藥品名稱

通用名稱：奧拉帕利片 商品名稱：利普卓/LYNPARZA
英文名稱：OlaparibTablets
漢語(yǔ)拼音：Aolapolipian

成份

本品活性成分為奧拉帕利 化學(xué)名稱：4－（3－{[4（環(huán)丙基羰基）哌嗪－1－基]羰基｝4－氟苯基）酞嗪－1（2H）－酮 分子式：C24H23FN4O3 分子量：434．46

性狀

本品為薄膜衣片 150mg：綠色至綠／灰色、橢圓形、雙凸片，一面刻有“OP150”，另一面空白。 100mg：黃色至深黃色、橢圓形、雙凸片，一面刻有“OP100，另一面空白。

適應(yīng)癥

本品適用于： 攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變的（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。 鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

規(guī)格

(1)150mg；(2)100mg

用法用量

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。 BRCA突變檢測(cè) 在不同研究中已使用當(dāng)?shù)鼗蛑行膶?shí)驗(yàn)室通過血液和/或腫瘤樣本得到的BRCA1/2突變檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)所采用的檢測(cè)方法以及國(guó)際分類共識(shí)，已將BRCA1/2突變歸類為有害/疑似有害或致病/可能致病。 在開始使用奧拉帕利用于上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的一線維持治療之前，必須采用經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的檢測(cè)方法，確認(rèn)患者存在有害或疑似有害的胚系和/或體細(xì)胞BRCA1/2突變。 在使用奧拉帕利對(duì)含鉑化療后達(dá)到完全緩解或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者進(jìn)行維持治療之前，無(wú)需進(jìn)行BRCA1/2突變檢測(cè)。 推薦劑量 本品有150mg和100mg規(guī)格。 推薦劑量為300mg（2片150mg片劑），每日2次，相當(dāng)于每日總劑量為600mg。 100mg片劑用于劑量減少時(shí)使用。 患者應(yīng)在含鉑化療結(jié)束后的8周內(nèi)開始本品治療。 療程 BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療: BRCA1/2突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者可持續(xù)治療至疾病進(jìn)展、發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)、或完成2年治療。2年治療后，完全緩解（影像學(xué)無(wú)腫瘤證據(jù)）的患者應(yīng)停止治療，影像學(xué)顯示有腫瘤且臨床醫(yī)生認(rèn)為患者能從持續(xù)治療中進(jìn)一步獲益的情況下可以繼續(xù)治療超過2年。 鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療: 對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)。 給藥方法 口服給藥。本品應(yīng)整片吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。本品在進(jìn)餐或空腹時(shí)均可服用。 漏服 如果患者漏服一劑藥物，應(yīng)按計(jì)劃時(shí)間正常服用下一劑量。 劑量調(diào)整 針對(duì)不良事件 為處理不良事件，比如惡心、嘔吐、腹瀉、貧血等，可考慮中斷治療或減量。 如果需要減量，推薦劑量減至250mg（1片150mg片劑，1片100mg片劑），每日服用2次（相當(dāng)于每日總劑量為500mg）。 如果需要進(jìn)一步減量，則推薦劑量減至200mg（2片100mg片劑），每日服用2次（相當(dāng)于每日總劑量為400mg）。 合并使用細(xì)胞色素P450（CYP）3A抑制劑 在使用本品時(shí)，不推薦合并使用強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑，應(yīng)考慮其他替代藥物。如果必須合并使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至100mg（1片100mg片劑），每日2次（相當(dāng)于每日總劑量為200mg）。如果必須合并使用中效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至150mg（1片150mg片劑），每日2次（相當(dāng)于每日總劑量為300mg）（見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 特殊人群用藥 腎功能損害: 輕度腎功能損害（肌酐清除率51-80mL/min）的患者可使用本品，且無(wú)需調(diào)整劑量；對(duì)于中度腎功能損害（肌酐清除率31-50mL/min）的患者，本品的推薦劑量為200mg（2片100mg片劑），每日2次（相當(dāng)于每日總劑量為400mg）；尚無(wú)本品用于重度腎功能損害或終末期腎病患者（肌酐清除率≤30mL/min）安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，不推薦使用本品（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝功能損害： 輕度或中度肝功能損害（Child-Pugh分級(jí)A或B）患者可使用本品，無(wú)需調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚無(wú)本品用于重度肝功能損害（Child-Pugh分級(jí)C）患者的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，不推薦使用本品（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 兒童或青少年： 尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效，不推薦兒科患者用藥。 老年人（＞65歲）： 老年患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。針對(duì)75歲及以上患者的臨床數(shù)據(jù)有限。

不良反應(yīng)

