非布司他 別嘌醇* （N=134） 40mg/d（N=757） 80mg/d（N=1279） （N=1277） 肝功能異常惡心關(guān)節(jié)痛皮疹 0.7％0.7％0％0.7％ 6.6％1.1％1.1％0.5％ 4.6％1.3％0.7％1.6％ 4.2％0.8％0.7％1.6％ #常見(jiàn)不良反應(yīng)：非布司他治療組發(fā)生率至少為1％，并且高于安慰劑組至少0.5％的不良反應(yīng)。 *根據(jù)腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。 導(dǎo)致中止治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝功能異常，中止治療發(fā)生率分別為：非布司他40mg組1.8％、80mg組1.2％、別嘌醇組0.9％。 除了表1中的不良反應(yīng)，盡管頭暈在非布司他治療組中發(fā)生率超過(guò)了1％，但高于安慰劑組不足0.5％。 偶見(jiàn)不良反應(yīng) 在II期和III期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內(nèi)，以下不良反應(yīng)在受試者中發(fā)生率低于1％： 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細(xì)胞增多/減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、脾腫大、血小板減少。 心臟：心絞痛、心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速。 耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。 眼：視力模糊。 胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過(guò)多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。 全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺(jué)異常、步態(tài)異常、流行性感冒類(lèi)癥狀、腫塊、疼痛、口渴。 肝膽系統(tǒng)：膽結(jié)石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。 免疫系統(tǒng)：過(guò)敏反應(yīng)。 感染：帶狀皰疹。 并發(fā)癥：挫傷。 代謝及營(yíng)養(yǎng)：厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。 肌肉骨骼和結(jié)締組織：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無(wú)力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 神經(jīng)系統(tǒng)：味覺(jué)異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barré綜合征、頭痛、輕偏癱、感覺(jué)遲鈍、嗅覺(jué)減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺(jué)異常、嗜睡、短暫性腦缺血發(fā)作、震顫。 精神疾?。簾┰辍⒔箲]、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經(jīng)過(guò)敏、急性焦慮癥、人格改變。 泌尿系統(tǒng)：血尿癥、腎結(jié)石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。 生殖系統(tǒng)和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發(fā)育癥。 呼吸、胸、縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過(guò)多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發(fā)炎、上呼吸道感染。 皮膚及皮下組織：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發(fā)顏色改變、毛發(fā)生長(zhǎng)異常、多汗癥、脫皮、瘀點(diǎn)、光過(guò)敏、瘙癢癥、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。 血管：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計(jì)數(shù)降低、紅細(xì)胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、堿性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞升高/降低、凝血試驗(yàn)異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、管型尿、尿白細(xì)胞陽(yáng)性、尿蛋白陽(yáng)性。 心血管風(fēng)險(xiǎn) 在隨機(jī)對(duì)照及長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’Collaborations）預(yù)先確定的終點(diǎn)（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在隨機(jī)對(duì)照的III期試驗(yàn)中，APTC事件中，每100例患者-年的發(fā)生率分別是：安慰劑組0（95％CI0.00-6.16）、非布司他40mg組0（95％CI0.00-1.08）、非布司他80mg組1.09（95％CI0.44-2.24）、別嘌醇組0.60（95％CI0.16-1.53）。 在長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究中，APTC事件的發(fā)生率分別是：非布司他80mg組0.97（95％CI0.57-1.56），和別嘌醇組0.58（95％CI0.02-3.24）。 總之，相比于別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發(fā)生率，但與非布司他的因果關(guān)系還未確定。服藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀和體征。 2.國(guó)外產(chǎn)品上市后經(jīng)驗(yàn) 對(duì)非布司他上市后藥物的使用中，對(duì)藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行了鑒別。由于這些不良反應(yīng)是從未知數(shù)量的患者中自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確評(píng)估其發(fā)生頻率或判斷其與藥物的因果關(guān)系。 肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結(jié)果嚴(yán)重異常、肝臟疾病。 免疫系統(tǒng)異常：過(guò)敏反應(yīng)。 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常：橫紋肌溶解癥。 精神異常：包括攻擊性?xún)A向的精神病行為。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：腎小管間質(zhì)性腎炎。 皮膚和皮下組織異常：全身性皮疹，StevensJohnson綜合征，皮膚過(guò)敏反應(yīng)、多形性紅斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)、中毒性表皮壞死松解癥。

