藥品名稱

通用名稱：替格瑞洛片
英文名稱：TicagrelorTablets
漢語(yǔ)拼音：TiGeRuiLuoPian

成份

本品活性成份為替格瑞洛，其化學(xué)名稱為：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙基)環(huán)戊烷-1,2-二醇。分子式：C23H28F2N6O4S，分子量：522.57。

性狀

本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

替格瑞洛與阿司匹林合用，用于急性冠脈綜合征(ACS)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一種動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素(見(jiàn)臨床試驗(yàn)PEGASUS研究)的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率。 至少在ACS發(fā)病后最初12個(gè)月內(nèi)，替格瑞洛的療效優(yōu)于氯吡格雷。 在ACS患者中，對(duì)替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過(guò)每日100mg。

規(guī)格

90mg

用法用量

口服?？稍陲埱盎蝻埡蠓谩?除非有明確禁忌，應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每次75~100mg，每日1次。 急性冠脈綜合征患者： 替格瑞洛片起始劑量為單次負(fù)荷量180mg(90mgX2片)，然后維持給藥，維持劑量為每次1片(90mg)，每日兩次，推薦維持治療12個(gè)月。除非有臨床指征需要中止替格瑞洛片治療(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。 有心肌梗死病史的患者: 有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一種動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素（見(jiàn)臨床試驗(yàn)PEGASUS研究)的患者，當(dāng)患者需要長(zhǎng)期治療時(shí)，推薦給藥劑量為60mg.每日2次。對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件高風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者，在用替格瑞洛片90mg或其它二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑治療1年后，可立即開(kāi)始給予替格瑞洛片60mg每日2次持續(xù)治療。也可在心肌梗死后2年或停用之前服用的ADP受體抑制劑后1年內(nèi)開(kāi)始替格瑞洛片治療。服用替格瑞洛片超過(guò)三年的療效和安全性數(shù)據(jù)尚有限。 治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片(患者的下一個(gè)劑量)。 如果將其它抗血小板藥物更換為替格瑞洛，應(yīng)在其它抗血小板藥物最后一次給藥后24小時(shí)給予首劑替格瑞洛片。 對(duì)于無(wú)法整片吞服的患者，可將替格瑞洛片碾碎成細(xì)粉末，并用半杯水與之混合，立即飲服。之后再用半杯水清洗杯子，飲服杯中所有內(nèi)容物。此混合物還可以通過(guò)鼻胃管(CH8或更大型號(hào))進(jìn)行給藥，但給藥后必須用水沖洗鼻胃管。 特殊人群 兒童患者：替格瑞洛在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定，沒(méi)有研究數(shù)據(jù)。 老年患者：無(wú)需調(diào)整劑量。 腎功能損害：腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚無(wú)替格瑞洛片用于腎透析患者的相關(guān)信息，這些患者不推薦使用替格瑞洛。 肝功能損害: 尚未在重度肝損害患者對(duì)替格瑞洛進(jìn)行研究，因此，替格瑞洛片禁用于重度肝損害患者。在中度肝功能損害患者中的數(shù)據(jù)有限，不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整，但替格瑞洛用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。輕度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)

