警示語(yǔ)

乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大和中斷治療后肝炎惡化 核苷類(lèi)似物(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥治療中，已經(jīng)報(bào)告有乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的重度肝腫大現(xiàn)象(包括致死病例)[參見(jiàn)注意事項(xiàng)]。 在中止抗乙肝治療(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)的HBV感染患者中已有報(bào)告發(fā)生重度肝炎急性加重。對(duì)于中止抗乙肝治療(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)的患者，應(yīng)在至少數(shù)月的臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪(fǎng)中，對(duì)肝功能進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。必要時(shí)，可對(duì)患者重新進(jìn)行抗乙肝治療[參見(jiàn)注意事項(xiàng)]。

藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
英文名稱(chēng)：TenofovirDisoproxilFumarateTablets
漢語(yǔ)拼音：FumasuanTinuofuwei‘erbifuzhiPian

成份

本品主要成份為富馬酸替諾福韋二吡呋酯。 化學(xué)名稱(chēng)：9-((R)-2-((雙(((異丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤富馬酸鹽（1:1）。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C19H30N5O10.C4H4O4 分子量：635.52

性狀

本品為藍(lán)色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

適應(yīng)癥

HIV-1感染 富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，治療成人HIV-1感染。 使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開(kāi)始治療HIV-1感染時(shí)，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)： 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括： ·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 ·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 ·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯 ·恩曲他濱替諾福韋 慢性乙型肝炎 富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。 在開(kāi)始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時(shí)，應(yīng)考慮到以下要點(diǎn)： ·成人患者中該適應(yīng)癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過(guò)治療且證實(shí)拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數(shù)據(jù)。受試者為肝功能代償?shù)腍BeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。 ·富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數(shù)量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進(jìn)行過(guò)評(píng)價(jià)。 ·臨床試驗(yàn)中基線(xiàn)時(shí)存在阿德福韋相關(guān)突變的受試者數(shù)量太少，因此尚無(wú)法對(duì)療效下結(jié)論。

規(guī)格

0.3g

用法用量

成人和12歲及12歲以上兒童患者(35kg或以上)推薦劑量 對(duì)HIV-1或慢性乙肝的治療：劑量為每次300mg(一片)，每日一次，口服，空腹或與食物同時(shí)服用。 對(duì)于慢性乙肝的治療，最佳療程尚未明確。體重小于35kg的慢性乙肝兒童患者中的安全性和療效尚未研究。 成人腎功能損害者使用劑量的調(diào)整 在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，藥物暴露顯著增加(參見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”)。對(duì)基線(xiàn)肌酐清除率<50mL/分鐘的患者，應(yīng)按照表1調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。 在此推薦的給藥間期是根據(jù)在不同腎功能損害級(jí)別的非HIV和非HBV感染受試者，包括需要血液透析的晚期腎病的患者中單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。 在中度到重度腎功能損害的患者中，尚未對(duì)這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)對(duì)治療的臨床反應(yīng)和腎功能(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。 對(duì)輕度腎功能損害(肌酐清除率50～80mL/分鐘)的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。在這些患者中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)計(jì)算出來(lái)的肌酐清除率和血清磷。(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。 在肌酐清除率＜10mL/分鐘的非血液透析患者中，尚未對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以對(duì)這些患者沒(méi)有給藥建議。 尚無(wú)腎功能損害兒童患者給藥建議數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)

使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的患者，有罕見(jiàn)的腎功能損害、腎功能衰竭和近端腎小管病變（包括Fanconi綜合征）的發(fā)生，并已有導(dǎo)致骨骼異常的報(bào)告（有時(shí)導(dǎo)致骨折）。推薦服用本品進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。 ......

禁忌

富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對(duì)本藥物中任何一種成份過(guò)敏的患者。

注意事項(xiàng)

乳酸性酸中毒/嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性 單獨(dú)使用核苷類(lèi)似物治療或聯(lián)用其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴(yán)重肝腫大伴脂肪變性的報(bào)告，包括出現(xiàn)致死病例。這些病例大多數(shù)發(fā)生在女性中。肥胖及對(duì)核苷的長(zhǎng)期暴露可能是危險(xiǎn)因素。在有已知肝病危險(xiǎn)因素的患者中給予核苷類(lèi)似物時(shí)要特別注意；然而，在沒(méi)有已知危險(xiǎn)因素的患者中也曾經(jīng)有病例報(bào)告。任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒(méi)有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 中斷治療后乙肝惡化 對(duì)感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，包括臨床及實(shí)驗(yàn)室隨訪(fǎng)在停止治療后還要持續(xù)至少幾個(gè)月的時(shí)間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開(kāi)始抗乙肝病毒治療。 新出現(xiàn)的或更嚴(yán)重的腎功能損害 替諾福韋主要通過(guò)腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時(shí)，曾有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥）的病例（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]上市后經(jīng)驗(yàn)）。 建議在開(kāi)始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當(dāng)時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行肌酐清除率計(jì)算。對(duì)有腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括先前在接受阿德福韋酯治療時(shí)經(jīng)歷過(guò)腎臟不良事件的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)計(jì)算出的肌酐清除率和血清磷。 建議對(duì)所有肌酐清除率低于50mL/min的患者調(diào)整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監(jiān)測(cè)其腎功能（參見(jiàn)[用法用量]）。 在按照劑量調(diào)整指導(dǎo)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，目前還沒(méi)有可用的安全性或療效數(shù)據(jù)，所以應(yīng)當(dāng)對(duì)接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。 如果目前或近期曾使用過(guò)有腎毒性的制劑，應(yīng)當(dāng)避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。 與其他藥物聯(lián)用 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與含有替諾福韋的固定劑量復(fù)方制劑聯(lián)用，包括： 依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯， 利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯， 艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯，或 恩曲他濱替諾福韋。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應(yīng)與阿德福韋酯聯(lián)合給藥（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 HIV-1和HBV合并感染的患者 因存在HIV-1耐藥風(fēng)險(xiǎn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。 所有HBV感染患者開(kāi)始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應(yīng)進(jìn)行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開(kāi)始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進(jìn)行慢性乙肝的檢查。 ......