禁忌

對(duì)本品成份有過(guò)敏史的患者 正在使用巰嘌呤或硫唑嘌呤的患者［參照[藥物相互作用]項(xiàng)］

注意事項(xiàng)

由于使用經(jīng)驗(yàn)少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性,應(yīng)慎重用藥。 已有患者服用非布司他后出現(xiàn)致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報(bào)告,但這些報(bào)告中的信息尚不足以確定與本品的因果關(guān)系。在隨機(jī)對(duì)照研究中,觀(guān)察到氨基轉(zhuǎn)移酶可升高至正常范圍值上限（ULN）的3倍以上（非布司他和別嘌醇組天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高：2％，2％；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高：3％，2％）。這些氨基轉(zhuǎn)移酶升高無(wú)劑量-效應(yīng)關(guān)系。第一次使用非布司他之前患者應(yīng)該進(jìn)行一次肝功能測(cè)試（血清ALT、AST、堿性磷酸酶和總膽紅素），將此結(jié)果作為基線(xiàn)水平。 對(duì)報(bào)告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害癥狀的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測(cè)。在臨床方面，如果患者被發(fā)現(xiàn)有肝功能異常（ALT超過(guò)參考范圍上限的3倍以上），應(yīng)該中止服藥，并調(diào)查以確定與藥物的因果關(guān)系。非布司他不應(yīng)重新用于這些肝功能檢查異常且沒(méi)有其他合理解釋的患者。若患者的血清ALT超過(guò)參考范圍的3倍以上，并且其血清總膽紅素超過(guò)參考范圍的2倍以上，同時(shí)排除其他的病因，則該患者此時(shí)正處于嚴(yán)重的藥物誘發(fā)性肝損害的危險(xiǎn)之中，這些患者不應(yīng)再重新使用非布司他。對(duì)于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者，采用非布司他治療需慎重。 由于本品為降尿酸藥物，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）發(fā)作時(shí)使用本品可使血尿酸值降低，加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故在使用本品前有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，在癥狀穩(wěn)定前，不可使用本品。另外，在使用本品過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作）時(shí)，可不改變本品用量繼續(xù)用藥，亦可根據(jù)具體癥狀合用秋水仙堿、非類(lèi)固醇抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物。 在隨機(jī)對(duì)照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發(fā)生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的概率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年（95％CI：0.36~1.37），別嘌醇為0.60/100例患者-年（95％CI：0.16~1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關(guān)系。用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)心肌梗死和腦卒中的癥狀及體征。 已有患者服用非布司他后出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告，包括Stevens-Johnson綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。如懷疑發(fā)生嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，應(yīng)中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用別嘌醇時(shí)報(bào)告過(guò)類(lèi)似的皮膚反應(yīng)。在這些患者中應(yīng)慎重使用非布司他。 尚無(wú)本品應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將本品應(yīng)用于尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合征）。少數(shù)病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。 本品使用過(guò)程中觀(guān)察有無(wú)甲狀腺相關(guān)癥狀，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，需進(jìn)行甲狀腺功能相關(guān)的檢查。 交付藥物時(shí)：對(duì)PTP包裝的藥物需指導(dǎo)患者將藥片從PTP板中取出服用［據(jù)報(bào)道有誤服PTP板后堅(jiān)硬的銳角部分刺入食道粘膜，甚至引起穿孔、誘發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的情況］。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦或可能懷孕的婦女僅在確認(rèn)治療上的益處大于危險(xiǎn)性的情況下方可給藥。［有關(guān)懷孕期間用藥的安全性尚未確立］ 哺乳期婦女使用本品給藥期間應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。

老年用藥

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者占受試者總數(shù)的16％，75歲及以上者占4％。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無(wú)臨床顯著性差異，但不排除有些老年患者對(duì)本品較敏感。老年受試者（65歲及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24與年輕受試者（18~40歲）相似。

臨床試驗(yàn)