由于臨床試整多種不同的條件下展開，因此一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與和藥物在俗床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且也不能反映臨床實(shí)踐觀察到的發(fā)生率。 卵巢癌的維持治療 以下不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)自在948名卵巢癌患者中進(jìn)行的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)(591名接受奧拉帕利，357名接受安慰劑)。上述所有臨床試驗(yàn)中奧拉帕利的安全性特征均一致。 BRCA突變晚期卵巢癌的一線維持治療 SOL0-I 在SOLO-1研究中，評(píng)估了奧拉帕利用于BRCA突變晚期卵巢癌患者一線含鉑化療后維持治療的安全性。該研究是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲研究，納入了390名患者接受奧拉帕利300mgBID(n=260)或安慰劑(n=130)治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。接受奧拉帕利治療的患者治療中位持續(xù)時(shí)間為25個(gè)月，接受安慰劑的患者為14個(gè)月。 接受奧拉帕利治療的患者中，52％因任一級(jí)別不良反應(yīng)中斷治療，而安慰劑組為17％;接受奧拉帕利治療的患者中，28％因不良反應(yīng)減少劑量，而安慰劑組為3％。導(dǎo)致治療中斷或奧拉帕利劑量減少的最常見不良反應(yīng)包括貧血(23％)、惡心(14％)和嘔吐(10％)。接受奧拉帕利治療的患者中，12％囚不良反應(yīng)終止治療，而安慰劑組為2％。導(dǎo)致奧拉帕利終止治療的最常見不良反應(yīng)是疲乏(3.1％)、貧血(2.3％)和惡心(2.3％)。 表1匯總了SOL0-1接受奧拉帕利治療的患者中，≥10％患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。表2列出.SOL0-1接受奧拉帕利治療的患者中，至少25％的患者出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療 SOLO-2 在SOLO-2研究中，評(píng)估了本品用于鉑敏感g(shù)BRCAm卵巢癌患者維持治療的安全性。該研究是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲研究，其中294名患者接受本品300mg(2x150mg片劑)每日2次(n=195)或安慰劑片劑每日2次(n=99)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。接受本品治療的患者其研究治療中位持續(xù)時(shí)間為19.4個(gè)月，接受安慰劑的患者為5.6個(gè)月。接受本品治療的患者中，因任一級(jí)別不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的患者占45％，而安慰劑組為18％;因不良反應(yīng)需減量的患者占27％，而安慰劑組為3％。導(dǎo)致本品治療中斷或減量的最常見不良反應(yīng)包括貧血(22％)、中性粒細(xì)胞減少癥(9％)和疲乏/乏力(8％)。接受本品治療的患者中，導(dǎo)致停藥的患者占11％，而安慰劑組為2％。 表3匯總了SOLO-2接受本品治療的患者中，至少20％的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。表4列出SOLO-2接受本品治療的患者中，至少25％的患者出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 表3SOLO-2中的不良反應(yīng)(≥20％接受奧拉帕利片治療的患者) 此外，SOLO-2中奧拉帕利治療組，<20％患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥(19％)、咳嗽(18％)、白細(xì)胞減少癥(16％)、血鎂過少(14％)、血小板減少(14％)、頭暈(13％)、消化不良(11％)、肌酐升高(11％)、水腫(8％)、皮疹(6％)和淋巴細(xì)胞減少癥(1％)。 研究19 在研究19中，在既往接受2個(gè)或以上含鉑方案的鉑敏感卵巢癌患者中評(píng)估了奧拉帕利膠囊作為單藥維持治療的安全性。研究19是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心研究，其中264名患者接受奧拉帕利膠囊400mg每日2次(n=136)或安慰劑(n=128)進(jìn)行治療(膠囊劑未在中國(guó)申報(bào)上市)。最終分析時(shí)，接受奧拉帕利膠囊治療的患者中位暴露持續(xù)時(shí)間為8.7個(gè)月，接受安慰劑的患者為4.6個(gè)月。 接受奧拉帕利膠囊治療的患者中，因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的患者占35％，而安慰劑組為10％;需減量的患者占26％，而安慰劑組為4％;導(dǎo)致停藥的患者占6％，而安慰劑組為2％。 表5匯總了研究19接受奧拉帕利治療的患者中，至少20％的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。表6列出研究19按受奧拉帕利治療的患者中，至少25％的患者出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 此外，研究19中本品治療組<20％患者出現(xiàn)味覺障礙(16％)、頭暈(15％)、呼吸困難(13％)、發(fā)熱(14％)、口腔黏膜炎(9％)、水腫(9％)、肌酐升高(7％）、中性粒細(xì)胞減少癥(5％)、血小板減少綜合征(4％)、白細(xì)胞減少癥(2％)和淋巴細(xì)胞減少癥（1％) 特定不良反應(yīng)描述 以下安全性特征來(lái)自臨床試驗(yàn)中接受推薦劑量的奧拉帕利單藥治療的1,826例實(shí)體瘤患者的匯總數(shù)據(jù)。 血液學(xué)毒性 總體上貧血和其他血液學(xué)毒性為低級(jí)別(CTCAE1級(jí)或2級(jí))，然而仍有CTCAE3級(jí)及3級(jí)以上的事件。 貧血首次發(fā)作的中位時(shí)間約為4周(CTCAE≥3級(jí)事件約為7周)?？赏ㄟ^中斷治療和減量控制貧血(見[用法用量])，適當(dāng)時(shí)可進(jìn)行輸血。在使用奧拉帕利片劑的臨床研究中，貧血不良反應(yīng)的發(fā)生率為38.8％(CTCAE≥3級(jí)占17.4％)，因貧血導(dǎo)致的中斷治療、減量和終止治療的發(fā)生率分別為15.7％、10.8％和1.9％;在接受奧拉帕利治療時(shí)有20.9％的患者需要接受一次或多次輸血。已有研究證明奧拉帕利與血紅蛋白減少間存在量效關(guān)系。奧拉怕利臨床研究中，血紅蛋白、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、血小板、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞與基線相比出現(xiàn)CTCAE≥2級(jí)下降的發(fā)生率分別為20％、20％、5％、30％、20％(所有百分比均為近似％)。 平均紅細(xì)胞體積從基線時(shí)的低值或正常值升高至超過正常值上限的發(fā)生率約55％，在停止治療后恢復(fù)正常，且未出現(xiàn)任何具有臨床意義的影響。 在治療的最初12個(gè)月內(nèi)，推薦在基線進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)以及隨后每月監(jiān)測(cè)一-次，之后定期監(jiān)測(cè)治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化。根據(jù)這些變化可能需要中斷治療或減量和/或進(jìn)一-步治療(見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。 其他實(shí)驗(yàn)室結(jié)果 在本品的臨床研究中，血肌酐值與基線相比出現(xiàn)CTCAE≥2級(jí)升高的發(fā)生率約為10％。來(lái)自雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，血肌酐值與基線相比中位值升高了.23％，并在治療期間一直維持該水平，在停止治療后恢復(fù)至基線，且無(wú)明顯臨床后遺癥到090％的魂者基線時(shí)血肌酐值為CTCAEO級(jí)水平，另外10％的患者基線時(shí)為CTCAE1級(jí)水平。 胃腸道毒性 惡心通常發(fā)生在治療的非常早期，大多數(shù)患者的首次惡心發(fā)生在治療開始后的第一月內(nèi)。嘔吐通常發(fā)生在治療早期，大多數(shù)患者的首次嘔吐發(fā)生在治療開始后的兩個(gè)月內(nèi)。絕大多數(shù)患者的惡心和嘔吐報(bào)告為間歇性，并且可通過中斷治療、減量和/或止吐藥治療控制。無(wú)需服用預(yù)防性止吐藥。 在卵巢癌的一線維持治療中，患者出現(xiàn)惡心(奧拉帕利組為77％，安慰劑組為38％)、嘔吐(奧拉帕利組為40％，安慰劑組為15％)、腹瀉(奧拉帕利組為34％，安慰劑組為25％)和消化不良(奧拉帕利組為17％，安慰劑組為12％)。2.3％奧拉帕利組患者(CTCAB2級(jí))和0.8％安慰劑組患者(CTCAE1級(jí))因惡心導(dǎo)致終止治療;0.8％和0.4％的奧拉帕利組患者分別因低級(jí)別(CTCAE2級(jí))嘔吐和消化不良而終止治療。在奧拉帕利組或安慰劑組中，無(wú)患者因腹瀉而終止治療。在安慰劑組中，無(wú)患者因嘔吐或消化不良而終止治療。奧拉帕利組中分別有14％和4％的患者因惡心導(dǎo)致治療中斷和減量。奧拉帕利組中有10％患者因嘔吐導(dǎo)致中斷治療無(wú)患者因嘔吐導(dǎo)致減量。

