藥品名稱

通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦
英文名稱：ApatinibMesylateTablets
漢語拼音：JiahuangsuanApatiniPian

成份

本品主要成份為甲磺酸阿帕替尼化學(xué)名稱：N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽分子式：C24H23N5O.CH4SO3分子量：493.58

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者?；颊呓邮苤委煏r(shí)應(yīng)一般狀況良好。

規(guī)格

按阿帕替尼（C24H23N5O）計(jì)：0.25g。

用法用量

本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。推薦劑量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小時(shí)服用（每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同），以溫開水送服。療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補(bǔ)充。治療時(shí)間：連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。肝腎功能不全患者的用藥：目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，建議肝腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。劑量調(diào)整：在本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第2、3個(gè)周期（28天為一周期）。當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，建議暫停用藥（不超過2周）直至狀態(tài)緩解或消失，隨后繼續(xù)按原劑量服用。若2周后不良反應(yīng)仍未緩解，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：（1）第一次調(diào)整劑量：750mg，每日一次；（2）第二次調(diào)整劑量：500mg，每日一次（關(guān)于劑量調(diào)整方法請參考下面表1及后續(xù)的“注意事項(xiàng)”）。如需要第三次調(diào)整劑量，則永久停藥。對于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開、瘺、重度出血、腎病綜合征或高血壓危象的患者，應(yīng)永久性地停用本品。尚需進(jìn)一步確診的中到重度蛋白尿或臨床尚未控制的重度高血壓患者，應(yīng)暫時(shí)停止使用本品。擇期手術(shù)之前，應(yīng)暫緩本品使用（見“注意事項(xiàng)”）。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)資料為確定藥物可能引起的不良事件及其近似發(fā)生率提供了一定的依據(jù)。由于臨床試驗(yàn)的條件變化大，試驗(yàn)中觀察到的一個(gè)藥物不良事件的發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)觀察到的不良事件發(fā)生率相比較，也可能不能反映臨床中的實(shí)際發(fā)生率。有關(guān)甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌的不良反應(yīng)信息主要來自一項(xiàng)3期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)（n=267）。受試者均為二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗(yàn)中排除了ECOG（東部腫瘤協(xié)作組織）體力狀態(tài)評分為2分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異常患尿蛋白陽性患者、膽紅素≥1.25倍正常值上限的患者、4周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。176例患者服用本品850mgqd治療。72％的受試者接受了2個(gè)周期或以上的治療（28天為一個(gè)周期）。試驗(yàn)組和安慰劑組不良反應(yīng)（根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE3.0判斷）發(fā)生率分別為92.05％和71.43％，3/4級不良反應(yīng)的發(fā)生率為51.7％和24.18％。常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）中，試驗(yàn)組與對照組發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少）和非血液學(xué)毒性（蛋白尿、高血壓、手足綜合征、乏力、聲音嘶?。?。試驗(yàn)組與對照組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.25％和6.59％，常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)均為上消化道出血。另外一項(xiàng)在二線治療失敗的晚期胃癌中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的2期臨床研究（n=141）提供了支持?jǐn)?shù)據(jù)。該研究中接受850mgqd治療的受試者共47例。研究人群基線特征與3期相似。850mgqd組有35例患者接受了2個(gè)周期或以上的治療（28天為一個(gè)周期）。850mgqd組和安慰劑組不良反應(yīng)（根據(jù)NCI-CTCAE3.0判斷）發(fā)生率分別為78.72％和56.25％，3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.04％和16.67％。特別關(guān)注的不良反應(yīng)血壓升高：在阿帕替尼治療胃癌的3期臨床研究中，試驗(yàn)組共62例（35.23％）患者出現(xiàn)血壓升高，其中8例為3級血壓升高，未發(fā)生4級血壓升高；安慰劑組有5例出現(xiàn)血壓升高（5.49％），均為1/2級，無3/4級血壓升高發(fā)生，兩組均未出現(xiàn)高血壓危象。發(fā)生血壓升高的患者大多在服藥后2周左右發(fā)生，多數(shù)患者一般可通過合并使用降壓藥使血壓升高得到良好控制。蛋白尿：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組共78例患者（44.32％）出現(xiàn)蛋白尿，其中4例為3級，未發(fā)生4級蛋白尿；安慰劑組共15例患者（16.48％）出現(xiàn)蛋白尿，均為1/2級，無3/4級蛋白尿發(fā)生。蛋白尿一般在服藥后3周左右發(fā)生，可通過暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解。手足綜合征：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組共49例患者（27.84％）發(fā)生手足綜合征，其中15例為3級，未發(fā)生4級手足綜合征。安慰劑組有1例患者（1.10％）發(fā)生2級手足綜合征。手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生，對癥治療可減輕。出血：在3期臨床研究中，觀察到的出血癥狀包括消化道出血、嘔血、咯血、大便潛血、尿潛血、皮膚出血點(diǎn)、肝轉(zhuǎn)移灶破裂大出血等。試驗(yàn)組和對照組出血的發(fā)生率分別為19.89％、24.18％，中重度出血發(fā)生率分別為3.41％、7.69％。發(fā)生大便潛血的患者一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生。心臟毒性：在3期臨床研究中，試驗(yàn)組和安慰劑組分別發(fā)生5例（2.84％）和1例（1.10％）心電圖異常，包括竇性心動過緩、部分ST-T改變、心率減QT間期延長、急性心肌梗塞等。肝臟毒性：在3期臨床研究中，肝臟毒性包括服藥后轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶升高等，試驗(yàn)組與安慰劑組發(fā)生情況無顯著差別。肝酶異常多數(shù)在服藥后第2周期開始發(fā)生。

