藥品名稱

通用名：鹽酸美金剛片 商品名：易倍申（Ebixa） 英文名：MemantineHydrochlorideTablet
漢語拼音：YansuanMeijingangPian

成份

本品主要成份為鹽酸美金剛： 化學(xué)名稱：1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C12H21N·HCl 分子量：215.77 輔料成分： 片芯：一水乳糖，微晶纖維素，微粉硅膠，滑石粉，硬脂酸鎂。 包衣液：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1：1），十二烷基硫酸鈉，聚山梨酯80，滑石粉，三醋酸甘油酯，西甲硅油乳劑。

性狀

本品為白色至類白色、雙面凸起的橢圓形薄膜衣片，兩面各有一條刻痕。

適應(yīng)癥

治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。

規(guī)格

10mg

用法用量

本品應(yīng)由對阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方并指導(dǎo)患者的使用。患者身邊有按時監(jiān)督患者服藥的照料者的情況下才能開始治療。應(yīng)按照現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南對癡呆進(jìn)行診斷。 本品每日服用一次，應(yīng)在每日相同的時間服用，可空腹服用，也可隨食物服用。 成人：每日最大劑量20mg。為了減少副作用的發(fā)生，在治療的前3周應(yīng)按每周遞增5mg劑量的方法逐漸達(dá)到維持劑量，具體如下： 治療第一周的劑量為每日5mg（半片）， 第二周每日10mg（每次一片，每日一次）， 第三周每日15mg（早上服一片半）， 第4周開始以后服用推薦的維持劑量每日20mg（每次兩片，每日一次）。 老年患者，根據(jù)臨床研究的結(jié)果，65歲以上患者的推薦劑量為每日20mg（每次兩片，每日一次）（參見[老年用藥]）。

不良反應(yīng)

中重度至重度阿爾茨海默型癡呆患者參加的臨床研究中，美金剛治療組包括1784位患者，安慰劑組包括1595位患者，本品的不良事件總發(fā)生率與安慰劑水平相當(dāng)，且所發(fā)生的不良事件通常為輕中度本品的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率低于2％）有幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦。少見的不良反應(yīng)（發(fā)生率為0.1-1％）有焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎和性欲增加。根據(jù)自發(fā)報告，有癲癇發(fā)作的報告，多發(fā)生在有驚厥病史的患者

禁忌

對本品的活性成份或輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

腎功能損害患者：對于腎功能輕度損害（血清肌酐水平不超過130μmol/l）患者，無需調(diào)整劑量。對于中度腎功能損害（肌酐清除率40-60ml/min/1.73m[sup]2[/sup]）患者，應(yīng)將本品劑量減至每日10mg。目前尚無本品用于嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率小于9ml/min/1.73m[sup]2[/sup]）患者的資料，因此不推薦在這種患者中使用本品。肝功能損害患者：目前尚無美金剛應(yīng)用于肝功能損害患者的資料。癲癇患者、有驚厥病史、或癲癇易感體質(zhì)的患者應(yīng)用美金剛時應(yīng)慎重。尿液pH值升高的患者服用本品時必須進(jìn)行密切監(jiān)測。心肌梗塞、失代償性充血性心力衰竭和未有效控制的高血壓患者應(yīng)用美金剛的資料有限，因此這些患者服用本品時應(yīng)密切觀察。中重度至重度阿爾茨海默型癡呆病通常會導(dǎo)致駕駛和機(jī)械操作能力的損害，而且本品可能改變患者的反應(yīng)能力，因此服用本品的患者在駕車或操作機(jī)械時要特別小心。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：目前尚無本品用于妊娠患者的臨床資料。動物實(shí)驗(yàn)顯示在給予相當(dāng)于或略高于人體用藥劑量水平的美金剛時可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（參見[藥理毒理]）。對人體的潛在危險性尚不清楚。除非明確需要，在妊娠期不應(yīng)服用本品。 哺乳期：尚不明確美金剛是否能夠從母乳中泌出，但是考慮到美金剛的親脂性，這種可能性是存在的。因此哺乳期婦女服用本品時應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