本品在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)的III期臨床試驗(yàn)，并以別嘌醇片為陽(yáng)性對(duì)照藥。試驗(yàn)共入選痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者599例，隨機(jī)分配至三個(gè)治療組中：非布司他40mg/日劑量組198例、非布司他80mg/日劑量組201例，以及別嘌醇300mg/日劑量組200例。試驗(yàn)以劑量遞增法給藥，總治療時(shí)間24周，給藥方式如下表所示。非布司他治療組的起始劑量為20mg/日，然后以4周或8周的遞增周期逐漸增至40mg/日或80mg/日。別嘌醇治療組的起始劑量為100mg/日，然后以2周的遞增周期逐漸增至300mg/日。 本品在治療初期即可觀(guān)察到起效，以起始劑量20mg/日給藥2周后，非布司他治療組的血尿酸值降低幅度大于別嘌醇治療組。在472例符合方案人群中進(jìn)行了療效分析，末次訪(fǎng)視時(shí)非布司他40mg/日劑量組的應(yīng)答率（定義為血尿酸≤6.0mg/dL的受試者百分?jǐn)?shù)）為44.7％，非布司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組的應(yīng)答率分別為66.3％和70.0％，且非布司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組與別嘌醇300mg/日劑量組比較具有優(yōu)效性。 本品在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)的III期臨床試驗(yàn)，并以別嘌醇片為陽(yáng)性對(duì)照藥。試驗(yàn)共入選痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者599例，隨機(jī)分配至三個(gè)治療組中：非布司他40mg/日劑量組198例、非布司他80mg/日劑量組201例，以及別嘌醇300mg/日劑量組200例。試驗(yàn)以劑量遞增法給藥，總治療時(shí)間24周，給藥方式如下表所示。非布司他治療組的起始劑量為20mg/日，然后以4周或8周的遞增周期逐漸增至40mg/日或80mg/日。別嘌醇治療組的起始劑量為100mg/日，然后以2周的遞增周期逐漸增至300mg/日。 本品在治療初期即可觀(guān)察到起效，以起始劑量20mg/日給藥2周后，非布司他治療組的血尿酸值降低幅度大于別嘌醇治療組。在472例符合方案人群中進(jìn)行了療效分析，末次訪(fǎng)視時(shí)非布司他40mg/日劑量組的應(yīng)答率（定義為血尿酸≤6.0mg/dL的受試者百分?jǐn)?shù)）為44.7％，非布司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組的應(yīng)答率分別為66.3％和70.0％，且非布司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組與別嘌醇300mg/日劑量組比較具有優(yōu)效性。

藥物相互作用

1.黃嘌呤氧化酶底物類(lèi)藥物 非布司他是一種黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者上開(kāi)展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶堿（XO的一種底物）在人體內(nèi)的代謝。因此，非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 尚無(wú)非布司他與其他通過(guò)XO代謝的藥物（如硫唑嘌呤、巰嘌呤）相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會(huì)提高這些藥物在血漿中的濃度，從而導(dǎo)致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。 2.細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物 未進(jìn)行非布司他與細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物的相互作用研究。用細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療期間使用非布司他的安全性數(shù)據(jù)未知。 3.體內(nèi)藥物相互作用研究 基于在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無(wú)顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。