禁忌

對本品任何成份過敏者應(yīng)禁用；對于有活動性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、3-4級心功能不全（NYHA標(biāo)準(zhǔn)）、重度肝腎功能不全（4級）患者應(yīng)禁用。

注意事項(xiàng)

特別注意事項(xiàng)出血：VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的危險(xiǎn)。在阿帕替尼的2、3期臨床研究中，排除了有胃腸道出血傾向的患者，未發(fā)現(xiàn)本品相對安慰劑組明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。但仍應(yīng)提醒臨床醫(yī)生用藥時(shí)密切關(guān)注。對合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血酶原時(shí)間（APTT）和國際化標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應(yīng)及時(shí)停藥。對于重度（3/4級）出血的患者，建議暫時(shí)停藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度（3/4級）出血，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。凝血功能異常（APTT＞1.5×ULN或INR＞1.5）的患者未被納入阿帕替尼臨床研究中，因此尚不明確本部分人群使用阿帕替尼的風(fēng)險(xiǎn)。凝血功能異?；颊邞?yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級）異常，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重（3/4級）異常，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。心臟毒性：臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可能會引起心電圖異常，包括QT 間期延長或竇性心動過緩。應(yīng)慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。用藥期間應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測心電圖和心臟功能。如發(fā)生3/4級不良反應(yīng)，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。對于出現(xiàn)3-4級心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)＜50％的患者建議停藥。肝臟毒性：臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高或總膽紅素升高。原有血清轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高的患者應(yīng)慎用本品。尚未在肝功能不全人群中進(jìn)行研究，既往有肝功能不全患者當(dāng)服用阿帕替尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測（建議在用藥最初的兩個(gè)月內(nèi)定期如每2周檢測一次肝功能）。重度肝功能不全患者禁用。當(dāng)患者發(fā)生3/4級轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高時(shí)，建議暫停用藥，同時(shí)需監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶級總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復(fù)用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)服用（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。一般注意事項(xiàng)血壓升高：血壓升高是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物最常見的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起血壓升高，一般為輕到中度，多在服藥后2周左右出現(xiàn)，常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。服藥期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血壓的變化，如有需要應(yīng)在專科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行降壓治療或調(diào)整本品劑量。如發(fā)生3/4級血壓升高，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級血壓升高，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。對于高血壓危象的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用本品。蛋白尿：蛋白尿是VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物最常見的不良反應(yīng)之一。臨床研究中觀察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，當(dāng)用于腎功能不全患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測。建議患者定期監(jiān)測尿常規(guī)，在用藥的最初兩個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期例如每2周檢查1次尿常規(guī)，之后每4周檢查1次，發(fā)生蛋白尿時(shí)請及時(shí)就醫(yī)。