警告

禁用于妊娠期。孕婦使用利奧西呱很有可能會導致嚴重的出生缺陷，動物研究顯示本品存在生殖毒性，并可通過胎盤轉運（參見“藥理毒理”和“禁忌”）。有生育能力的女性在開始治療前、治療期間和停止治療后1個月，應排除妊娠。每月都進行妊娠測試。治療期間和停止治療后1個月，請使用可接受的避孕方法預防妊娠。

藥品名稱

通用名稱：利奧西呱片商品名稱：安吉奧（Adempas）
英文名稱：RiociguatTablets
漢語拼音：li＇aoxiguaPian

成份

本品主要成份為：利奧西呱化學名稱：4，6－二氨基－2－［1－（2－氟芐基）－1H－吡唑［3，4-b］吡啶－3－基］－5－嘧啶（甲基）氨基甲酸甲酯分子式：C20H19FN8O2分子量：422．42

性狀

本品為白色（0．5mg規(guī)格）、或淡黃色（1mg規(guī)格）、或橙黃色（1．5mg規(guī)格）、或淡橙色（2mg規(guī)格）、或橙紅色（2．5mg規(guī)格）薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應癥

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）：用于治療術后持續(xù)性或復發(fā)性CTEPH、或不能手術的CTEPH，且世界衛(wèi)生組織心功能分級（WHO－FC）為II－III級的成年患者，從而改善患者的運動能力。動脈性肺動脈高壓（PAH）：作為單藥、或與內皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素聯(lián)合使用治療患有動脈性肺動脈高壓（PAH），且WHO－FC為II－III級的成年患者，從而改善患者的運動能力。本品確證性試驗主要納入了WHO心功能分級II－III級，并存在特發(fā)性或遺傳性動脈性肺動脈高壓或結締組織疾病相關動脈性肺動脈高壓患者。

規(guī)格

0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg

用法用量

僅在有CTEPH或PAH治療經(jīng)驗的醫(yī)師處方及監(jiān)督下開始使用本品。劑量劑量滴定推薦的起始劑量是每次1mg，每日3次，治療2周。片劑應每隔6至8小時左右服用1次，每日3次（參見“藥代動力學”）。如果收縮壓≥95mmHg，并且患者無低血壓的癥狀或體征，則可每隔2周增加一次劑量，每次增幅為0．5mg，每日3次，最大増至2．5mg，每日3次。如果收縮壓＜95mmHg，且患者無低血壓的癥狀或體征，則應維持劑量不變。如果劑量上調期內任何時間的收縮壓下降到95mmHg以下，并且患者表現(xiàn)出低血壓的癥狀或體征，那么當前劑量應減少0．5mg，每日3次。在某些PAH患者中，每次口服1．5mg，每日3次時，6分鐘步行距離（6MWD）就可充分應答（參見“臨床試驗”）。維持劑量應維持已確定的個體劑量，除非出現(xiàn)低血壓癥狀和體征。最大每日總劑量為7．5mg，即每次2．5mg，每日3次。如果漏服一次藥物，應按照計劃繼續(xù)治療，進行下一次給藥。如果治療已經(jīng)中斷3日或更長時間（治療停止），按每次1mg，每日3次，為期2周的劑量水平重新開始治療，并按照上述劑量滴定方案繼續(xù)進行治療。如果無法耐受，可隨時考慮減量。食物通常可隨餐或空腹服用片劑。因為與餐時相比，空腹狀態(tài)下利奧西呱的血漿峰濃度升高，所以對于易發(fā)生低血壓的患者，不建議在餐時服藥和空腹服藥之間轉換（參見“藥代動力學”）。特殊人群在治療開始時，進行個體化劑劑量滴定，使滴定后劑量滿足患者需要。兒童人群尚無臨床數(shù)據(jù)支持在18歲以下兒童和青少年患者中使用利奧西呱的安全性和有效性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱對骨骼生長有不良反應（參見“藥理毒理”）。在意義明確之前，應避免在兒童和生長期青少年中使用利奧西呱（參見“注意事項”）。老年人群老年患者（≥65歲）的低血壓風險增加，因此個體化劑量滴定過程中應非常謹慎（參見“藥代動力學”）。肝功能損害因尚未對重度肝功能損害患者（ChildPughC級）進行研究，所以禁止在這些患者中使用利奧西呱（參見“禁忌”）。本品在中度肝功能損害患者（ChildPughB級）中的暴露水平升高（參見“藥代動力學”），因此在個體化化劑量滴定期間需非常謹慎。腎功能損害重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml／min）的數(shù)據(jù)有限，并且未獲得透析患者的數(shù)據(jù)。因此，不建議在這些患者中使用利奧西呱（參見“注意事項”）。因為中度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30～50mL／min）的藥物暴露水平升高（參見“藥代動力力學”），所以腎功能損害患者的低血壓風險升高，在個體化劑量滴定時應特別慎重。吸煙者與非吸煙者相比，吸煙者體內利奧西呱的血漿濃度降低。由于存在療效降低的風險，建議目前吸煙者停止吸煙。吸煙或治療期間開始吸煙的患者劑量需要增至每次2．5mg，每日3次（參見“藥物相互作用”和“藥代動力學”）。停止吸煙的患者可能需要減量。給藥方法口服。粉碎片劑對于無法吞服整片藥物的患者，可粉碎利奧西呱片劑，并與水或軟性食物（例如如蘋果醬）混合后立即口服（參見“藥代動力學”）。