禁忌

對(duì)藥物活性成分或任何輔料成份過敏者禁用。治療期間和末次給藥后1個(gè)月內(nèi)停止哺乳（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

注意事項(xiàng)

血液學(xué)毒性 在接受本品治療的患者中報(bào)告了血液學(xué)毒性,包括輕度或中度（CTCAE1級(jí)或2級(jí)）貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥的臨床診斷和/或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果。 既往抗腫瘤治療引起的血液學(xué)毒性未恢復(fù)之前（血紅蛋白、血小板和中性粒細(xì)胞水平應(yīng)恢復(fù)至≤CTCAE1級(jí)）,患者不應(yīng)開始本品治療。在治療最初的12個(gè)月內(nèi),推薦在基線進(jìn)行全血細(xì)胞檢測(cè)，隨后每月監(jiān)測(cè)一次，之后定期監(jiān)測(cè)治療期間出現(xiàn)的具有臨床意義的參數(shù)變化（見[不良反應(yīng)]）。 如果患者出現(xiàn)重度或輸血依賴性的血液學(xué)毒性，應(yīng)中斷治療，并且應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的血液學(xué)檢測(cè)。如果本品給藥中斷4周后血液指標(biāo)仍存在臨床異常，則推薦骨髓分析和/或血細(xì)胞遺傳學(xué)分析。 骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病 在臨床研究（包括長(zhǎng)期生存隨訪）中，接受本品單藥治療的患者中骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血?。∕DS/AML）的發(fā)生率<1.5％。大多數(shù)事件的結(jié)局為死亡。在發(fā)生MDS/AML的患者中，奧拉帕利治療持續(xù)時(shí)間為＜6個(gè)月至＞2年不等，更長(zhǎng)暴露時(shí)間的數(shù)據(jù)有限。所有患者均存在導(dǎo)致MDS/AML的潛在因素，且既往均接受過鉑類化療。 部分患者還接受過其它DNA損傷藥物的治療以及放療。絕大多數(shù)患者為gBRCA1/2突變攜帶者。gBRCA1突變和gBRCA2突變患者中的MDS/AML病例發(fā)生率相似（分別為1.7％和1.4％）。其中部分患者既往有腫瘤或骨髓發(fā)育不良的病史。如果奧拉帕利片治療期間確診患MDS和/或AML，建議應(yīng)停止奧拉帕利片治療，并對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)治療。 非感染性肺炎 臨床研究中接受本品單藥治療的患者中，非感染性肺炎（包括結(jié)局為死亡的事件）的發(fā)生率<1.0％。所報(bào)告的非感染性肺炎臨床表現(xiàn)不一，并受許多發(fā)病誘因（肺癌和/或肺轉(zhuǎn)移癌、基礎(chǔ)肺疾病、吸煙史和/或既往化療和放療史）影響。如果患者出現(xiàn)新的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，或胸部影像學(xué)結(jié)果異常，則暫時(shí)中斷治療，并馬上開始相關(guān)檢查。如果確診為非感染性肺炎，則應(yīng)停止治療，并對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)治療。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)本品的作用機(jī)制（聚ADP核糖聚合酶抑制）及動(dòng)物試驗(yàn)，當(dāng)妊娠女性服用本品時(shí)，會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在大鼠中進(jìn)行的臨床前研究顯示，奧拉帕利對(duì)胚胎-胎仔生存具有不良作用。在暴露量低于推薦的人體劑量即300mg，每日2次的情況下，可誘發(fā)嚴(yán)重胎仔畸形。在妊娠期間不應(yīng)服用本品。如果患者在服用藥物期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒潛在的危害。建議告知育齡期女性在治療期間以及最后一次服藥后6個(gè)月內(nèi)必須使用有效的避孕措施。 建議告知男性患者及其育齡期女性伴侶在治療期間以及最后一次服藥后3個(gè)月內(nèi)必須使用有效的避孕措施，并且不能捐獻(xiàn)精子（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 與其他藥品的相互作用 不推薦本品與強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑合并使用（見[用法用量]）。如果必須合并使用強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑，則應(yīng)減小劑量（見[用法用量]）。 不推薦本品與強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑合并使用。對(duì)于已接受本品治療的患者，如果需要接受強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑治療，開具處方的醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到本品療效可能會(huì)顯著降低（見[藥物相互作用]）。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 尚未進(jìn)行奧拉帕利對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力影響的研究。然而，在本品治療期間，報(bào)告了虛弱、疲乏和頭暈，出現(xiàn)這些癥狀的患者應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操作機(jī)器。 對(duì)QT間期的影響 119名患者300mg單次給藥以及109名患者300mg每日2次多次給藥后，評(píng)估奧拉帕利對(duì)心臟復(fù)極化的影響。未發(fā)現(xiàn)奧拉帕利對(duì)QT間期有臨床相關(guān)作用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 育齡期女性在本品治療開始時(shí)及治療期間不得懷孕，在治療開始前均需進(jìn)行妊娠試驗(yàn)治療期間和本品末次給藥后6個(gè)用，育齡期女性必須采取有效的避孕措施（見[注意事項(xiàng)]）。不排除奧拉帕利可能通使醇誘導(dǎo)降低CYP2C9底物的暴露量，激素避孕藥與奧拉帕利合并用藥時(shí)可能降低其療敉因此，治療期間應(yīng)考慮采取其他非激素避孕藥的避孕措施，并定期進(jìn)行妊娠試驗(yàn)（見［藥物相互作用]）。 基于本品遺傳毒性和動(dòng)物生殖毒性研究，建議男性患者（其配偶為育齡期女性或妊娠期女性）在治療期間以及奧拉帕利最后一次給藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)使用有效的避孕措施，并且不能捐獻(xiàn)精子（見[注意事項(xiàng)]）。 妊娠 動(dòng)物研究顯示本品具有生殖毒性，包括大鼠試驗(yàn)中，母體全身暴露低于治療劑量下人體的暴露量時(shí)，本品有嚴(yán)重致畸作用并對(duì)胚胎－胎仔的生存期產(chǎn)生影響（見[藥理毒理]）。尚無(wú)孕婦使用奧拉帕利的數(shù)據(jù)，但是基于奧拉帕利的作用機(jī)制，治療期間和本品最后一次給藥后6個(gè)月內(nèi)，妊娠期和未使用可靠的避孕措施的育齡期女性不得使用奧拉帕利片。 哺乳 尚未開展奧拉帕利分泌至乳汁的動(dòng)物研究。尚不清楚奧拉帕利或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌至人乳汁中，根據(jù)本品的藥理學(xué)特征，建議奧拉帕利片治療期間和最后一次給藥后1個(gè)月內(nèi)停止哺乳（參見[禁忌]）。 生育力 尚無(wú)有關(guān)生育力的臨床數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示，研究藥物對(duì)受孕無(wú)影響，但是對(duì)胚胎－胎仔的生存有不良作用（參見[藥理毒理]）。