兩項(xiàng)大規(guī)模3期研究(PLATO和PEGASUS)評(píng)估了替格瑞洛的安全性，這兩項(xiàng)試驗(yàn)納入了39,000多例患者。 PLATO研究中，替格瑞洛治療患者因不良事件停藥的發(fā)生率高于氯吡格雷(7.4％和5.4％)。PEGASUS研究中，與阿司匹林單藥治療的患者相比，接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的患者因不良事件而停藥的發(fā)生率更高(替格瑞洛60mg聯(lián)用阿司匹林組16.1％，阿同匹林單藥治療組8.5％)。替格喘洛治療患者中的最常報(bào)告不良反應(yīng)為出血和呼吸困難(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 不良反應(yīng)總結(jié)列表 臨床研究中及上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告了以下不良反應(yīng)(表1)。 不良反應(yīng)按照藥事管理用醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出。在每個(gè)SOC中，藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率排列，發(fā)生頻率分組按照以下方式定義:千分常見(jiàn)CE(21/10)、常見(jiàn)(21/100,<1/10)、偶見(jiàn)(21/1000,<1/100)、罕見(jiàn)(210,000,<1000);十分罕見(jiàn)(<1/10,000),未知(無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。 替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血(表2)的發(fā)生率無(wú)差異。但替格瑞洛組PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少:替格瑞路組有20例(0.2％)，氯吡格雷組有23例(0.3％)。 年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史(包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)均不能預(yù)示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無(wú)特別的人群人組處于這些亞類出血的風(fēng)險(xiǎn)中。 CABG相關(guān)出血:在PLATO研究中，1584例(隊(duì)列的12％)患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈旁路移值(CABG)手術(shù)，其中有42％發(fā)生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個(gè)治療組間無(wú)差異。每組中有6例患者發(fā)生了致命性CABG出血。 非CABG相關(guān)出血和非操作相關(guān)出血:替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關(guān)的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無(wú)差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要XxX次要出血在替格瑞洛組更為常見(jiàn)。同樣，去掉所有的操作相關(guān)出血，替格瑞洛組發(fā)生的出血多于氯吡格雷組(表2)。替格瑞洛組由于非操作相關(guān)出血而導(dǎo)致停止治療的發(fā)生率(2.9％)高于氯吡格雷組(1.2％;p<0.001)。 顱內(nèi)出血:替格瑞洛組發(fā)生的顱內(nèi)非操作性出血的數(shù)量(26例患者發(fā)生27例次出血，0.3％)多于氯吡格雷組(n=14例次出血，0.2％)，其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無(wú)差異。 在PEGASUS中，替格瑞洛60mg每日兩次組中TIMI主要出血事件的發(fā)生率高于阿司匹林單藥治療組。與阿司匹林單藥治療組相比，未觀察到致命性出血的出血風(fēng)險(xiǎn)升高，僅觀察到顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)輕微升高。本研究中致命性出血事件較少，替格瑞洛60mg治療組中11例(0.3％)，阿司匹林單藥治療組中12例(0.3％)。替格瑞洛60mg治療患者中觀察到TIMI主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于胃腸道SOC事件引起其他TIMI主要出血的發(fā)生頻率更高。 在TIMI主要或次要出血、PLATO主要出血和PLATO主要或次要出血類別中，出血增加模式與TIMI主要出血事件類似(見(jiàn)表5)。與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛60mg治療患者中因出血而中止治療的事件更常見(jiàn)(分別為1.5％和6.2％)。這些出血中的大部分嚴(yán)重程度較低(分類為T(mén)IMI需就醫(yī)出血)，如:鼻衄、瘀傷和血腫。 多個(gè)預(yù)定義亞組(例如;按年齡、性別、體重、人種、地理區(qū)域、合并癥、合并治療以及病史劃分)之間，替格瑞洛60mg治療患者在TIMI主要出血、TIMI主要或次要出血以及PLATO主要出血事件方面的出血特征一致。 顱內(nèi)出血:替格瑞洛60mg和阿司匹林單藥治療組中報(bào)告的自發(fā)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率相似(兩個(gè)治療組中均n=13，0.2％)。與阿司匹林單藥治療組相比(n=10,0.1％)，替格瑞洛60mg治療組(n=15,0.2％)中創(chuàng)傷性和手術(shù)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率略有增加。