不良反應

安全性特征總結在Ⅲ期研究中，對利奧西呱的安全性進行了評估，其中681名CTEPH和PAH患者至少接受1次利奧西呱治療（參見“臨床試驗”）。大多數(shù)不良反應為血管或胃腸道平滑肌細胞松弛所致。在利奧西呱治療期間，≥10％的患者發(fā)生的最常見不良反應（最大劑量2．5mg，每日3次）為頭痛、頭暈、消化不良、外周水腫、惡心、腹瀉和嘔吐。在接受利奧西呱治療的CTEPH或PAH患者中，觀察到嚴重的咯血和肺出血，包括死死亡結局的病例（參見“注意事項”）。CTEPH和PAH患者的利奧西呱安全性特征相似。12和16周安慰劑對照臨床研究中確認的不良反應按匯總頻率顯示于下表（參見表1）。不良反應列表根據(jù)藥事管理的標準醫(yī)學術語集（MEDDRA）系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率對不良反應進行分類。發(fā)生頻率按以下定義分類：非常常見（≥1／10）、常見（≥1／100至＜1／10）和和不常見（≥1／1000至＜1／100）。利奧西呱治療期間觀察到的不良反應見下表。表1：期臨床研究中利奧西呱的不良反應MEDDRA系統(tǒng)器官分類：感染及侵染類疾病：常見胃腸炎血液及淋巴系統(tǒng)疾?。撼Ｒ娯氀òㄏ鄳膶嶒炇覅?shù)）各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：非常常見頭暈、頭痛心臟器官疾病：常見心悸血管與淋巴管類疾?。撼Ｒ姷脱獕汉粑到y(tǒng)、胸及縱膈疾病：常見咯血、鼻衄、鼻充血；不常見肺出血（非對照長期擴展研究中報告了致死性肺出血）胃腸系統(tǒng)疾病：非常常見消化不良、腹瀉、惡心、嘔吐；常見胃炎、胃食管反流病、吞咽困難、胃腸道疼痛和腹痛、便秘、腹脹全身性疾病及給藥部位各種反應：非常常見外周水腫

禁忌

聯(lián)合使用特異性5型磷酸二酯酶（PDE－5）抑抑制劑（例如西地那非、他達拉非或伐地那非）或非特異性PDE抑制劑（例如雙嘧達莫或茶堿）（參見“藥物相互作用”）；重度肝功能損害（ChildPughC級）；對本品有效成分或者任何一種輔料過敏；妊娠（參見“注意事項"、"藥物相互作用"和"孕婦及哺乳期婦女用藥"）；與任何形式的硝酸鹽類藥物或一氧化氮供體藥物（例如亞硝酸戍酯）聯(lián)合應用（參見"藥物相互作用"）；開始治療時收縮壓＜95mmHg的患者；特發(fā)性肺間質纖維化（PH－IP）相關性肺動脈高壓。