兒童用藥

尚未確立本品在兒童和青少年中的安全性和療效，因此本品不適用于兒科患者用藥。

老年用藥

在入選687名晚期實(shí)體瘤患者接受奧拉帕利片劑300mg每日2次，作為單藥治療的臨床研究中，146名（21％）患者年齡≥65歲，包括29（4％）者年齡≥75歲，沒有患者年齡≥85歲。在年輕患者與老年患者之間，接受奧拉帕利治療的安全性和有效性數(shù)據(jù)無(wú)顯著差異。

藥物相互作用

藥效學(xué)相互作用：本品與其他抗腫瘤藥物（包括損傷DNA的藥物）合并使用的臨床研究顯示骨髓抑制毒性程度增強(qiáng)和時(shí)間延長(zhǎng)。推薦的單藥治療劑量不適用于其與具有骨髓抑制的抗腫瘤藥物的合并使用。尚未實(shí)施奧拉帕利與疫苗或免疫抑制劑聯(lián)合用藥的研究。因此，上述藥物與奧拉帕利片聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并密切監(jiān)測(cè)患者。 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用：體外研究證實(shí)奧拉帕利是CYP3A的抑制劑和誘導(dǎo)劑，也是CYP2B6的誘導(dǎo)劑。預(yù)測(cè)奧拉帕利在人體中是弱CYP3A抑制劑。體外研究也表明奧拉帕利是尿苷二磷酸葡醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1、乳腺癌抗性蛋白（BCRP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）1B1、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCT）1、OCT2、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT）3、多藥和毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MATE）1和MATE2K的抑制劑。這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性未知。在體外研究中，奧拉帕利是外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）的底物，并且會(huì)抑制P-gp。奧拉帕利誘導(dǎo)P-gp的可能性尚未評(píng)估。 可能升高奧拉帕利血漿濃度的藥物：奧拉帕利主要由CYP3A代謝。在患者（n=57）中，合并使用伊曲康唑（一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑）可使奧拉帕利AUC升高170％。預(yù)測(cè)中效CYP3A抑制劑氟康唑使奧拉帕利血漿濃度與時(shí)間曲線下面積（AUC）升高121％。避免合并使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、奈法唑酮（nefazodone）、泊沙康唑、利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋、奈非那韋、波西普韋（boceprevir）、特拉匹韋或中效CYPA抑制劑如安瑞那韋（amprenavir）、阿瑞匹坦、阿扎那韋、環(huán)丙沙星、克唑替尼、達(dá)蘆那韋/利托那韋、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、福沙那韋（fosamprenavir）、伊馬替尼、維拉帕米。如果必須合并使用強(qiáng)效或中效CYP3A抑制劑，則奧拉帕利劑量應(yīng)減量。奧拉帕利治療期間避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因?yàn)檫@些食物中含有CYP3A抑制劑。 可能降低奧拉帕利血漿濃度的藥物：在患者（n=22）中，合并使用利福平（一種強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑）可使奧拉帕利AUC降低87％。預(yù)測(cè)中效CYP3A誘導(dǎo)劑使奧拉帕利AUC降低約60％。避免合并使用強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑，如苯妥英、利福平、卡馬西平和圣·約翰草）或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑，如波生坦、依非韋倫、依曲韋林、莫達(dá)非尼（modafinil）和萘夫西林。如果無(wú)法避免使用中效CYP3A誘導(dǎo)劑，則奧拉帕利療效可能降低。

藥物過量

尚末確定本品用藥過量的臨床癥狀。少數(shù)患者服用奧拉帕利片日劑量達(dá)900mg：持續(xù)兩天，無(wú)非預(yù)期不良反應(yīng)報(bào)告：對(duì)于本品用藥過量無(wú)特殊處理，如果發(fā)生過量用藥，醫(yī)生應(yīng)采取對(duì)癥及一般的支持治療。

臨床試驗(yàn)