尚無本品用于兒童和青少年的療效和安全性資料。

老年患者用藥

65歲以上患者的推薦劑量為每日20mg（每次兩片，每日一次）。

藥物相互作用

根據(jù)本品的藥理作用和作用機(jī)制，可能有下列相互作用： ●在合并使用NMDA拮抗劑時，左旋多巴，多巴胺能受體激動劑和抗膽堿能藥物的作用可能會增強(qiáng)，巴比妥類和神經(jīng)阻滯劑的作用有可能減弱。美金剛與抗痙攣藥物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用時可以改變這些藥物的作用效果，因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。 ●因?yàn)槊澜饎偱c金剛烷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是NMDA拮抗劑，因此應(yīng)避免合用，以免發(fā)生藥物中毒性精神病。同樣道理，也不應(yīng)將美金剛與氯胺酮或右美沙芬合用。在已發(fā)表的一個報道中，美金剛與苯妥英合用可能風(fēng)險增加。 ●由于其它藥物（如西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因酰胺，奎尼丁、奎寧以及尼古?。┡c金剛烷胺共用相同的腎臟陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，因此也有可能與美金剛產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血漿水平升高的潛在風(fēng)險。 ●美金剛與雙氫克尿噻或任何一個含雙氫克尿噻的復(fù)方制劑合并應(yīng)用時有可能使雙氫克尿噻的血清水平降低。 ●美金剛在離體條件下不抑制細(xì)胞色素酶（CYP1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A）、環(huán)氧化物水解酶和硫酸化以及含單氧化酶的黃素的活性。

藥物過量

從臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)中獲得的藥物過量經(jīng)驗(yàn)有限......

臨床試驗(yàn)

在全球已經(jīng)完成的美金剛7個主要三期臨床試驗(yàn)中，采用平行、雙盲、安慰劑、對照方案設(shè)計(jì)，對2628名輕度至重度的阿爾茨海默型癡呆患者進(jìn)行精神和神經(jīng)量表的評估。7個主要試驗(yàn)的綜合評估結(jié)果顯示本品安全、有效。 其中兩個主要的臨床試驗(yàn)摘要如下： （一）317名中重度至重度阿爾茨海默型癡呆患者參加的平行、雙盲、安慰劑、對照實(shí)驗(yàn) 目的：評價美金剛用于治療中重度至重度原發(fā)性癡呆的臨床有效性和安全性。 方法：根據(jù)DSM-111-R標(biāo)準(zhǔn)對"癡呆"進(jìn)行診斷，且通過GDS整體惡化評分量表（5-7期）和MMSE簡易精神狀態(tài)量表（<10分）對嚴(yán)重程度進(jìn)行評定。 主要終點(diǎn)是由醫(yī)生進(jìn)行評定的臨床有效性總評定變化量表（CGl-C）和由護(hù)士評定的老年患者行為評分法（BGP）的"關(guān)懷依賴"分項(xiàng)分?jǐn)?shù)。次要終點(diǎn)包括修訂的D-量表（Amold/Ferm）。 結(jié)果：lTT樣本包括接受每種方案治療的166和151例患者。在第12周進(jìn)行l(wèi)TT終點(diǎn)分析，82例患者服用美金剛10毫克/天，84例服用安慰劑。癡呆類型的49％為阿爾茨海默型，其余的51％為血管型（經(jīng)過CT掃描證實(shí)和Hachinski評分）。 美金剛在CGl-C量表中表現(xiàn)出73％比45％的陽性反應(yīng)（分層的Wilcoxon統(tǒng)計(jì)p<0.001），并獨(dú)立于癡呆病因?qū)W分型之外。在BGP分項(xiàng)分?jǐn)?shù)"關(guān)懷依賴"的結(jié)果是美金剛組改善3.1點(diǎn)，安慰劑組改善1.1點(diǎn)（p=0.016）。兩個獨(dú)立目標(biāo)的變量的一致性反應(yīng)觀察結(jié)果是美金剛組61.3％，安慰劑組31.6％。D-量表評價ADL功能的次要終點(diǎn)分析支持主要終點(diǎn)結(jié)果。關(guān)于安全性的特征，在接受觀察的不同治療組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。 結(jié)論：本試驗(yàn)的結(jié)果支持將美金剛用于治療重度癡呆時具有改善患者功能并降低關(guān)懷依賴的設(shè)想。 （二）252名中度至重度阿爾茨海默型癡呆患者參加的平行、雙盲、安慰劑、對照試驗(yàn) 目的：美金剛用于阿爾茨海默病治療的有效性和安全性。 方法：患者中到重度阿爾茨海默病的患者被隨機(jī)指定服用安慰劑或美金剛（20mg/天，持續(xù)治療28周）。主要有效性變量是臨床醫(yī)生訪視為基礎(chǔ)的印象變化加護(hù)理人員信息（CIBIC-Plus）和阿爾茨海默病協(xié)調(diào)性研究-日常生活行為量表修正用于評估重度癡呆（ADCS-ADLsev）。次要的有效性終點(diǎn)包括嚴(yán)重精神障礙SIB以及其他對認(rèn)知、功能和行為的測量。 結(jié)果：本項(xiàng)研究總共收治了來自32個美國研究中心的252名患者（女性67％；平均年齡76歲）。其中，有181（72％）名患者完成了整個研究，并在第28周進(jìn)行了評估。有71名患者過早地中斷治療（其中42名患者服用安慰劑，29名患者服用美金剛），服用美金剛的患者比服用安慰劑的患者治療效果好，表現(xiàn)在CIBIC-Plus（最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)P=0.02，所有觀測值P=0.03），ADCS-ADLsev（最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)P=0.02，所有觀測值P=0.003），嚴(yán)重精神障礙SIB（最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)P<0.001，所有觀測值P=0.002）。沒有觀察到美金剛治療與顯著性的不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)。 結(jié)論：美金剛可以減少中到重度的阿爾茨海默病臨床癥狀的惡化，改善患者的生活質(zhì)量，減輕護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)。