注意事項

在動脈性肺動脈高壓中，利奧西呱研究主要在特發(fā)性或遺傳性動脈性肺動脈高壓和結締組織疾病相關動脈性肺動脈高壓患者中進行。不建議利奧西呱用于尚未研究的其他類型的PAH（參見“臨床試驗”）。在慢性血栓栓塞性肺動脈高壓中，肺動脈內膜剝脫術是可能的根治性治療。根據(jù)醫(yī)療實跋標準，在接受利奧西呱治療前，必須由專家對手術指征進行評估。肺靜脈閉塞性疾病肺血管擴張劑可顯著惡化肺靜脈閉塞性疾?。≒VOD）患者的心血管狀況。因此不建議此類患者服用利奧西呱。一旦患者出現(xiàn)肺水腫的體征，則應考慮可能發(fā)生相關肺靜脈閉塞性疾病，并且應停止利奧西呱治療。呼吸道出血在肺動脈高壓的患者中，特別是在正在接受抗凝治療的患者中，發(fā)生呼吸道出血的可能性升高。建議根據(jù)醫(yī)療常規(guī)，對服用抗凝劑的患者進行密切監(jiān)測。在利奧西呱的治療下，特別是存在多種危險因素的情況下，例如嚴重咯血近期發(fā)作（包括已經(jīng)給予支氣管動脈栓塞術處理者），發(fā)生嚴重和致死性呼吸道出血的風險可進一步升高。在有嚴重咯血病史或既往接受支氣管動脈栓塞術的患者中，不得接受利奧西呱治療。如果出現(xiàn)呼吸道出血，處方者應定期評價繼續(xù)治療的獲益一風險狀況。在慢性血栓栓塞性肺動脈高壓硏究（CHEST－1）和動脈性肺動脈高壓研究（PATENT．－1）人群中，使用利奧西呱490例，安慰劑214例。2．4％（12／490）服用利奧西呱的患者與0／214服用安慰劑的患者出現(xiàn)嚴重出血。1％（5／490）服用利奧西呱的患者與0／214服用安慰劑的患者出現(xiàn)嚴重咯血，包括1例死亡結局事件。嚴重出血事件還包括2名患者出現(xiàn)陰道出血，2名患者出現(xiàn)導管部位出血，各1名患者出現(xiàn)硬膜下血腫、嘔血和腹腔內出血。低血壓利奧西呱可導致血壓降低。在開具利奧西呱處方之前，醫(yī)師應仔細考慮患者是否存在某些易感因素，例如患者正在接受降壓治療或患有靜息期低血壓、血容量不足、重度左心室流出道梗阻或自主神經(jīng)功能障礙等。利奧西呱不得用于收縮壓低于95mmHg的患者（參見"禁忌"）。腎功能損害重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml／min）的數(shù)據(jù)有限，并且未獲得透析患者的數(shù)據(jù)。因此，不建議在這些患者中使用利奧西呱。因為輕中度腎功能損害患者的藥物暴露水平升高（參見"藥代動力學"），所以腎功能損害患者的低血壓風險升高，在個體化劑量滴定時應特別慎重。肝功能損害尚無重度肝功能損害患者（ChildPughCa級）中的經(jīng)驗，利奧西呱禁用于這些患者（參見“禁忌”）。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，在中度肝功能損害患者（ChildPughB級）中，利利奧西呱的暴露水平升高（參見“藥代動力學”），因此，在個體化劑量滴定期間，必須特別謹慎。在治療開始前肝轉氨酶水平升高（＞3倍正常上限（ULN））或直接膽紅素水平升高（＞2倍ULN）的患者尚無利奧西呱的臨床經(jīng)驗，在這些患者中不建議使用利奧西呱。吸煙者與非吸煙者相比，吸煙者利奧西呱的血漿濃度降低。在利奧西呱治療期間開始或停止吸煙的患者中，需要進行劑量調整（參見“用法用量”和“藥代動力學”）。和其他藥品的合并用藥因為導致利奧西呱暴露水平明顯升高，不建議利奧西呱與強效多途徑細胞色素P450（CYP）抑制劑和P－糖蛋白／乳腺癌耐藥蛋白（P－gp／BCRP）抑制劑聯(lián)合使用，例如唑類抗真菌藥（例如酮康唑、伊曲康唑）或HV蛋白酶抑制劑劑（例如利托那韋）（參見“藥物相互作用”和“藥代動力學”）。利奧西呱與強效CYP1A1抑制劑（例如酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼），以及和強效P－糖蛋白／乳腺癌耐藥蛋白（P－gp／BCRP）抑制劑（例如免疫抑制劑環(huán)孢霉素A）的聯(lián)合應用，可導致利奧西呱的暴露水平升高（參見“藥物相互作用”和“藥代動力學”）。因此，應謹慎使用這些藥品，監(jiān)測患者的血壓水平，并考慮降低利奧西呱的劑量。兒童人群尚無臨床數(shù)據(jù)支持在18歲以下兒童和青少年患者中使用利奧西呱的安全性和有效性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱對骨骼生長有不良反應（參見“藥理毒理”）。在意義未明之前，應避免在兒童和生長期青少年中使用利奧西呱。輔料存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的受試者不應使用本品。妊娠期／避孕利奧西呱禁用于妊娠期。因此，有生育能力的女性必須采取有效的避孕措施。同時，建議開始治療前、治療期間每月以及治療結束后1個月進行妊娠測試。生育力尚未在人類中開展利奧西呱對生育力的影響研究。在大鼠生殖毒性研究中，可觀察到睪丸重量下降，但對生育力無任何影響（參見“藥理毒理”）。該結果與人類的相關性未知。對駕駛和操作機械能力的影響利奧西呱對駕駛或使用機械能力產(chǎn)生中度影響。頭暈可能影響駕駛和使用機器的能力（參見“不良反應”）。駕駛或操作機器前，患者必須了解對本品的反應。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期尚未獲得孕婦中使用利奧西呱的數(shù)據(jù)。動物研究顯示本品存在生殖毒性，并可通過胎盤轉運（參見“藥理毒理”）。因此，利奧西呱禁用于妊娠期（參見“禁忌”）。在開始治療前、治療期間每月和停止治療后1個月，應排除妊娠。同時，有生育能力的女性建議開始治療前、治療期間每月和停止治療后1個月進行妊娠測試。哺乳期尚未獲得哺乳期婦女使用利奧西呱的數(shù)據(jù)。動物研究表明，利奧西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳嬰兒時可能導致嚴重的不良反應，哺乳期不得使用利奧西呱。同時，不能排除本品對哺乳兒童的風險。因此，在本品治療期間，必須停止哺乳。