BRCA突變晚期卵巢癌的一線維持治療 SOLO1研究（D0818C00001） 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期試驗(yàn)中，對(duì)奧拉帕利作為晚期（FIGOIII-IV期）、BRCA1/2突變（BRCA1/2m）的高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者完成一線含鉑化療后的維持治療的安全性和有效性進(jìn)行了研究。 在該研究中，391例患者按2:1比例隨機(jī)接受奧拉帕利片（300mg[2x150mg片劑]，每日兩次）或安慰劑治療。按一線含鉑化療后的緩解情況（完全緩解（CR）或部分緩解（PR））對(duì)患者進(jìn)行分層。患者可持續(xù)接受治療，直至原發(fā)疾病出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或治療滿2年。 對(duì)于保持臨床完全緩解的患者（即，無(wú)影像學(xué)疾病證據(jù)），最長(zhǎng)療程為2年；但是，對(duì)于有疾病證據(jù)且疾病維持穩(wěn)定的患者（即無(wú)疾病進(jìn)展的證據(jù)），可繼續(xù)接受奧拉帕利治療超過2年。 通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室（n=208）或中心實(shí)驗(yàn)室（n=181）對(duì)血樣進(jìn)行胚系檢測(cè)或者通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室（n=2）對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行檢測(cè)，可前瞻性鑒定出具有胚系或體細(xì)胞BRCA1/2突變的患者。通過中心實(shí)驗(yàn)室胚系檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)分別有95.3％（365/383）和4.7％（18/383）的患者出現(xiàn)有害或疑似有害突變。5.5％（21/383）的隨機(jī)化患者檢出BRCA1/2基因大片段重排。 通過中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，回顧性確認(rèn)入選患者（經(jīng)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測(cè)）的胚系BRCA突變狀態(tài)。采用中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法對(duì)具有可用腫瘤樣本的患者進(jìn)行回顧性檢測(cè)，成功獲得341例患者的檢測(cè)結(jié)果，其中95％的患者突變類型符合要求（已知致病[n=47]或可能致病[n=277]），并且證實(shí)2例胚系BRCA野生型患者僅出現(xiàn)體細(xì)胞BRCA1/2突變（sBRCAm）。SOLO1中，389例患者是胚系BRCA1/2m，2例是體細(xì)胞BRCA1/2m。 奧拉帕利治療組和安慰劑組之間的人口學(xué)和基線特征相似。兩組患者的中位年齡均為53歲。85％患者的原發(fā)性腫瘤為卵巢癌。最常見的組織學(xué)類型是漿液性（96％），子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)類型的患者占2％。大多數(shù)患者的ECOG為0（78％），尚無(wú)ECOG為2～4的患者數(shù)據(jù)。 63％的患者接受過首次減瘤術(shù)，其中大多數(shù)（75％）患者無(wú)肉眼可見的殘留病灶。35％的患者中接受過間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，其中82％的患者無(wú)肉眼可見的殘留病灶。7例患者（均為IV期）未行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。所有患者均接受過一線含鉑治療。 研究入選時(shí)，奧拉帕利組和安慰劑組分別有73％和77％的患者無(wú)疾病證據(jù)（CR）（定義為無(wú)影像學(xué)疾病證據(jù)以及CA-125介于正常范圍內(nèi)）。奧拉帕利組和安慰劑組分別有27％和23％的患者達(dá)到PR（定義為基線時(shí)存在任何可測(cè)量或不可測(cè)量病灶或CA-125升高）。 93％的患者在含鉑化療末次給藥后8周內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組。排除曾接受過貝伐珠單抗治療的患者，因此，尚無(wú)關(guān)于既往接受過貝伐珠單抗治療患者的奧拉帕利安全性和有效性數(shù)據(jù)。體細(xì)胞BRCA突變患者的數(shù)據(jù)極其有限。 主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），定義為由研究者根據(jù)修訂的實(shí)體瘤緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1評(píng)估的從隨機(jī)分組到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。次要療效終點(diǎn)包括從隨機(jī)分組至第二次疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間（PFS2）、總生存期（OS）、從隨機(jī)分組至治療終止或死亡的時(shí)間（TDT）、從隨機(jī)分組至開始首次后續(xù)抗癌治療或死亡的時(shí)間（TFST）以及健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）等。 患者在基線時(shí)以及相對(duì)于隨機(jī)分配日每12周一次進(jìn)行腫瘤評(píng)估，持續(xù)3年，之后，每24周一次，直至出現(xiàn)客觀影像學(xué)疾病進(jìn)展。 本研究證實(shí)，與安慰劑組相比，研究者評(píng)估的奧拉帕利組PFS具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的PFS結(jié)果可支持研究者評(píng)估的PFS結(jié)果。 PFS分析時(shí)，OS期中數(shù)據(jù)尚未成熟（21％），其中，HR為0.95（95％CI：0.60，1.53；p值=0.9）。療效結(jié)果請(qǐng)見表7以及圖1和圖2。 圖2SOLO1：BRCA1/2突變晚期卵巢癌患者的OS的Kaplan-Meier圖（21％成熟度） 在入選研究時(shí)，根據(jù)疾病證據(jù)，在患者亞組中觀察到一致結(jié)果。達(dá)到研究者定義CR的患者的HR為0.34（95％CI0.24-0.47）；奧拉帕利組未達(dá)到中位PFS，而安慰劑組為15.3個(gè)月。24和36個(gè)月時(shí)，奧拉帕利組分別有68％和45％的患者保持CR，而安慰劑組分別有34％和22％的患者保持CR。 入選研究時(shí)達(dá)到PR的患者的PFSHR為0.31（95％CI：0.18，0.52；奧拉帕利組中位PFS為30.9個(gè)月，安慰劑組為8.4個(gè)月）。入選研究時(shí)緩解結(jié)果為PR的患者可達(dá)到CR（在24個(gè)月時(shí)，奧拉帕利組為15％，安慰劑組為4％，36個(gè)月時(shí)仍保持CR）或繼續(xù)為PR/疾病穩(wěn)定（24個(gè)月時(shí)，奧拉帕利組為43％，安慰劑組為15％；36個(gè)月時(shí)，奧拉帕利組為17％，安慰劑組為15％）。 