替格瑞洛60mg組中有6例致命性顱內(nèi)出血，阿司匹林單藥治療組中有5例致命性顱內(nèi)出血，鑒于研究人群的顯著合并癥和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，兩治療組中的顱內(nèi)出血發(fā)生率均較低。 呼吸困難有什限公司/8應(yīng)用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難(感覺(jué)呼吸急促)的報(bào)告。在PLATO研究中，香，格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8％和7.8％的患者報(bào)告了呼吸困難的不良反應(yīng)(泡插呼吸困難、靜息時(shí)呼吸困難、勞力性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難)。研究者認(rèn)為替格瑞洛組2.2％的患者和氯吡格雷組0.6％的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系，其中少數(shù)為嚴(yán)重不良反應(yīng)(替格瑞洛組0.14％，氯吡格雷組0.02％)。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開(kāi)始后早期單次發(fā)作。 與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/(慢性阻塞性肺病)COPD患者發(fā)生非嚴(yán)重呼吸困難(替格瑞洛組3.29％，氯吡格雷組0.53％)和嚴(yán)重呼吸困難(替格瑞洛組0.38％，氯吡格雷組0.00％)的風(fēng)險(xiǎn)加大。在絕對(duì)值方面，該組的風(fēng)險(xiǎn)高于總體PLATO人群的風(fēng)險(xiǎn)。 這些呼吸困難事件中約有30％在7天內(nèi)消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報(bào)告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9％的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1％。替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無(wú)關(guān)。替格瑞洛對(duì)肺功能檢查無(wú)影響。 PEGASUS中，14.2％服用替格瑞洛60mg每日兩次的患者和5.5％服用阿司匹林單藥的患者報(bào)告了呼吸困難。和PLATO研究--樣，最常報(bào)告的呼吸困難嚴(yán)重程度為輕至中度(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。被報(bào)告呼吸困難的患者趨向于老年人，并且基線時(shí)有相對(duì)頻繁的呼吸困難、COPD、哮喘。 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清肌酐: PLATO研究中，接受替格瑞洛90mg治療患者觀察到7.4％的血清肌酐水平升高>50％，相比之下，5.9％氯吡格雷治療患者的血清肌酐水平升高>50％。這種升高一般不會(huì)隨著治療持續(xù)而進(jìn)展，通常隨著治療繼續(xù)而降低。即便在那些治療中升幅最大的人當(dāng)中，停藥后也觀察到逆轉(zhuǎn)的證據(jù)。PLATO研究治療組中腎臟相關(guān)的嚴(yán)重不良事件未出現(xiàn)差異，例如急性腎衰竭、慢性腎衰竭、中毒性腎病或少尿。 PEGASUS研究中，約4％替格瑞洛60mg治療患者的血清肌酐水平升高>50％，與阿司匹林單藥治療患者比例相似。替格瑞洛治療組和阿司匹林單藥治療組中，腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率相似不論年齡和基線腎功能情況如何)。 尿酸升高:在PLATO研究中，接受替格瑞洛治療的患者中有22％的患者血清尿酸水平升高至超過(guò)正常值上限，而接受氯吡格雷治療的患者中有13％出現(xiàn)此情況。在PEGASUS中，替格瑞洛90mg、60mg以及安慰劑組的相應(yīng)百分比分別為9.1％,8.8％以及5.5％。替格瑞洛治疔組平均血清尿酸水平升高約15％，氯毗格雷組約升高7.5％，停止治療后，替格瑞洛組降低約7％，但氯吡格雷組未發(fā)生降低。在PEGASUS研究中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛90mg和60mg組的平均血清尿酸水平出現(xiàn)可逆性升高，升高幅度分別為6.3％和5.6％，與之相比，安慰劑組則降低1.5％。在PLATO中，替格瑞洛組與氯吡格雷組的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生頻率分別為0.2％和0.1％。在PEGASUS中，替格瑞洛90mg、60mg以及安慰劑組痛風(fēng)/痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相應(yīng)頻率分別為1.6％、1.5％以及1.1％。 心動(dòng)過(guò)緩： 在PLATO的一項(xiàng)納入約3000例患者的Holter亞組研究中，急性期替格瑞洛治療組發(fā)生室，性間歇的患者(6.0％)多于氯吡格雷(3.5％)治療組;急性期結(jié)束后1個(gè)月，發(fā)生率分別為2.2％.和1.6％。PLATO和PEGASUS研究排除了心動(dòng)過(guò)緩不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(例如，惠有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度AV阻滯或心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)暈厥但未裝起博器的患者)PLATO研究中，替格瑞洛90mg治療組和氯吡格雷治療組分別有1.7％和1.5％患者報(bào)告了暈厥、先兆暈厥和意識(shí)喪失。PEGASUS研究中，替格瑞洛60mg治療組和阿司匹林單藥治療組分別有1.2％和0.9％患者報(bào)告了暈厥。