兒童用藥

尚無臨床數(shù)據(jù)支持在18歲以下兒童和青少年患者中使用利奧西呱的安全性和有效性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱對骨骼生長有不良反應（參見“藥理毒理”）。在意義未明之前，應避免在兒童和生長期青少年中使用利奧西呱。

老年用藥

老年患者（≥65歲）的低血壓風險增加，因此進行個體化劑量滴定時應非常謹慎（參見“藥代動力學”）。老年患者（≥65歲）的血漿藥物濃度高于年輕患者的相應數(shù)據(jù)在老年人中，平均AUC數(shù)值約高出40％，這主要是由老年人群中總（表觀）清除率和腎清除率下降所造成。

藥物相互作用

藥效學相互作用硝酸鹽類藥物臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服最高劑量利奧西呱（2．5mg片劑，每日3次）后4小時和8小時，舌下含服硝酸甘油（0．4mg）的的降壓效應被加強。因此，禁止利奧西呱與任何形式的硝酸鹽類藥物或一氧化氮供體藥物（例如亞硝酸戍酯）聯(lián)合應用（參見“禁忌”）。PDE－5抑制劑利用動物模型開展的臨床前研究結果顯示，在利奧西呱與西地那非或伐地那非聯(lián)合用藥的情況下出現(xiàn)降低收縮壓的累加效果。隨著劑量增大，在某些病例中觀察到對收縮壓所造成的過度累加效果。在一項藥物相互作用的探索性研究中，納入7名患有動脈性肺動脈高壓且穩(wěn)定接受西地那非治療（20mg，每日3次）的患者為研究對象，單次給予利奧西呱（0．5mg和1mg循序給藥）顯示累加的血流動力學效應。此研研究未進行1mg以上劑量利奧西呱的研究。在一項為期12周聯(lián)合用藥研究中，以18名患有動脈性肺動脈高壓，并穩(wěn)定接受西地那非治療（20mg，每日3次）和利奧西呱治療（1～2．5mg，每日3次）的患者為研究對象，并與西地那非單藥治療組相比較。在此研究長期擴展部分（非對照），西地那非和利奧西呱的聯(lián)合應用主要因低血壓而導致高停藥率。在研究人群中不存在聯(lián)合用藥產(chǎn)生有利臨床效果的證據(jù)。禁止聯(lián)合應用利奧西呱和PDE－5抑制劑劑（例如西地那非、他達拉非、伐地那非）（參見“禁忌”）。華法林／萃丙香豆素利奧西呱與華法林聯(lián)合治療，不改變抗凝劑所誘導的凝血酶原時間延長。聯(lián)合使用利奧西呱與其他香豆素類衍生物（例如苯丙香豆素）也不會改變凝血酶原時間。體內研究證明，利利奧西呱和CYP2C9底物華法林之間無藥代動力學相互作用。乙酰水楊酸在人體內，利奧西呱治療既不促進乙酰水楊酸造成的出血時間延長，也不影響血小板聚集。其他成分對利奧西呱的影響利奧西呱主要通過細胞色素P450（CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5CYP2J2）介導氧化代謝途徑清除。利奧西呱藥物原型直接通過膽汁／便排泄，以及通過腎小球濾過從腎臟中排泄。酮康唑為強效CYP3A4和P－糖蛋白（P－gp）抑制劑，在體外試驗中顯示，酮康唑是利奧西呱代謝和排泄的一種“多途徑”CYP和P－糖蛋白／乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）抑抑制劑（參見“藥代動力學”）。酮康唑每次400mg，每日1次的聯(lián)合給藥，可導致利奧西呱的平均曲線下面積（AUC）增大150％（最高達370％），平均峰濃度（Cmax）升高46％，終末半衰期從7.3小時增加至9.2小時，機體總清除率從6．1L/h下降至2．4L/h。因此不建議聯(lián)合使用強效多途徑CYP和P－糖蛋白／乳腺癌耐藥蛋白抑制劑，例如唑類抗真菌劑（例如酮康唑、伊曲康唑）或HV蛋白酶抑制劑（例如利托那韋）（參見“注意事項”）。應謹慎使用強效抑制Pー糖蛋白乳腺癌耐藥蛋白的藥物，例如免疫抑制環(huán)孢霉素A（參見“注意事項”和“藥代動力學”）。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）1A1和1A9抑制劑可能增加利奧西呱代謝產(chǎn)物M1的暴露水平。M1具有藥理學活性，其藥理學活性是利奧西呱的1／10至1／3。根據(jù)重組CYP亞型的體外研究，CYP1A1最有效地催化利利奧西呱主要代謝產(chǎn)物的形成。酪氨酸激酶類抑制劑為一類強效CYP1A1抑制劑，其中厄洛替尼和吉非替尼表現(xiàn)出的體外抑制效力最高。因此，特別是在吸煙人群中，由CYP1A1抑制而產(chǎn)生的藥物一藥物相互作用可導致利奧西呱的暴露水平升高。（參見“藥代動力學”）。強效CYP1A1抑制劑應謹慎使用（參見“注意事項”）。利奧西呱在中性pH下比在酸性介質中的溶解度下降。與可升高上消化道pH值的藥物聯(lián)合治療時，可導致其口服生物利用度下降。與抗酸劑氫氧化鋁／氫氧化鎂聯(lián)合給藥，使利奧西呱的平均AUC成少34％，并使平均Cmax減少56％（參見“用法用量”）。應在利奧西呱口服前至少2小時或口服后至少1小時服用抑酸劑。據(jù)報道，波生坦是CYP3A4的一種中效誘導劑，可導致動脈性肺動脈高壓患者的利奧西呱穩(wěn)態(tài)血漿濃度下降27％（參見“適應癥”和“臨床試驗”）。利奧西呱和強效CYP3A4誘導劑，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或貫葉連翹的聯(lián)合應用也可導致利奧西呱血漿濃度下降。吸煙在吸煙者中，利奧西呱的暴露水平下降50％－60％（參見“藥代動力學”）。因此，建議患者戒煙（參見“用法用量”）。利奧西呱對其他藥物的影響在體外，治療性血漿濃度下，利奧西呱及其主要代謝產(chǎn)物既不是主要CYP亞型（包括CYP3A4）或轉運蛋白（例例如P糖蛋白乳腺癌耐藥蛋白）的抑制劑，也不是其誘導劑?；颊卟坏迷诶麏W西呱治療期間懷孕（參見“禁忌”）。當健康女性受試者接受利奧西呱（每次2．5mg，每日3次）治療，并與含左炔諾孕酮和乙炔雌二醇的口服避孕藥合并給藥時，利奧西呱不會對合并使用的口服避孕藥血漿水平產(chǎn)生具有臨床意義的影響。鑒于本研究的結果，且利奧西呱不是任何相關代謝酶的誘導劑，預計利奧西呱不會與其他激素類避孕藥產(chǎn)生藥代動力學相互作用。體外研究顯示，利奧西呱及其主要代謝產(chǎn)物是CYP1A1的強效抑制劑。因此，與通過CYP1A1介導的生物轉化所清除的藥物，如厄洛替尼或格拉司瓊，合用時臨床相關的藥物一藥物相互作用無法排除。