藥理毒理

藥理作用 非布司他為2-芳基噻/唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規(guī)治療濃度下不會(huì)抑制其他參與嘌呤和嘧啶`合成與代謝的酶。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性：在12個(gè)/月Beagle犬毒性試驗(yàn)中，15mg/kg劑量時(shí)（約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的4倍）在腎臟中有黃嘌呤結(jié)晶沉淀及結(jié)石。類(lèi)似的情況也出現(xiàn)在大鼠6個(gè)月試驗(yàn)中，在48mg/kg（約`為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍）劑量時(shí)有黃嘌呤結(jié)晶沉淀。 遺傳毒性：非布司他在有或無(wú)代謝活化時(shí)，CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性。非布司他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、L5178Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：非布司他經(jīng)口給藥劑量達(dá)48mg/kg/d（約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的35倍）時(shí)，對(duì)雄雌大鼠生育力和生殖行為未見(jiàn)明顯影響。妊娠大鼠與兔器官形成期經(jīng)口給予非布司他劑量達(dá)到48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40-51倍），未見(jiàn)致畸作用。妊娠大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予48mg/kg（約^為人用劑量80mg/d時(shí)血漿暴露量的40-51倍），可見(jiàn)幼仔出生死亡率增加、體重降低。 致癌性：F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗(yàn)中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg（約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的25倍）和18.75mg/kg（約為人用劑量80mg/d時(shí)的血漿暴露量的12.5倍）時(shí)可見(jiàn)移行細(xì)胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結(jié)石所繼發(fā)的。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.血藥濃度 單次給藥 日本健康成年男性30例，在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他10、20、40和80mg時(shí)，血漿中非布司他的濃度變化及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。 重復(fù)給藥 日本健康`成年男性6例，早餐后口服以非布司他計(jì)40mg每日1次，連續(xù)用藥7日，血漿中非布司他的濃度在給藥開(kāi)始后3日達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，未見(jiàn)重復(fù)給藥的藥物蓄積性。 重復(fù)給藥（高尿酸血癥患者） 日本高尿酸血癥患者10例，早餐后每日1次口服以非布司他計(jì)10mg/日連續(xù)2周，之后為20mg/日連續(xù)4周時(shí)，給藥開(kāi)始后6周的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。 飲食影響 日本健康成年人16例，在飲食后單次口服以非布司他計(jì)40mg時(shí)，與空腹時(shí)給藥相比較，Cmax及AUCinf分別降低了28％及18％。 2.特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) 腎損害的患者 在腎損害（定義為正常：Clcr>80ml/min，輕度：Clcr50-80ml/min/，中度：Clcr30-49ml/min，重度：Clcr10-29ml/min/）的患者中，日本輕度（5例）及中度（7例）腎損害的患者在早餐后服用以非^布司他計(jì)20mg每日1次連續(xù)用藥7日，輕度腎損害組給藥后7日非布司他的Cmax與腎功能正常組（9例）間沒(méi)有變化，但AUC0,24hr與腎功能正常組相比較增加了53％。中度腎損害組的Cmax及AUC0,24hr與腎功能正常組相比較分別增加了26％及68％。美國(guó)輕度（6例）、中度（7例）及重度（7例）的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計(jì)80mg每日1次連續(xù)用藥7日，用藥后7日非布司他的Cmax及AUC0,24hr與腎功能正常組（11例）相比分別上升了41％及48％、2％及48％、4％及76％。 肝損害的患者美國(guó)輕度（8例）及中度（8例）肝損害的患者（ChildPughA、B）在早餐前服用以非布司他計(jì)80mg每日1次連續(xù)用藥7日，輕度肝損害組給藥后7日非布司他的Cmax及AUC0,24hr與肝功能正常組（11例）相比分別上升了24％及30％。中度肝損害組的Cmax及AUC0,24hr分別上升了53％及55％。 老年人及性別的影響 美國(guó)老年人（65歲以上、24例）和青年人（18～40歲、24例）在早餐前服用以非布司他計(jì)80mg每日1次連續(xù)用藥7日，用藥開(kāi)始后7日老年人的Cmax及AUC0.24hr較青年人分別降低1％和上升12％。另外，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他Cmax和AUC24分別高出30％和14％。然而進(jìn)行體重矯正后，Cmax與AUC在兩性別中相似。此外，性別間的血清尿酸濃度下降率也相似。無(wú)需根據(jù)性別進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。 3.蛋白結(jié)合率 非布司他（添加0.4～10μg/ml時(shí)）的人血漿蛋白結(jié)合率為97.8～99.0％，主要結(jié)合蛋白為白蛋白體外試驗(yàn)）。 4.代謝和排泄 非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應(yīng)。另外，有其他多種氧化代謝物，以其硫酸化合體及葡糖醛酸結(jié)合物的形式進(jìn)一步代謝。未見(jiàn)非布司他對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4/5的抑制。另外，非布司他的CYP2C8及CYP2D6的Ki值分別為20μmol/L及40μmol/L（人肝微粒體的體外試驗(yàn)）。非布司他對(duì)CYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4/5無(wú)誘導(dǎo)（人初代肝細(xì)胞的體外試驗(yàn)）。 