禁忌

對(duì)替格瑞洛或本品任何輔料成分過(guò)敏者；　　活動(dòng)性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者；　　有顱內(nèi)出血病史者；　　中-重度肝臟損害患者；　　因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。

注意事項(xiàng)

出血風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)權(quán)衡替格瑞洛用藥對(duì)患者帶來(lái)的已知出血風(fēng)險(xiǎn)增加與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛：-有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動(dòng)性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。-在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品[例如用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑]的患者，慎用本品。目前尚無(wú)有關(guān)替格瑞洛對(duì)血小板成分輸血時(shí)止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會(huì)抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會(huì)降低模板法出血時(shí)間，因此去氨加壓素可能對(duì)臨床出血事件沒(méi)有作用?？估w維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會(huì)增強(qiáng)止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。 手術(shù)：應(yīng)建議每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時(shí)，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時(shí)，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。 肝功能損害:中度肝功能損害患者中替格瑞洛用藥經(jīng)驗(yàn)有限，建議謹(jǐn)慎用藥。重度肝功能損害患者禁忌使用替格瑞洛(見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 處于心動(dòng)過(guò)緩事件危險(xiǎn)中的患者：由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無(wú)癥狀的室性間歇，因此在評(píng)估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動(dòng)過(guò)緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗(yàn)中，在與一種或多種已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物（例如96％β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療中，Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個(gè)月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。 呼吸困難：替格瑞洛治療的患者中報(bào)告有呼吸困難，通常為輕、中度呼吸困難，無(wú)需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制目前仍不清楚。如果患者報(bào)告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)研究，如果無(wú)法耐受，則應(yīng)停止本品治療（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在PLATO試驗(yàn)的亞組研究中，對(duì)199例患者（無(wú)論是否報(bào)告有呼吸困難）進(jìn)行了肺功能檢查，在治療1個(gè)月或至少6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)對(duì)肺功能無(wú)不良影響。 肌酐水平升高：在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會(huì)升高，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。治療一個(gè)月后需對(duì)腎功進(jìn)行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進(jìn)行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。 血尿酸增加:替格瑞洛治療期間可能出現(xiàn)高尿酸血癥。對(duì)于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。 早期停藥:由于患者的基礎(chǔ)疾病，早期停用任何抗血小板藥物包括替格瑞洛，可導(dǎo)致心肌梗死、卒中和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。 其它:基于在PLATO試驗(yàn)中觀察到的阿司匹林維持劑量對(duì)于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥(見(jiàn)(臨床試驗(yàn)])。 應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)使替格瑞洛的暴露顯著增加(見(jiàn)[藥物相互作用])。 不建議替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)聯(lián)合用藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。 不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物(即西沙必利和麥角生物堿類]聯(lián)合用藥，因?yàn)樘鎲櫲鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加(見(jiàn)[藥物相互作用]。 不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。 在地高辛與替格瑞洛合并用藥時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。 尚無(wú)替格瑞洛與維拉帕米、奎尼丁等強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4擁制劑聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無(wú)法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響:目前還無(wú)替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無(wú)影響或只具有微小的影響。 替格瑞洛治療期間報(bào)告了頭暈和意識(shí)模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)應(yīng)格外小心。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：尚無(wú)有關(guān)懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對(duì)照研究。動(dòng)物研究顯示，母體接受約5-7倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD，根據(jù)體表面積）時(shí)，替格瑞洛會(huì)引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。哺乳：替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過(guò)大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對(duì)哺乳嬰兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)可能，因此，應(yīng)在考慮替格瑞洛對(duì)母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。

兒童用藥

本品對(duì)18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

老年患者用藥

老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。見(jiàn)用法用量。在PLATO研究中，43％的患者≥65歲，15％的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)是相似的。老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無(wú)差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對(duì)藥物更為敏感的情況不能排除。