如發(fā)生≥2級的蛋白尿，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)≥2級的蛋白尿，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。皮膚毒性：手足綜合征（手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑）是服用本品后最常見的皮膚不良反應(yīng)，通常為輕中度（1-2級）。1級手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑或不影響正?；顒拥牟贿m；2級定義為手和或足的疼痛性紅斑和腫脹和或影響患者日常工作的不適；3級定義為手和或足的濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和或使患者不能工作或進(jìn)行日常工作的嚴(yán)重不適。如果發(fā)生手足綜合征，可在醫(yī)師指導(dǎo)下采取一些必要的對癥支持治療，包括：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保存皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑；必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。如連續(xù)出現(xiàn)3次≥2級的手足綜合征，且有加重趨勢的，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)≥2級的手足綜合征，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。腹瀉：腹瀉患者服用本品可能會影響本品的吸收，故應(yīng)積極治療導(dǎo)致腹瀉的疾病，好轉(zhuǎn)后可在醫(yī)師指導(dǎo)下服用本品。服用本品期間如發(fā)生3/4級腹瀉，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級腹瀉，可下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥（參見：用法用量），如不良反應(yīng)仍繼續(xù)，建議停藥。傷口愈合并發(fā)癥：未進(jìn)行服用阿帕替尼對傷口愈合影響的專門研究。在阿帕替尼臨床研究中排除了4周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。鑒于手術(shù)后患者何時(shí)再服用阿帕替尼的經(jīng)驗(yàn)有限，建議手術(shù)前級手術(shù)后的30天內(nèi)，暫時(shí)停止服用本品。對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響：在本品治療期間，可能會出現(xiàn)乏力的癥狀，建議患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)予以注意?；颊唔氈?、目前尚無本品與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的數(shù)據(jù)，如與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能會增加不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度，請?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用。2、在動物試驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)本品可引起卵泡發(fā)育障礙和精子生成障礙，因此育齡期男性和育齡婦女在用藥期間及停藥后8周內(nèi)應(yīng)注意避孕。3、對于出現(xiàn)胃腸道穿孔、需要臨床處理的傷口裂開、瘺、腎病綜合征的患者，發(fā)生期間應(yīng)停用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：本品目前尚無用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動物試驗(yàn)表明，在器官發(fā)生期SD大鼠給予高劑量阿帕替尼（16mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)。建議育齡女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少8周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間服用本品，應(yīng)告知患者可能對胎兒產(chǎn)生的危害，包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。哺乳期使用：本品目前尚無用于哺乳期女性的相關(guān)資料。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄。由于多種藥物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳婦女在接受本品治療期間停止母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

目前尚無本品用于18歲以下患者的安全性和療效資料，且無可參考文獻(xiàn)，故不推薦18歲以下患者服用本品。

老年用藥

目前尚無專門針對老年患者的臨床研究資料。在本品2、3期臨床研究中，均納入了大于60歲小于70歲的老年晚期胃癌患者，其中2期研究中850mgqd組有12例，安慰劑組14例，3期研究中試驗(yàn)組有73例，安慰劑組有39例，未觀察到這些患者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的特殊不良反應(yīng)，其藥效與年齡小于60歲的患者無明顯差異。對于70歲以上的患者，建議根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量。