藥物過量

試驗報告的利奧西呱藥物過量每日總劑量為9～25mg為期2～32天。藥物過量出現(xiàn)的不良反應與服用較低劑量藥物而觀察到的不良反應相似（參見“不良反應”）。如果發(fā)生藥物過量，必須按要求采取標準支持措施。如如果出現(xiàn)顯著低血壓，必須給予積極極的心血管支持治療。鑒于血漿蛋白結合率較高，預計利奧西呱不可透析。

臨床試驗

臨床有效性和安全性慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（TEPH）患者中的有效性在261名成年患者中進行了一項隨機、雙盲、多國家、安安慰劑對照的I期臨床研究（CHEST－1），72％患者患有不能手術治療的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH），28％的患者為肺動脈內膜剝脫術（PEA）后持續(xù)或復發(fā)性CTEPH。共有32名中國患者入組并隨機，其中90．6％的患者有不能手術治療的CTEPH，9.4％的患者為PEA手術后持續(xù)性或復發(fā)性CTEPH。前8周期間，根據(jù)患者的收縮壓和低血壓的癥狀或體征，每2周逐步增加利奧西呱的給藥劑量，直到確定個體化的最適給藥劑量（每次0．5mg到2．5mg，每日3次），后8周內內患者維持使用已確定的個體化最適給藥劑量。本研究的主要終點是：安慰劑調整的6分鐘步行距離（6MWD）在最后一次訪視時（第16周）相對于基線的變化。全球數(shù)據(jù)顯示，最后一次訪視時，與安慰劑組相比，接受利奧西呱治療的患者的6MWD增加46m（95％置信區(qū)間（CI）：25～67m；p＜0．0001）。這個結果與主要的亞組評價的結果相一致（意向性治療（IT）分析集，見表2）。中國亞組數(shù)據(jù)分析顯示，與安慰劑相比，接受利奧西呱治療的患者的6MWD增加了101．85m（95％Cl：38．94－～164．76m，p＝0．0010）。PVR＝肺血管阻力NT－PROBNP＝N－末端腦利鈉肽原：在2個治療組中，導致停藥的不良事件的發(fā)生率相似（利奧西呱個體劑量滴定（DT）1～2．5mg，2．9％（中國受試者隊列4．8％）；安慰劑，2．3％（中國受試者隊列0））。中國受試者隊列的結果與全球人群的結果相一致。利奧西呱個體化劑量滴定方案（1～2．5mg）在參加研究的中國受試者人群中安全且耐受良好，這與全球研究相符。長期治療一項開放性的擴展研究（CHEST－2）納入了237名患者，這些患者均已完成CHEST－1研究。在CHEST－2研究中，所有患者接受個體化的利奧西呱治療，給藥劑量高達每次2．5mg，每日3次。在CHEST－2研究中，從基線到第12周周（至第12周為止的末次觀察的6MWD平均變化（相對應CHEST－1＋CHEST－2的第28周）：在之前的1～2．5mg利奧西呱組中為63m，在之前的安慰劑組中為35m。共有27例中國受試者進入CHEST－2研究，從研究基線期到CHEST－2研究第12周（相對應CHEST－1＋CHEST－2的第28周），6MWD在原1－～2．5mg利奧西呱組和原安慰劑組平均變化分別為53．0m和7．6m。該探索性療效評估表明，在參加CHEST－2的中國受試者中，CHEST－1中觀察到的利奧西呱療效可以長期維持。全球數(shù)據(jù)顯示，1年、2年和3年生存率分別為97％、94％和88％。在基線期WHO心功能分級級患者中，1年、2年和3年生存率分別為97％，949％和88％，在基線期WHO心功能分級II級患者中1年、2年和3年生存率分別為97％，94％和87％。PAH患者中的有效性在443名成年PAH患者中進行了一項隨機、雙盲、多國家、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究（PATENT－1）。在這項研究中，利奧西呱組個體化給藥劑量最高達到每次2．5mg，每日3次（n＝254）；安慰劑組（n＝126）；利奧西呱“封頂”劑量滴定（CT）組劑量最高為1．5mg（探索性劑量組，沒有進行統(tǒng)計學檢驗；n＝63）。50％患者之前未接受過治療，43％患者之前接受過內皮素受體拮抗劑（ERA）的治療，7％患者之前接受過前列列腺素類似物的治療，包括吸入伊洛前列素，口服貝前列素或皮下注射曲羅尼爾。63．4％診斷為特發(fā)性或遺傳性PAH，25．1％診斷為與結締組織疾病相關的PAH，7．9％診斷為與先天性心臟疾病相關的PAH。共有77例中國患者入組并隨機，88．