藥物相互作用

替格瑞洛主要為CYP3A4底物和CYP3A4弱抑制劑。替格瑞洛還是一種糖蛋白(P-gp)底物和一一種弱的P-gp抑制劑，并且可能會(huì)增加P-gp底物的暴露量。 其他藥物對(duì)替格瑞洛的影響: 經(jīng)CYP3A4代謝的藥品CYP3A抑制劑: CYP3A4強(qiáng)效抑制劑-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89％和56％;預(yù)期其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑(克拉霉素、綦法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)也會(huì)有相似的影響，因此應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A強(qiáng)效抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那來(lái)*阿邦那E韋和泰利霉素等)聯(lián)合使用(見(jiàn)[禁忌]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 CYP3A4中度抑制劑-地爾硫卓與替格瑞洛合用會(huì)使替格瑞洛的Cmax增加69％,AUC增加至原來(lái)的2.7倍，而使活性代謝產(chǎn)物的Cmax下降38％，AUC不變。 瑞洛對(duì)地爾硫卓的血藥濃度水平無(wú)影響。其他CYP3A4中度抑制劑(如安普那韋、阿瑞匹坦、紅霉素和氟康唑)預(yù)期會(huì)有相似的影響，可與替格瑞洛合用。 CYP3A誘導(dǎo)劑： 合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)也會(huì)降低替格瑞洛的暴露。替格瑞洛與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑合并用藥可能會(huì)降低替格瑞洛的暴露量與療效，因此，不鼓勵(lì)將這些藥物與替格瑞洛合并使用。 阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時(shí)，會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。 環(huán)孢霉素(P-gp及CYP3A抑制劑) 合并使用環(huán)孢霉素(600mg)和替格瑞洛，可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.3倍和2.8倍。合用環(huán)孢霉素后，替格瑞洛活性代謝物的AUC升高了32％、Cmax降低15％。 尚無(wú)替格瑞洛與其它強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4抑制劑(例如維拉帕米、奎尼丁)聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無(wú)法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 其它： 臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時(shí)，與替格瑞洛單獨(dú)用藥相比，對(duì)替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒(méi)有任何影響。如出現(xiàn)臨床指征，對(duì)于可改變止血效果的藥物，與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 在每日大量飲用葡萄柚汁(3x200ml)后，觀察到替格瑞洛的暴露量增加2倍，對(duì)于大多數(shù)患者而言，預(yù)期此種程度的暴露量增加并不具有臨床意義。 替格瑞洛對(duì)其它藥物的影響： 由CYP3A4代謝的藥物 辛伐他汀:因?yàn)橥ㄟ^(guò)CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81％、AUC增加56％，辛伐他汀酸的Cmax增加64％、 AUC增加52％，有些患者會(huì)增加至2~3倍。替格瑞洛與劑量超過(guò)40mg/日的辛伐他汀合并給藥可引發(fā)辛伐他汀不良反應(yīng)，應(yīng)與潛在獲益之間進(jìn)行權(quán)衡。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無(wú)影響。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響，但預(yù)期對(duì)其他他汀類藥物無(wú)臨床顯著性影響。在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。 阿托伐他汀:阿托伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23％、AUC增加36％。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會(huì)出現(xiàn)類似增加?？紤]這些增加沒(méi)有臨床顯著意義。 不能排除對(duì)其他CYP3A4代謝他汀類藥物也有相似的影響。PLATO研究中替格瑞洛組患者接受了很多他汀類藥物，其中93％的PLATO隊(duì)列未出現(xiàn)與他汀類藥物安全性有關(guān)的擔(dān)憂。 替格瑞洛為CYP3A4弱抑制劑。不建議替格瑞洛與治療指數(shù)狹窄的CYP3A4底物，即西沙必利或麥角生物堿類)聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加[注意事項(xiàng)])。 通過(guò)CYP2C9代謝的藥物: 替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無(wú)改變，提示替格瑞路不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物(如華法林和甲苯磺丁脲)的代謝。 口服避孕藥 替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時(shí)會(huì)使炔雌醇的暴露增加約20％，但不會(huì)改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時(shí)，預(yù)期不會(huì)對(duì)口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。 P-gp底物(包括地高辛、環(huán)孢霉素) 替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75％和AUC增加28％。替格瑞洛聯(lián)合用藥還會(huì)使地高辛平均谷濃度升高約30％，一些個(gè)體最大可升高至原來(lái)的兩倍。在地高辛存在下，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC未受影響。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物(如地高辛)聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)。 替格瑞洛對(duì)環(huán)孢霉素的血漿水平無(wú)影響。尚未研究替格瑞洛對(duì)其它P-gp底物的影響。 已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的藥物: 由于觀察到無(wú)癥狀的室性間歇和心動(dòng)過(guò)緩，因此在替格瑞洛與己知可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。但在PLATO試驗(yàn)中，與--種或多種已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的藥物(例如，96％β-阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛)合用時(shí)，未觀察到有臨床意義的不良事件發(fā)生。 與其它藥物聯(lián)合治療: 在臨床研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長(zhǎng)期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈Gll/lla抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。 替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對(duì)活化部分凝血酶時(shí)間(aPTT)、活化凝血時(shí)間(ACT)或Xa因子含量測(cè)定無(wú)影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 由于SSRI治療中報(bào)告有出血異常(如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭)，因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

藥物過(guò)量

目前還沒(méi)有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預(yù)計(jì)替格瑞洛不可通過(guò)透析清除（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐處置用藥過(guò)量。出血為可以預(yù)期的藥物過(guò)量藥理效應(yīng)，如發(fā)生出血，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煷胧??！　√娓袢鹇迤瑔蝿┝拷o藥高達(dá)900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應(yīng)為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過(guò)量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應(yīng)包括呼吸困難和室性停搏，應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。