藥物相互作用

本品尚未進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。 CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑對阿帕替尼的影響 體外代謝酶研究表明，阿帕替尼主要由CYP3A4代謝，其次經(jīng)CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代謝。阿帕替尼與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托那韋等）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能會增加阿帕替尼的血漿濃度；與CYP3A4的誘導(dǎo)劑（地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥、利福噴汀等）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能減低阿帕替尼的血漿濃度。當(dāng)需與其他藥物聯(lián)用時(shí)，建議選擇可替代的對CYP3A4酶無抑制或無誘導(dǎo)的藥物，如果必須與CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)應(yīng)用，需要結(jié)合臨床觀察考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整。 阿帕替尼對其他藥物的影響 體外研究表明，阿帕替尼對CYP3A4和CYP2C9有較強(qiáng)的抑制作用（IC50<1μM），因此治療期間應(yīng)慎與主要經(jīng)CYP3A4代謝的藥物同時(shí)應(yīng)用，如鈣離子拮抗劑尼索地平和樂卡地平等、HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀和洛伐他汀以及咪達(dá)唑侖等藥物，慎與經(jīng)CYP2C9代謝的藥物同時(shí)應(yīng)用，如華法林、苯妥英、某些磺酰脲類降糖藥如格列本脲等。 引起心臟QT間期延長的藥物 由于同類藥物在臨床上有延長QT間期的毒副作用，本品臨床研究觀察到QT間期延長的發(fā)生率為0.57％（1/176）。因此在服用期間應(yīng)慎用延長QT間期的藥物，并在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測心電圖。 其他對肝腎功能有影響的藥物 服用本品期間應(yīng)慎用其他對肝腎功能有影響的藥物，并在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能。

藥物過量

目前尚不清楚過量服用阿帕替尼可能產(chǎn)生的癥狀，也沒有針對服用過量阿帕替尼的特異療法。在本品1期臨床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高劑量達(dá)1000mg/天，在此劑量下觀察到的不良反應(yīng)主要為3/4級血壓升高和3級手足綜合征。如懷疑服用藥物過量，則應(yīng)停藥并對患者進(jìn)行密切觀察和給予相應(yīng)的支持治療。

臨床研究

在兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究中評價(jià)了本品單藥用于晚期胃癌的療效和安全性。 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床研究對阿帕替尼治療晚期胃癌的有效性和安全性進(jìn)行了評價(jià)。研究入組了267例既往接受過二線治療后失?。ㄖ委熓〉亩x：毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)）的晚期胃癌患者，包括胃-食管結(jié)合部腺癌患者。接受阿帕替尼治療患者中位年齡58歲，75％為男性；27％患者ECOG評分為0，73％患者ECOG評分為1；約60％進(jìn)行過根治術(shù)治療，約22％進(jìn)行了胃全切手術(shù)，35％進(jìn)行了胃大切手術(shù)；68％原發(fā)灶為胃癌，22％為胃食管結(jié)合部腺癌；21％患者轉(zhuǎn)移灶累積器官數(shù)超過2個(gè)，56％患者存在肝轉(zhuǎn)移，92％患者臨床分期為IV期；66％患者既往接受過至少2種系統(tǒng)化療，一線化療基礎(chǔ)用藥包括氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉醇類、阿霉素類，二線化療主要以伊立替康為基礎(chǔ)治療的方案。試驗(yàn)組與安慰劑組受試者基線特征和人口學(xué)數(shù)據(jù)均衡可比?；颊甙?：1隨機(jī)接受阿帕替尼片850mg每日1次（n=176）或安慰劑每日一次（n=91），28天為一個(gè)周期。試驗(yàn)組患者平均接受治療周期數(shù)為2.9，72％的受試者接受了2個(gè)周期或以上的治療。 研究主要療效評價(jià)指標(biāo)為總生存期（OS），次要療效指標(biāo)包括無進(jìn)展生存期（PFS）、疾疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR）。試驗(yàn)組中位總生存期較安慰劑組延長，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)約30％。次要終點(diǎn)PFS、DCR亦高于安慰劑組，總體上未引起晚期胃癌特異癥狀或健康相關(guān)生活質(zhì)量的惡化。表3列出了主要療效結(jié)果，圖1為生存曲線圖。 另外一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅱ期臨床研究同樣以二線化療失敗的晚期胃癌患者為受試對象，共入組141例受試者，其中安慰劑組48例、850mgqd組47例、425mgbid組46例，28天為一個(gè)周期，主要終點(diǎn)指標(biāo)為無進(jìn)展生存期。結(jié)果：850mgqd組患者的中位無進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，425mgbid組患者為3.2個(gè)月，與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。兩試驗(yàn)組患者的中位生存期、客觀緩解率均高于安慰劑組。表4列出了主要有效性數(shù)據(jù)。