3％的患者之前未接受過治療，5．2％（4例）的患者接受過內皮素受體拮抗劑治療，6．5％（5例）的患者之前接受過前列環(huán)素類似物治療。68．8％的患者診斷為特發(fā)性PAH，6．5％的患者診斷為遺傳性PAH，10．4％的患者診斷為結締組織相關的PAH，11．7％的患者診斷為先天性心臟病（已手術）相關的PAH。前8周期間，根據(jù)患者的收縮壓和低血壓的癥狀或體征，每2周逐步增加利奧西呱的給藥劑量，直到確定個體化的最適給藥劑量（每次0．5mg－2．5mg，每日3次），后4周內患者維持使用已確定的個體化最適給藥劑量。這個研究的主要終點是，安慰劑調整的6MWD在最后一次訪視（第12周）時相對于基線期的變化。全球數(shù)據(jù)顯示，最后一次訪視時，與安慰劑組相比，接受利奧西呱個體化劑量滴定（IDT）的患者6MWD增加了36m（95％置信區(qū)間：20m至52m；p＜0．0001）。之前沒有接受過治療的患者（n＝189）增加了38m，之前接受過治療的患者（n＝191）增加了36m（ITT分析，見表4）。進一步的探索性亞組分析顯示，之前接受過ERA治療的患者（n＝167），治療效果為6MWD增加了26m（95％置信區(qū)間：5m至46m），之前接受過前列腺素類似物治療的患者（n＝27），治療效果為6MWD增加了101m（95％置信區(qū)間：27m至176m）。中國亞組數(shù)據(jù)分析顯示，最后一次訪視時，與安慰劑相比，接受利奧西呱個體化劑量滴定的患者6MWD增加了45．73m（95％置信區(qū)間：4．74m至86．73m；p＝0．0002）。運動能力的改善伴隨著多種臨床相關次要重點的一致改善。這些結果與額外的血流動力學參數(shù)的改善相一直（參見表5）。全球受試者數(shù)據(jù)分析顯示，接受利奧西呱治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，至臨床惡化時間顯著延遲（p＝0．0046；分層對數(shù)秩檢驗）（參見表6）。患者接受利奧西呱治療后BorgCR10呼吸困難評分有顯著改善，相對于基線期的平均變化（SD）：利奧西呱組為－0．4（2），而安慰劑組為0．1（2）；p＝0．0022）。經(jīng)過利奧西呱1～2．5mg治療后，中國隊列觀察到下列各項次要療效變量有所改善：PVR、NT－PROBNP、WHO心功能分級、臨床惡化時間、BorgCR10量表、EQ－5D問卷、LPH問卷。在2個利奧西呱治療組中，導致停藥的不良事件的發(fā)生率小于安慰劑治療組（利奧西呱IDT1－2．5mg，3．1％（中國受試者隊列2．3％）；利奧西呱CT1．6％（中國受試者隊列0）；安慰劑，7．1％（中國受試者隊列4．2％））。全球研究顯示，利奧西呱以1－2．5mg劑量滴定方案，對癥狀性PAH受試者進行12周治療，6MWD得到顯著改善，與安慰劑相比，差異有統(tǒng)計學意義和臨床意義。中國隊列的結果與全球人群一致。在安全性方面也和全球研究一樣，參加試驗的中國受試者采用個體化劑量滴定方案（1－2．5mg）使用用利奧西呱安全及耐受性良好。長期治療一項開放性擴展研究（PATENT－2）納入了363名在截止日期時完成PATENT－1研究的患者。在PATENT－2研究中，所有患者接受個體化利奧西呱治療，給藥劑量高達每次2．5mg，每日3次。在PATENT－2研究中，6MWD從基線期到第12周（12周前未次觀察）的平均變化（相對應PATENT－1＋PATENT－2的第24周）：在之前的1～2．5mg利奧西呱組為53m，在之前的安慰劑組為42m，在之前的1－1．5mg利奧西呱組為54m。中國隊列數(shù)據(jù)分析顯示，6MWD從基線期到第12周（12周前末次觀察）的的平均變化（相對應PATENT－1＋PATENT－2的第24周）：在之前的1～2．5mg利奧西呱組為44．5m，在之前的安慰劑組為30．9m，在之前的1～1．5mg利奧西呱組為84．3mo。中國隊列的探索性療效評估發(fā)現(xiàn)，PATENT－2研究可以長期保持之前PATENT－1研究所觀察到的利奧西呱治療作用。全球受試者數(shù)據(jù)分析顯示，1年、2年和3年生存率分別為97％、93％和91％。在基線期WHO心功能分級II級患者中，1年、2年和3年生存率分別為98％，96％和96％，在基線期WHO心功功能分級III級患者中，1年、2年和3年生存率分別為96％，91％和87％。兒童人群兒科用藥的詳細信息請參見“兒童用藥”。