奧拉帕利組和安慰劑組在含鉑化療末次給藥后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例分別為3.5％和8.4％。 SOLO1研究（D0818C00001）-中國(guó)隊(duì)列 中國(guó)加入SOLO1研究且共隨機(jī)64例患者（其中奧拉帕利組44例，安慰劑組20例），包括全球試驗(yàn)入組期間隨機(jī)的5例和中國(guó)擴(kuò)展研究隨機(jī)的59例。所有患者均經(jīng)過深圳華大臨床檢驗(yàn)中心檢測(cè)確認(rèn)gBRCA突變。 奧拉帕利治療組和安慰劑治療組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征相似。奧拉帕利組平均年齡為50.5歲，安慰劑組平均年齡為52.0歲。96.9％患者中卵巢癌是原發(fā)性腫瘤。最常見的組織學(xué)類型為漿液性，占96.9％的患者，子宮內(nèi)膜樣組織學(xué)類型占1.6％的患者。51.6％的患者ECOG為0。所有患者均接受一線鉑類治療，85.9％的患者對(duì)鉑類化療完全緩解，14.1％的患者部分緩解。96.9％患者在既往含鉑化療后最后一次給藥后≤8周內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組。 中國(guó)隊(duì)列的結(jié)果和全球隊(duì)列一致。PFS改善具有臨床意義，HR為0.46（95％CI0.23-0.97，p=0.0320）。在經(jīng)過30個(gè)月的中位時(shí)間隨訪后，奧拉帕利組尚未達(dá)到中位PFS，安慰劑組的中位PFS為9.3個(gè)月。研究者評(píng)估的PFS結(jié)果得到了BICR評(píng)估的PFS結(jié)果的支持（HR0.39；95％CI0.17-0.86；p=0.0168；奧拉帕利組中位值未達(dá)到，安慰劑組為9.3個(gè)月）。 SOLO1中國(guó)隊(duì)列患者的主要研究終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)見表8。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療 在兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心研究中，評(píng)估了奧拉帕利在含鉑治療后達(dá)到緩解的、復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效。 SOLO2研究（D0816C00002） SOLO2研究是一項(xiàng)在gBRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性（PSR）卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者中評(píng)價(jià)奧拉帕利作為維持治療安全性及有效性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期試驗(yàn)。 入組295例含鉑化療完成后出現(xiàn)緩解（CR或PR）的高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣PSR卵巢癌患者，按2:1比例進(jìn)行隨機(jī)化（奧拉帕利組196例，安慰劑組99例），接受奧拉帕利（300mg[2x150mg片]每日兩次）或安慰劑直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 研究入選已接受過兩次或兩次以上含鉑方案治療且在完成倒數(shù)第二次鉑類化療后至疾病復(fù)發(fā)>6個(gè)月的患者?；颊呒韧坏媒邮苓^奧拉帕利或其他PARP抑制劑治療。 允許患者既往接受過貝伐珠單抗治療，但隨機(jī)化前采用的治療方案中不得包括貝伐珠單抗?；€時(shí)，所有患者攜帶有害或疑似有害gBRCA突變，由當(dāng)?shù)貦z測(cè)（n=236）或中心MyriadCLIA檢測(cè)（n=59），隨后通過BRACAnalysis?CDx確認(rèn)（n=286）。 在4.7％（14/295）隨機(jī)化患者的BRCA1/2基因中檢出大片段重排。 奧拉帕利和安慰劑組間的人口學(xué)和基線特征基本相似。兩組中位年齡為56歲。大于80％患者的卵巢癌為原發(fā)性腫瘤。最常見組織學(xué)類型為漿液性（>90％），6％患者為子宮內(nèi)膜樣癌。奧拉帕利組中，55％患者既往僅接受過二線治療，45％則接受三線或以上治療。 安慰劑組中，61％患者既往僅接受過二線治療，39％則接受過三線或以上治療。大多數(shù)患者ECOG體能狀況評(píng)分為0（81％）。60％患者無(wú)鉑間期>12月，40％則為>6-12個(gè)月。47％患者對(duì)含鉑化療的應(yīng)答反應(yīng)為完全緩解，53％患者則為部分緩解。 在奧拉帕利組和安慰劑組中，分別有17％和20％患者既往接受過貝伐珠單抗治療。 主要研究終點(diǎn)為PFS，由研究者采用RECIST1.1評(píng)估測(cè)定。次要研究終點(diǎn)包括PFS2、OS、TDT、TFST、隨機(jī)化至第二個(gè)后續(xù)抗癌治療開始或死亡的時(shí)間（TSST），以及HRQoL。 該研究達(dá)到其主要研究終點(diǎn)，研究者評(píng)估的PFS奧拉帕利組比安慰劑組具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，HR為0.30（95％CI0.22-0.41；p<0.0001；奧拉帕利組中位值為19.1個(gè)月vs安慰劑組5.5個(gè)月）。研究者評(píng)估的PFS結(jié)果得到了盲態(tài)獨(dú)立中心影像學(xué)評(píng)估的支持（HR=0.25；95％CI0.18-0.35；p<0.0001；奧拉帕利組中位值為30.2個(gè)月，安慰劑組5.5個(gè)月）。 2年時(shí)，接受奧拉帕利治療的患者中，43％保持無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而接受安慰劑治療的患者則僅有15％。 SOLO2中g(shù)BRCA1/2mPSR卵巢癌患者的主要研究終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見表9和圖3。 次要終點(diǎn)TFST和PFS2顯示，與安慰劑組相比，奧拉帕利組出現(xiàn)持續(xù)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（表10）。 療中至疾病進(jìn)展的時(shí)間（>6-12個(gè)月和>12個(gè)月）作為協(xié)變量，實(shí)施分析。 bd每日兩次；NR未達(dá)到；CI置信區(qū)間；PFS2隨機(jī)化至第二次疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；TFST隨機(jī)化至首次后續(xù)治療開始或死亡的時(shí)間。在入選試驗(yàn)且具有可測(cè)量病灶（基線時(shí)的靶病灶）的患者中，奧拉帕利片組的客觀緩解率為41％，安慰劑組則為17％。在接受奧拉帕利片治療且入選研究時(shí)有病灶（基線時(shí)具有靶病灶或非靶病灶）的患者中，15.0％發(fā)生完全緩解，而接受安慰劑的患者則有9.1％。 