日本健康成年男性24例在禁食狀態(tài)下單次口服非布司他10mg、20mg及40mg，給藥后24小時(shí)和96小時(shí)內(nèi)相對(duì)給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為2.1％～3.8％和2.2％～3.9％。另外，給藥后24和96小時(shí)內(nèi)，非布司他的葡糖醛酸結(jié)合物的尿中排泄率分別為46.7％～49.7％及49.0％～51.6％。 美國(guó)健康成年男性6例在禁食狀態(tài)下單次口服14C非布司他80mg的液體，給藥后4小時(shí)內(nèi)的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結(jié)合物的比例分別為83.8％～95.8％及2.3％～6.8％。給藥后48小時(shí)內(nèi)非布司他的尿中排泄率（相對(duì)給藥量之比，下同）為1.1％～3.5％，給藥后120小時(shí)內(nèi)糞中排泄率為7.8％～15.8％。另外，包括代謝物在內(nèi)的總放射性給藥后216小時(shí)內(nèi)在尿和糞中排泄率分別為49.1％及44.9％。 5.藥物的相互作用 茶堿 本品與茶堿同時(shí)服用時(shí)無(wú)需調(diào)整給藥劑量。本品（80mg每日一次）與茶堿同服將導(dǎo)致茶堿的Cmax和AUC分別增大6％和6.5％。茶堿的這兩個(gè)參數(shù)變化被認(rèn)為是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或不顯著。但是，試驗(yàn)表明，本品對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制作用導(dǎo)致經(jīng)尿排泄的1-甲基黃嘌呤（茶堿的一種主要代謝物）含量增大約400倍。關(guān)于人體長(zhǎng)期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性，目前未開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)研究。在決定同服本品與茶堿時(shí)，應(yīng)考慮到1-甲基黃嘌呤的體內(nèi)蓄積。 秋水仙堿 本品和秋水仙堿聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（40mg，每日一次）與秋水仙堿（0.6mg，每日兩次）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUC24分別增加12％和7％。此外，秋水仙堿（0.6mg，每日兩次）與本品（每日120mg）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致上午和下午給藥后Cmax或AUC出現(xiàn)小于11％的變化。這些變化不具臨床意義。 萘普生 本品和萘普生聯(lián)合給藥，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）與萘普生（500mg，每日兩次）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致非布司他Cmax和AUC分別增加28％和40％。該增加無(wú)臨床意義。而且，萘普生的Cmax或AUC均無(wú)顯著變化（<2％）。 吲哚美辛 本品和吲哚美辛聯(lián)合給藥時(shí)，二者都無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）和吲哚美辛（50mg，每日兩次）聯(lián)合給藥，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何顯著變化（<7％）。 氫氯噻嗪 本品與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥時(shí)，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg）與氫氯噻嗪（50mg）聯(lián)合給藥，非布司他的Cmax或AUC未產(chǎn)生任何有臨床意義的變化（<4％），而且血清尿酸濃度未受顯著影響。 華法林 華法林與本品聯(lián)合給藥無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。本品（80mg，每日一次）與華法林聯(lián)合給藥，對(duì)健康受試者華法林藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。本品給藥也未對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和凝血因子VII活性產(chǎn)生影響。 地昔帕明 CYP2D6底物（如地昔帕明）與本品聯(lián)合給藥，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明-非布司他是CYP2D6的弱抑制劑。非布司他（120mg，每日一次）與地昔帕明(25mg)聯(lián)合給藥導(dǎo)致地昔帕明的Cmax（16％）和AUC（22％）增加，這與2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率下降17％有關(guān)（根據(jù)AUC）。 6.中國(guó)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 通過(guò)在中國(guó)健康志愿者體內(nèi)的開(kāi)放性單次和多次給藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，確定各劑量組單次與多次給藥間無(wú)差異，且多次服用非布司他片后，在體內(nèi)無(wú)蓄積作用。本研究所獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示。

貯藏

不超過(guò)25℃密閉保存

包裝

PTP，14片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20130055

批準(zhǔn)文號(hào)

20mg：國(guó)藥準(zhǔn)字J20180084 40mg：國(guó)藥準(zhǔn)字J20180085

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

20mg：H20181257 40mg：H20181258

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：TEIJINPHARMALIMITED 企業(yè)地址：2-1,Kasumigaseki3-chome,Chiyoda-ku,Tokyo,Japan 生產(chǎn)廠(chǎng)：TEIJINPHARMALIMITEDIWAKUNIPHARMACEUTICALFACTORY 生產(chǎn)地址：2-1,Hinode-cho,Iwakuni,Yamaguchi,Japan 分裝企業(yè)：安斯泰來(lái)制藥（中國(guó)）有限公司 分裝地址：沈陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)10號(hào)路6甲3號(hào)