藥理毒理

藥理作用利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，SGC是心肺循環(huán)系統(tǒng)中的酶，為一氧化氮（NO）受體。當NO與sGC結合時，該酶催化信號分子環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的合成反應。細胞內cGMP在調節(jié)過程中起到重要的作用，它影響血管張力、增殖、纖維化和炎癥反應。肺動脈高高壓與內皮功能障礙、NO合成受損以及NO－SGC－cGMP途徑不充分刺激有關。利利奧西呱具有雙重作用模式，一方面通過穩(wěn)定NO－sGC，提高sGC對內源性NO的敏感性；另ー方面通過不同結合位點直接刺激sGC，而不依賴于NO。利奧西呱刺激NO－SGC－cGMP途徑，增加cGMP生成，從而擴張血管?；钚源x產(chǎn)物（M1）活性約為利奧西呱的1／10～1／3。毒理研究一般毒理：在生長期、幼年和青年大鼠中，可見藥物對骨骨形成的影響。在幼年大鼠中，觀察到的變化包括骨小梁增厚和骨質增生以及干骺端和骨干重塑，而在青年大鼠中，總體骨量增加。成年大鼠中未見以上影響。遺傳毒性：利奧西呱及其活性代謝產(chǎn)物M1Ames試驗、中國倉鼠V79細胞體外染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：在大鼠生育力試驗中，經(jīng)經(jīng)口給予利奧西呱，當全身暴露量（AUC）約為人類暴露水平的7倍時，可見睪丸重量下降，未見對雄性和雌性生育力的影響。雄性大鼠由交配前到交配期經(jīng)口給予利奧西呱劑量高達30mgkg／天，未見對生育力的影響；雌性大鼠由交配前到交配期間直至妊娠第7天經(jīng)口給予利奧西呱劑量高達30mgkg／天，未見對生育力的影響，根據(jù)體表面積計算，雌雄動物給藥的無不良反應劑量為人類暴露水平的37倍。大鼠器官形成期經(jīng)口給予利奧西呱1、5和25mgkg／天，高劑量下可見胎仔心臟畸形（室間隔缺損）發(fā)生率增加，母體體重臧輕。中高劑量下著床后丟失顯著增加。根據(jù)大鼠和人體游離藥物AUC計算，低劑量為未觀察到不良反應劑量，血漿AUC約為人最大推薦劑量（MRHD，2．5mg，每日三次）下AUC的0．4倍，中劑量5mg/kg／天約為2倍，高劑劑量25mg／kg／天約為8倍。兔經(jīng)口給予利奧西呱0．5、1．5和5mg/Kg／天，中高劑量可見自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率增加，高劑量下可見吸收胎增加。中高劑量下的血漿AUC約為MRHD時的4倍和13倍。利奧西呱及其代謝產(chǎn)物在大鼠乳汁有分布。致癌性小鼠經(jīng)口給予利奧西呱（雄性動物給藥劑量高達25mgkg／天，雌性動物高達32mgkg／天）長達2年，未見致癌性。最高劑量下游離利奧西呱AUC約為人類暴露水平的6倍。大鼠經(jīng)口給予利奧西呱（給藥劑量高達20mg／kg／天）長達2年未見致癌性。最高劑量下游離利奧西呱的AUC為人類暴露水平的7倍。