藥理毒理

藥理作用作用機(jī)制：本品為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。動物研究表明本品可明顯抑制多種小鼠腫瘤模型的腫瘤生長。毒理研究長期毒性：大鼠26周長期毒性研究（5,15,50mg/kg/天）顯示本品無毒性反應(yīng)劑量為5mg/kg（雌鼠）和15mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)劑量為15mg/kg（雌鼠）和50mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)包括雄性大鼠白細(xì)胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進(jìn)行性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降級肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復(fù)外，其他改變在停藥后基本恢復(fù)；犬39周長期毒性研究（20,60,120mg/kg/天）顯示，僅20mg/kg1條雄性犬精子生成障礙，其它均未見藥物相關(guān)性的變化，恢復(fù)期也未見異常改變，劑量≤20mg/kg為安全劑量。遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)顯示本品無遺傳毒性。生殖毒性：SD大鼠于妊娠第6-15天灌胃給予本品16mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無母體毒性。對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為4mg/kg。本品尚未進(jìn)行致癌性研究。

藥代動力學(xué)

本品在36例健康受試者和52例轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學(xué)研究。 指標(biāo)? 850?mg??qd組(N=47)??安慰劑組(N=48)? HR?(95％?CI)?0.513?(0.319,?0.826)? 客觀緩解率（CR+PR）????????6.38％?0?臨床獲益率（CRXxXPRXxXSD）? ???????51.06％? 10.42％? 注：FAS：全分析集；mOS：中位總生存期；mPFS：中位無進(jìn)展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定。?

藥理毒理

?? 藥理作用? 作用機(jī)制：本品為一種小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成。動物研究表明本品可明顯抑制多種小鼠腫瘤模型的腫瘤生長。? 毒理研究? 長期毒性：大鼠26周長期毒性研究（5，15，50?mg/kg/天）顯示本品無毒性反應(yīng)劑量為5?mg/kg（雌鼠）和15?mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)劑量為15?mg/kg（雌鼠）和50?mg/kg（雄鼠）。毒性反應(yīng)包括雌性大鼠白細(xì)胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進(jìn)行性腎病樣的形態(tài)學(xué)改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降及肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復(fù)外，其它改變在停藥后基本恢復(fù)；犬39周長期毒性研究（20，60，120?mg/kg/天）顯示，僅20?mg/kg?1?條雄性犬精子生成障礙，其它均未見藥物相關(guān)性的變化，恢復(fù)期也未見異常改變，劑量≤20?mg/kg?為安全劑量。? 遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)顯示本品無遺傳毒性。? 生殖毒性：SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃給予本品16?mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無母體毒性。對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為4?mg/kg。? 本品尚未進(jìn)行致癌性研究。?

藥代動力學(xué)