藥理毒理

越來越多的證據(jù)顯示谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙（尤其是NMDA受體功能損害時）會表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。 美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑。它可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。 在嚙齒類動物和狗中進(jìn)行的重復(fù)劑量的毒性試驗(yàn)中可觀察到眼部的改變，但未得出一致的結(jié)論，對猴子進(jìn)行的試驗(yàn)中未觀察到上述結(jié)果。在美金剛的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行的特定眼科檢查未發(fā)現(xiàn)任何眼科病變。 標(biāo)準(zhǔn)劑量的美金剛試驗(yàn)中未觀察到遺傳毒性。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的終生研究未發(fā)現(xiàn)任何致癌的證據(jù)。在大鼠和家兔中，美金剛即使是在母體毒性劑量下也無致畸性，對生育能力也沒有副作用。在大鼠中，當(dāng)美金剛劑量相當(dāng)于或略高于人體劑量時，可觀察到胚胎發(fā)育的遲緩。

藥代動力學(xué)

美金剛的絕對生物利用度約為100％，Tmax為3-8小時，食物不影響美金剛的吸收。在10-40mg劑量范圍內(nèi)的藥代動力學(xué)呈線性。血漿蛋白結(jié)合率為45％。 在人體內(nèi)，約80％以原形存在。在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為N-3、5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛的同質(zhì)異構(gòu)體混合物以及1-亞硝基-3、5-二甲基-金剛烷胺。這些代謝產(chǎn)物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)本品經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。 在一項(xiàng)口服14C-美金剛的研究中，平均84％的本品在20天內(nèi)排出體外，99％以上經(jīng)腎臟排泄。 本品的消除半衰期t1/2為60-100小時。在腎功能正常的志愿者中，總體清除率（Cltot）為170ml/min/1.73m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實(shí)現(xiàn)的。 腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與有關(guān)。在尿液呈堿性條件時，本品的腎臟清除率下降到1/7至1/9。而堿性尿液可見于飲食習(xí)慣驟然改變（如從肉食轉(zhuǎn)為素食時）或攝入大量呈堿性的胃酸沖液時。 特殊患者人群：在腎功能正常或減退（肌酐清除率50-100ml/min/1.73m2）的老年志愿者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關(guān)。 還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動力學(xué)的影響。由于美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產(chǎn)物不具有NMDA拮抗劑活性，因此當(dāng)存在輕中度肝功能障礙時，美金剛的藥代動力學(xué)特性不會發(fā)生具有臨床意義的改變。 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系：美金剛劑量為每日20mg時，腦脊液（CSF）中的美金剛濃度達(dá)到其ki值（ki=抑制常數(shù)），即在人體的額葉皮層為0.5μmol。

貯藏

密封，室溫（10-30℃）保存。 存放在兒童取不到的地方。

包裝

水泡眼包裝，10片/盒，14片/盒，28片/盒；56片/盒

有效期

48個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20120025

批準(zhǔn)文號

進(jìn)口藥品注冊證號：H20120268，H20130372

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：HLundbeckA/S（丹麥靈北藥廠） 地址：Ottiliavej9DK-2500Valby 生產(chǎn)廠商：RottendorfPharmaGmbH 廠商地址：OstenfelderStrasse51-61,D-59320,Ennigerloh