患者自報(bào)結(jié)果（PRO）數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)FACT-O的TOI相對(duì)基線變化評(píng)估結(jié)果，奧拉帕利組患者與安慰劑組無(wú)差異。 SOLO2研究（D0816C00002）-中國(guó)隊(duì)列 中國(guó)患者作為單獨(dú)隊(duì)列加入SOLO2研究，共32名中國(guó)患者隨機(jī)接受了本品300mg（2×150mg片劑）每日2次（n=22）或安慰劑片劑每日2次（n=10），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。中國(guó)受試者均通過深圳華大臨床檢驗(yàn)中心進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)為gBRCA突變。 接受本品治療的患者中位年齡為49歲（范圍：37歲至65歲），接受安慰劑治療的患者中位年齡為46.5歲（范圍：33歲至67歲）。治療組中73％的患者和安慰劑組中50％的患者，ECOG體力狀況評(píng)分為0。在所有患者中，隨機(jī)入組前最后一次含鉑化療后達(dá)到完全緩解的患者占59％，倒數(shù)第二次含鉑化療完成后至疾病進(jìn)展的時(shí)間為6-12個(gè)月的患者占56％。 奧拉帕利組中大約23％的患者和安慰劑組中20％的患者既往接受過3線或3線以上的含鉑治療。 在SOLO2中國(guó)隊(duì)列中，本品與安慰劑相比顯著改善患者的PFS（研究者評(píng)估），HR為0.44（95％CI0.17-1.19；p＝0.0776；奧拉帕利組中位值為13.8個(gè)月vs安慰劑組5.5個(gè)月）（見表11）。該結(jié)果與獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的結(jié)果一致?；颊呱嫫诘臄?shù)據(jù)尚未成熟（僅19％的患者發(fā)生了事件）。 中國(guó)受試者的有效性和安全性與非中國(guó)受試者一致。 研究19（D0810C00019） 研究19是一項(xiàng)在接受過兩次或兩次以上鉑類方案治療后的PSR卵巢癌癥患者（包括輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者）中評(píng)價(jià)奧拉帕利作為維持治療安全性及有效性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II期試驗(yàn)。 入組265例含鉑化療完成后達(dá)到緩解（CR或PR）的PSR高級(jí)別漿液性卵巢癌患者，按1:1進(jìn)行隨機(jī)化（奧拉帕利組136例，安慰劑組129例），接受奧拉帕利膠囊400mg（8x50mg片）每日兩次（膠囊劑未在中國(guó)申報(bào)上市）或安慰劑直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要終點(diǎn)為研究者采用RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PFS。 次要療效終點(diǎn)包括OS，疾病控制率（DCR，即確證的CR/PR+SD[疾病穩(wěn)定]），HRQoL以及疾病相關(guān)癥狀。 對(duì)TFST和TSST進(jìn)行了探索性分析。 該研究入選倒數(shù)第二次含鉑化療完成后至疾病復(fù)發(fā)>6個(gè)月的患者。入選要求不包括確定的BRCA1/2突變（對(duì)部分患者的BRCA突變狀態(tài)進(jìn)行了回顧性檢測(cè)）。 患者既往不得接受過奧拉帕利或其他PARP抑制劑治療。允許患者既往接受過貝伐珠單抗治療，但隨機(jī)化前采用的治療方案中不得包括貝伐珠單抗。奧拉帕利治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展后，不得再接受奧拉帕利治療。 采用當(dāng)?shù)貦z查或MyriadCLIA綜合BRACAnalysis?檢查進(jìn)行血液胚系檢測(cè)，或采用FoundationMedicine實(shí)施的檢查對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行檢測(cè)，來(lái)鑒別BRCA1/2突變患者。在7.4％（10/136）隨機(jī)化患者的BRCA1/2基因中檢出大片段重排。 奧拉帕利組和安慰劑組間的人口學(xué)和基線特征基本相似。兩組中位年齡為59歲。86％患者的卵巢癌為原發(fā)性腫瘤。奧拉帕利組中，44％患者既往僅接受過二線治療，56％則接受過三線或以上治療。安慰劑組中，49％患者既往僅接受過二線治療，51％則接受過三線或以上治療。 大多數(shù)患者ECOG體能狀況評(píng)分為0（77％）。60％患者無(wú)鉑間期為>12月，40％則為>6-12個(gè)月。45％患者對(duì)含鉑化療的應(yīng)答反應(yīng)為完全緩解，55％患者則為部分緩解。在奧拉帕利組和安慰劑組中，分別有6％和5％患者既往接受過貝伐珠單抗治療。 該研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，研究者評(píng)估的PFS奧拉帕利組較安慰劑組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，HR為0.35（95％CI0.25-0.49；p<0.00001；奧拉帕利組中位值為8.4個(gè)月vs安慰劑組4.8個(gè)月）。最終OS分析時(shí)（成熟度為79％，數(shù)據(jù)截止日期[DCO]為2016年05月09日），奧拉帕利與安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)比為0.73（95％CI0.55-0.95；p=0.02138[未達(dá)到預(yù)先規(guī)定的顯著性水平<0.0095]； 奧拉帕利組中位值為29.8個(gè)月，安慰劑組為27.8個(gè)月）。在奧拉帕利治療組中，23.5％（n=32/136）患者接受治療時(shí)間≥2年，而安慰劑組則有3.9％（n=5/128）患者。盡管患者人數(shù)有限，但奧拉帕利組有13.2％（n=18/136）患者接受治療時(shí)間≥5年，而安慰劑組則有0.8％（n=1/128）。 預(yù)先計(jì)劃的亞組分析發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變的卵巢癌患者（n=136，51.3％；包括20例確定為體細(xì)胞腫瘤BRCA1/2突變的患者）在奧拉帕利單藥維持治療中獲益最大。在BRCA1/2野生型/意義不明的變異體（BRCA1/2wt/VUS）患者中也觀察到臨床獲益，盡管獲益程度較小。亞組分析無(wú)多重檢驗(yàn)。 研究19中BRCA1/2突變和BRCA1/2wt/VUSPSR卵巢癌患者的主要研究終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)請(qǐng)見表12和圖4。 研究19中BRCA1/2突變和BRCA1/2wt/VUSPSR卵巢癌患者的關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)見表13，所有患者總結(jié)見表13和圖5。 患者自報(bào)結(jié)果（PRO）數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)癌癥治療功能評(píng)估-卵巢癌總評(píng)分（總FACT-O）試驗(yàn)結(jié)果指數(shù)（TOI）中的改善率和惡化率測(cè)定結(jié)果，奧拉帕利組患者與安慰劑組無(wú)差異。