? 本品在36例健康受試者和52例轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者進(jìn)行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學(xué)研究。? 吸收：? 健康受試者單次空腹口服250?mg，500?mg和750?mg后，在體內(nèi)吸收較快，原形藥血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為?1.7~2.3?h；消除較慢，平均消除半衰期為7.9~9.4?h。在?250?mg?和500?mg?劑量組，原形藥物血漿暴露量與劑量成正比例，750?mg?劑量組原形藥的暴露量未見進(jìn)一步增加。未見明顯性別差異。具體各藥代動力學(xué)參數(shù)見表5。? 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者餐后單次空腹口服500?mg，750?mg和850?mg后，吸收略有延遲，原形藥物血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為3.9~5.1?h，平均消除半衰期為8.5~9.0?h。在?500?mg?和750?mg?劑量組，原形藥物血漿暴露量（AUC和Cmax）與劑量成正比例，但850?mg?劑量組原形藥暴露量水平增加比例低于劑量增加比例。各藥代動力學(xué)參數(shù)見表6。? 在11例轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者考察了750mg/日多次給藥的藥代動力學(xué)特征。結(jié)果表明在連續(xù)給藥期間（56?天），受試者體內(nèi)未發(fā)生藥物蓄積現(xiàn)象。? 在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者（n=9，男性6名，女性3名）中考察了進(jìn)食對阿帕替尼吸收的影響，對受試者餐前1?h與餐后0.5?h單次口服750?mg/日吸收的差異進(jìn)行比較。結(jié)果表明進(jìn)食與服藥順序?qū)max?、Cmax、?AUC和t1/2均無顯著影響。? 在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥的研究中觀察到?850mg劑量組不同性別受試者阿帕替尼及其代謝產(chǎn)物M1暴露水平（Cmax和AUC）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中女性AUC比男性的高1.96倍，Cmax高3.57倍。由于樣本量較小（男性5例，女性4例），尚難對這種差別作出結(jié)論。? 年齡、體重對阿帕替尼的藥代動力學(xué)特征無顯著影響，因此臨床使用時(shí)不需根據(jù)上述因素對劑量進(jìn)行調(diào)整。? 劑量水平與暴露水平相關(guān)性：? 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次給藥的藥代動力學(xué)研究中，阿帕替尼的暴露水平隨著口服給藥劑量增加而增加，但不呈劑量比例關(guān)系。? 不同瘤種? 在Ⅱ期研究中分別考察了在晚期結(jié)直腸癌患者（n=40）和晚期胃癌患者(n=12)的藥代動力學(xué)特征。晚期結(jié)直腸癌患者與同等劑量下健康受試者藥代參數(shù)相似，而胃癌患者吸收延遲，暴露水平更低。晚期胃癌患者對原發(fā)病灶的手術(shù)治療（如胃大部切除術(shù)）以及整體的體質(zhì)狀況可能會影響藥物的的溶解和吸收。? 分布：? 健康受試者單次空腹口服250?mg，500?mg和750?mg甲磺酸阿帕替尼片后，平均表觀分布容積為929~2165L。用超濾法測得阿帕替尼血漿濃度在200ng/ml時(shí)的血漿蛋白結(jié)合率>86％。? 代謝：? 體外代謝酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代謝，其次經(jīng)CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代謝。在人體阿帕替尼主要經(jīng)肝臟代謝，主要代謝途徑為E?-3-羥基化、Z-3-羥基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羥基化、雙羥基化及E-3-羥基化后O-葡萄糖醛酸結(jié)合。? 健康受試者單次口服750?mg后，血漿中除原形外共檢測到23個(gè)代謝產(chǎn)物，包括17個(gè)Ⅰ相代謝產(chǎn)物和6個(gè)Ⅱ相代謝產(chǎn)物，其中E-3-羥基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸結(jié)合物為循環(huán)中最主要的代謝產(chǎn)物，其濃度高于原形藥物，經(jīng)檢測沒有明顯的酪氨酸激酶抑制活性。其它主要代謝物濃度均低于原形藥物.? 排泄：? 健康受試者單次口服750?mg本品96小時(shí)后，檢測到阿帕替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的77％，其中經(jīng)糞便的排泄量為劑量的69.8％，高于尿中的排泄量（7.02％），因此判斷阿帕替尼口服給藥后主要隨糞便排泄。糞樣中主要以原形排泄（59.0％）。尿樣中主要以代謝物形式排泄，原形幾乎檢測不到。? 特殊人群? 尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

貯藏

遮光、密封，25℃以下保存。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥品包裝用鋁箔熱合密封的雙鋁板。?（1）0.425g??10片/板/盒，7片/板×2板/盒；??（2）0.375g??10片/板/盒；?（3）0.25g???10片/板/盒。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH03692014

批準(zhǔn)文號

（1）0.425g???國藥準(zhǔn)字H20140105? （2）0.375g???國藥準(zhǔn)字H20140104? （3）0.25g????國藥準(zhǔn)字H20140103?

生產(chǎn)企業(yè)

? 企業(yè)名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司