藥代動力學

吸收利奧西呱的絕對生物利用度較高（94％）。服用利奧西呱片劑后，利利奧西呱被快速吸收，并于給藥后1～1．5小時達到峰濃度Cmax）。與食物同服會輕微降低利奧西呱的藥時曲線下面積（AUC），而峰濃度（Cmax）下降35％?？诜鞈矣谔O果醬或水中的粉碎片劑與服用整片片劑相比，利奧西呱的生物利用度（AUC和Cmax）相似（參見“用法用量”）。分布人類血漿中的血漿蛋白結合率較高，達到95％左右，其中血清白蛋白和1ー酸性糖蛋白是主要的結合成分。利奧西呱的分布容積中等，其在穩(wěn)態(tài)下分布容積約為30L。代謝利奧西呱的主要生物轉化途徑是N一脫甲基反應，由CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2催化，形成其主要要循環(huán)活性代謝產(chǎn)物M－1（藥理學活性：利利奧西呱的1／10至1／3），它進一步代謝形成無藥理學活性的N－葡糖苷酸。利奧西呱在肝臟和肺中被CYP1A1催化形成其主要代謝產(chǎn)物，CYP1A1可由多環(huán)芳香烴類化合物誘導，例如如存在于煙草中的此類化合物。消除總利奧西呱（母體化合物及其代謝產(chǎn)物）通過腎臟（33～45％）和膽汁／糞便途徑（48－59％）排排泄。約4～19％的給藥劑量以利奧西呱原型的形式通過腎臟途徑排泄。約9～44％的給藥劑量在糞便中以利奧西呱的原型形式出現(xiàn)?；隗w外研究數(shù)據(jù)，利奧西呱及其主要代謝產(chǎn)物均為轉運蛋白P－gp（P－糖蛋白）和BCRP（乳腺癌耐藥蛋白）的底物。利利奧西呱的總清除率約為3－6L/h，因此利奧西呱可被歸類為一種低清除率藥物。在健康受試者中，利奧西呱的消除半衰期約為7小時，在患者中，其消除半衰期約為12小時。線性在0．5至2．5mg劑量范圍內，利奧西呱的藥代動力學呈線性。在所有劑量水平，利利奧西呱暴露量（AUC）的個體間變異（CV）約為60％。特殊人群性別藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱暴露量無性別相關的差異。兒童人群目前尚未在兒科患者中進行利奧西呱的藥代動力學研究。老年人群老年患者（≥65歲）的血漿藥物濃度高于年輕患者的相應數(shù)據(jù)，在老年人中，平均AUC數(shù)值約高出40％，這主要是由老年人群中總（表觀）清除率和腎清除率下降造成。種族間差異藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，無相相關的種族間差異。不同體重類別藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，利奧西呱暴露量無體重相關的差異。肝功能損害在出現(xiàn)輕度肝功能損害（分類為ChildPughA級）的肝硬化患者（非吸煙者）中，與健康對照相比，利奧西呱的平均AUC增加35％，這處于正常的個體內變異范圍內。在出現(xiàn)中度肝功能損害（分類為ChildPughB級）的肝硬化患者（非吸煙者）中，與健康對照相比，利奧西呱的平均AUC增加51％。在重度肝功能損害（分類為ChildPughC級）患者中，尚未獲得數(shù)據(jù)。尚未對丙氨酸轉氨酶（ALT）＞3倍正常上限（ULN）和膽紅素＞2倍ULN的患者進行研究（參見"注意事項"）。腎功能損害總體而言，與腎功能正常的受試者相比，在腎功能損害受試者中利奧西呱的平均經(jīng)劑量和體重校正的暴露量較高。腎功能損害的受試者中，主要代謝產(chǎn)物的相應數(shù)值也高于健康受試者的相應數(shù)據(jù)。在腎功能輕度（肌酐清除率：80～50mL／min）、中度（肌酐清除率：＜50～30mL／min）或重度（肌酐清除率：＜30ml／min）損害的非吸煙個體中，利奧西呱的血漿濃度（AUC）分別增大53％、139％或54％。肌酐清除率＜30mL／min的患者中數(shù)據(jù)有限，尚未獲得透析患者的數(shù)據(jù)。由于血漿蛋白結合率較高，預期利奧西呱不可透析。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

鋁塑包裝。42片／盒、84片／盒。

有效期

36個月。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20160419

進口藥品注冊證號

H20170356:0.5mgH20170357:1.5mgH20170358:1mgH20170359:2mgH20170360:2.5mg

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：BayerAG生產(chǎn)地址：51368Leverkusen，Germany電話號碼：＋49（O）2143057430傳真號碼：＋49（0）214309657430

國內聯(lián)系企業(yè)

企業(yè)名稱：默沙東（中國）投資有限公司