藥理毒理

藥理作用 奧拉帕利是一種聚ADP核糖聚合酶（PARP，包括PARP1、PARP2和PARP3）抑制劑。 PARP酶參與正常的細(xì)胞功能，如DNA轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)。試`驗(yàn)結(jié)果顯示，奧拉帕利在體外可抑制腫瘤細(xì)胞系的增殖，在體內(nèi)可抑制人體腫瘤小鼠異種移植瘤的生長(zhǎng)，單藥治療或鉑類化療后用藥均有效。當(dāng)細(xì)胞系和小鼠移植瘤模型中存在BRCA相關(guān)的DNA損傷同源重組修復(fù)缺陷或者非BRCA相關(guān)的、鉑類化療應(yīng)答相關(guān)的DNA損傷同源重組修復(fù)缺陷時(shí)，奧拉帕利給藥后可產(chǎn)生更強(qiáng)的細(xì)胞毒和腫瘤抑制作用。 體外研究顯示奧拉帕利的細(xì)胞毒作用可能涉及PARP酶活性抑制以及PARP-DNA復(fù)合物形成增加，從而導(dǎo)致DNA損傷和癌細(xì)胞死亡。 遺傳毒性：奧/拉帕利Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠骨髓`微核試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，可見染色體斷裂作用，與奧拉帕利藥理作用引起的基因組不穩(wěn)定一致，提示奧拉帕利可能對(duì)人具有遺傳毒性。 生殖毒性：在一項(xiàng)雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，交配前14天至妊娠第6天經(jīng)口給予奧拉帕利，劑量高達(dá)15mg/kg/天（母體全身暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量[AUC0-24h]的7％）時(shí)，對(duì)交配和生育力未見影響，但可引起著床后流產(chǎn)增加。 在一項(xiàng)雄性大鼠生育力試驗(yàn)中，經(jīng)口給予奧拉帕利，當(dāng)給藥劑量高達(dá)40mg/kg/天（全身暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量[AUC0-24h]的5％），給藥時(shí)間至少70天時(shí)，奧拉帕利對(duì)大鼠^交配和生育力未見影響。 在一項(xiàng)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予奧拉帕利0.05和0.5mg/kg/天。給藥劑量為0.5mg/kg/天（母體全身暴露量約為臨床推薦劑量人體暴露量[AUC0-24h]的0.18％）時(shí)可見胚胎-胎仔毒性，包括著床后流產(chǎn)增加和眼（無(wú)眼、小眼）、椎骨/肋骨（額外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融合或缺失）、顱骨（枕骨外融合）和膈膜（疝）嚴(yán)重畸形。 其他異?；蜃儺惏ü腔蝗蛉笔Вㄗ倒?胸骨、肋骨、四肢）以及椎骨/胸骨、骨盆帶、肺、胸腺、肝臟、輸尿管和臍動(dòng)脈異常。給藥劑量為0.05mg/kg/天時(shí)，上述眼部、肋骨和輸卵管異常的發(fā)生率較低。 致癌性：尚未進(jìn)行相關(guān)研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

奧拉帕利的劑型包括片劑和膠囊（膠囊劑未在中國(guó)申報(bào)上市）。片劑劑型的口服生物利用度高于膠囊劑型。 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析已證實(shí)300mg片劑每日2次給藥后穩(wěn)態(tài)暴露量（AUC）比400mg膠囊每日2次給藥后高77％。300mg片劑單次給藥后奧拉帕利AUC和Cmax的幾何平均值分別為42.0μgh/mL（n=204）和5.8μg/mL（n=204），300mg片劑每日2次給藥后穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax的幾何平均分別為49.0μgh/mL（n=227）和7.7μg/mL（n=227）。奧拉帕利PK呈時(shí)間依賴性，多次給藥后穩(wěn)態(tài)清除率降低15％。 吸收 奧拉帕利口服給藥后，吸收迅速，通常在給藥后1.5小時(shí)達(dá)到中位血漿峰濃度。300mg片劑每日2次多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，觀察到AUC平均蓄積比為1.8。 當(dāng)劑量范圍為25mg至450mg時(shí)，奧拉帕利全身暴露量（單劑量AUC）約隨劑量成比例增加，在相同劑量范圍內(nèi)，Cmax增加略低于劑量增加比例。 本品與高脂飲食同服，奧拉帕利的吸收速率減慢（tmax延遲2.5小時(shí)），但未顯著改變奧拉帕利吸收程度（平均AUC增加約8％）。 分布 奧拉帕利300mg單次給藥后，奧拉帕利表觀分布容積平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為158±136L。 奧拉帕利體外蛋白結(jié)合率約為82％。 代謝 在體外研究中，已證實(shí)CYP3A4/5是主要負(fù)責(zé)奧拉帕利代謝的酶。 在女性患者中，14C-奧拉帕利口服給藥后，血漿中循環(huán)的放射性大部分（70％）為原型奧拉帕利。14C-奧拉帕利廣泛代謝，在尿液和糞便中原型藥物分別占15％和6％。大多數(shù)代謝歸因于氧化反應(yīng)以及產(chǎn)生的許多成份進(jìn)行隨后的葡糖苷酸或硫酸結(jié)合。 排泄 奧拉帕利300mg單次給藥后，血漿終末半衰期平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為14.9±8.2小時(shí)，表觀血漿清除率為7.4±3.9L/h。 在14C-奧拉帕利單次給藥后，86％給予的放射性在7天采集期內(nèi)回收，44％經(jīng)尿液，42％經(jīng)糞便。大多數(shù)物質(zhì)以代謝產(chǎn)物排泄。 特殊人群 在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，患者年齡、性別、體重或種族（包括白種人、中國(guó)和日本人）并不是顯著協(xié)變量。 肝功能損害 在一項(xiàng)肝功能損害試驗(yàn)中，與肝功能正常的患者（n=13）相比，輕度肝功能損害患者（Child-Pugh分級(jí)A；n=10）服用奧拉帕利后，平均AUC增加15％，平均Cmax增加13％；中度肝功能損害患者（Child-Pugh分級(jí)B；n=8）服用奧拉帕利后，平均AUC增加8％，平均Cmax下降13％。肝功能損害對(duì)奧拉帕利蛋白結(jié)合率無(wú)影響，因此，總-血漿暴露量代表游離藥物。尚無(wú)重度肝功能損害（Child-Pugh分級(jí)C）患者中的數(shù)據(jù)。 腎功能損害 在一項(xiàng)腎功能損害試驗(yàn)中，與腎功能正常的患者（CLcr≥81mL/min；n=12）相比，輕度腎功能損害患者（根據(jù)Cockcroft-Gault方程定義，CLcr=51-80mL/min；n=13）服用奧拉帕利后，平均AUC增加24％，平均Cmax增加15％；中度腎功能損害患者（CLcr=31-50mL/min；n=13）服用奧拉帕利后，平均AUC和Cmax分別增加44％和26％。沒有證據(jù)顯示奧拉帕利血漿蛋白結(jié)合程度與肌酐清除率之間存在相關(guān)性。尚無(wú)重度腎功能損害或終末期腎病患者（CLcr≤30mL/min）的數(shù)據(jù)。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

鋁－鋁泡罩包裝，每盒56片（7板） 鋁－鋁泡罩包裝，每盒112片（14板）

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20180119

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20180049

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：AstraZenecaAB 生產(chǎn)廠：AbbVieLimited