藥理毒理

藥理作用：替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)?！　≡谝豁?xiàng)6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對(duì)以20μMADP作為血小板聚集激動(dòng)劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進(jìn)行了研究。負(fù)荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后，在研究第1天對(duì)IPA起始作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。如圖4所示，替格瑞洛所有時(shí)間點(diǎn)的IPA均較高。約在2小時(shí)時(shí)，達(dá)到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時(shí)。　　圖4.單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)　　用藥6周后，評(píng)價(jià)替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給藥后，IPA消退情況，同樣是對(duì)20μMADP的反應(yīng)?！　∪鐖D5所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88％，氯吡格雷的為62％。圖5中的插圖顯示，24小時(shí)后，替格瑞洛組的IPA(58％)與氯吡格雷組IPA(52％)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對(duì)于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風(fēng)險(xiǎn)或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是否與IPA有關(guān)?！　D5.接受安慰劑、替格瑞洛90mgbid或氯吡格雷75mgqd6周后的平均血小板聚集抑制(IPA)　　由氯吡格雷換成替格瑞洛，會(huì)使IPA絕對(duì)增加26.4％，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時(shí)，會(huì)使IPA絕對(duì)下降24.5％。患者可從氯吡格雷換成替格瑞洛，抗血小板作用不會(huì)中斷（見(jiàn)[用法用量]）?！　《纠硌芯浚骸　∵z傳毒性：替格瑞洛Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)180與200mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于60kg人最大推薦人用劑量90mg，每日2次（MRHD）時(shí)暴露量的]15倍），未見(jiàn)對(duì)生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的1.5倍）時(shí)可見(jiàn)動(dòng)情周期異常發(fā)生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，20mg/kg/天相當(dāng)于MRHD）。300mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍）劑量組可見(jiàn)子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯(cuò)位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～63mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍）下可見(jiàn)膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全?！　a(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的10倍）下可見(jiàn)幼仔死亡和對(duì)幼仔生長(zhǎng)的影響。10與60mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的1.5和3.2倍）可見(jiàn)相對(duì)輕微的影響，包括耳廓張開(kāi)、眼睜開(kāi)時(shí)間延遲?！　≈掳┬裕盒∈笈c雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)250mg/kg/天和120mg/kg/天（按AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的19倍和15倍），未見(jiàn)給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的29倍）時(shí)可見(jiàn)子宮癌、子宮腺癌和肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60mg/kg/天（MRHD時(shí)AUC的8倍）時(shí)未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

一般特征：替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例。吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時(shí)。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（也是活性物質(zhì)），中位Tmax約為2.5小時(shí)（1.5-5.0）。在所研究的劑量范圍（30-1260mg）內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。替格瑞洛的平均絕對(duì)生物利用度約為36％（范圍為25.4-64.0％）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21％、活性代謝物的Cmax下降22％，但對(duì)替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無(wú)影響。一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99％）。代謝：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30-40％。排泄：替格瑞洛主要通過(guò)肝臟代謝消除。通過(guò)使用替格瑞洛放射示蹤測(cè)得放射物的平均回收率約為84％（糞便中含57.8％，尿液中含26.5％）。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1％?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí)。 特殊人群： 老年人: 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者(>75歲)中的暴露量增加(Cmx和AUC均約為25％)，活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無(wú)臨床意義。 兒童患者: 尚未在兒童人群中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行評(píng)估。 性別: 與男性患者相比，女性患者對(duì)替格瑞洛(Cmax和AUC分別為52％和37％)及其活性代謝產(chǎn)物(Cmax和AUC均約為50％)的暴露較高。這些差異無(wú)臨床意義。 腎損害: 與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛在嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率<30ml/分鐘）的患者中的暴露量約降低20％，其活性代謝產(chǎn)物的暴露量約升高17％。 肝損害：與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12％和23％，但替格瑞洛的IPA效應(yīng)相似。目前尚未在重度肝損害的患者中對(duì)替格瑞洛進(jìn)行研究，并且沒(méi)有關(guān)于替格瑞洛治療中度肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)信息。在基線時(shí)一次或多次肝功能檢查結(jié)果顯示肝功能指標(biāo)中度或重度升高的患者中，替格瑞洛血藥濃度平均值與基線時(shí)無(wú)升高的患者相似或略高。不建議在中度肝功能損害患者中進(jìn)行劑量調(diào)整。 種族: 亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39％。自我認(rèn)定為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18％。在臨床藥理學(xué)研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量(Cmx和AUC)約比高加索人高40％(校正體重后約為20％)，替格瑞洛在健康中國(guó)受試者中暴露量比高加索人高40％。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的暴露量與高加索人相似。

貯藏

密閉，30℃以下保存。

有效期

24個(gè)月。

包裝

鋁塑泡罩包裝，14片/板，1板/盒；14片/板，2板/盒。

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320

生產(chǎn)企業(yè)

深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司