孕婦及哺乳期婦女用藥

美國(guó)妊娠分級(jí)B類(lèi)： 在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研究，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結(jié)果顯示沒(méi)有證據(jù)表明因?yàn)樘嬷Z福韋造成生育能力損傷或?qū)μプ杏袀?。然而，沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行過(guò)充分及有良好對(duì)照的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不是總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，所以在妊娠期間不應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。 哺乳婦女：美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心建議HIV感染的母親不要母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠中進(jìn)行的研究證明替諾福韋在乳汁中有分泌。不清楚人類(lèi)乳汁中有無(wú)替諾福韋分泌。因?yàn)镠IV傳播和嚴(yán)重的不良反應(yīng)都有可能在哺乳嬰兒中發(fā)生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應(yīng)當(dāng)要求她們不要母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

已有國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)支持富馬酸替諾福韋二吡呋酯用于治療2至18歲的HIV患者的安全性。并有研究數(shù)據(jù)表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯在推薦的劑量范圍內(nèi)，在2-18歲患者的體內(nèi)藥代特征與臨床試驗(yàn)中建立的成人安全有效劑量的藥代特征是相似的。 用于2歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。

老年用藥

富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗(yàn)沒(méi)有入選足夠數(shù)量的年滿(mǎn)65歲或以上的受試者，無(wú)法判定他們的應(yīng)答是否與較年輕的受試者的應(yīng)答不同。一般而言，老年患者選擇劑量應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，切記他們肝、腎、心功能下降，并發(fā)疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加。

藥物相互作用

在明顯高于(~300倍)體內(nèi)所觀(guān)察到的濃度時(shí)，替諾福韋在體外沒(méi)有對(duì)下列任何一種人CYP異構(gòu)體介導(dǎo)的體外藥物代謝產(chǎn)生抑制作用：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而，在CYP1A底物的代謝中觀(guān)察到小幅度(6％)但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和已知的替諾福韋清除途徑，替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP介導(dǎo)的相互作用的可能性很小。 ......

藥物過(guò)量

在高于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg治療劑量時(shí)的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限。臨床研究中，有8名受試者接受了持續(xù)28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600mg治療。沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。更高劑量可能產(chǎn)生的影響尚不清楚。 如果發(fā)生服用過(guò)量，必須監(jiān)測(cè)患者是否有中毒的證據(jù)，如有必要，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療方案。 替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，1次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

藥理毒理

作用機(jī)制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開(kāi)環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福韋，然后通過(guò)細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過(guò)與天然底物5-三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β線(xiàn)粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。 ......

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康志愿者盒HIV-1感染者中評(píng)論了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動(dòng)力學(xué)。這些人群中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。 吸收：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，替諾福韋的口服生物利用度大約為25％。在空腹?fàn)顟B(tài)下，HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg，在1.0±0.4小時(shí)內(nèi)達(dá)到Cmax。Cmax和AUC分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。 在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時(shí)，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量呈比例關(guān)系，不受重復(fù)給藥的影響。 食物對(duì)口服吸收的影響：在進(jìn)食高脂肪餐（~700-1000kcal，含40％-50％的脂肪）后，口服給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，口服生物利用度增加，AUC0-∞約增加40％，Cmax約增加14％。然而當(dāng)富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時(shí)，與空腹給藥相比，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。食物使替諾福韋達(dá)到Cmax的時(shí)間延遲了大約1小時(shí)。不控制食物的成分，在進(jìn)食狀態(tài)下，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是326±119ng/mL和3324±1370ng·hr/mL。 分布：在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/m之間，其在體外與人血漿或血清蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7％和7.2％。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。 代謝和清除：體外研究表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。 替諾福韋靜脈注射給藥后72小時(shí)內(nèi)，在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70％-80％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后，替諾福韋的終末半衰期大約為17小時(shí)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次多次給藥后（進(jìn)食狀態(tài)下），24小時(shí)內(nèi)在尿液中可回收給藥劑量的30％±10％。 替諾福韋通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管主動(dòng)清除結(jié)合的方式被清除。與其他通過(guò)腎臟被清除的藥物可能產(chǎn)生清除方面的競(jìng)爭(zhēng)。 特殊人群 種族：高加索人和中國(guó)人之間替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)相似。 性別：在男性和女性患者中，替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。 兒童：52例HBV感染兒童受試者(12至<18歲)口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片每日一次后，替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。 老年人：老年人(>65歲)中沒(méi)有進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。 肝功能損害：在中度到重度肝功能損害的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。與沒(méi)有肝功能損害的受試者相比，肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。 腎功能損害：腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變(參見(jiàn)“注意事項(xiàng)-腎功能損害”)。在肌酐清除率低于50mL/分鐘或晚期腎病(ESRD)要求透析的受試者中，替諾福韋的Cmax和AUC0-∞增加表16。建議在肌酐清除率<50mL/分鐘的患者中或在患晚期腎病要求透析的患者中更改富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期(參見(jiàn)“用法用量”)。 替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后，一次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

貯藏

密封，在干燥處保存

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，內(nèi)加藥用固體紙袋裝硅膠干燥劑。30片/瓶。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02462017

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20173185

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：齊魯制藥有限公司 生產(chǎn)地址：濟(jì)南市高新區(qū)新濼大街317號(hào)