藥品名稱

通用名稱：拉米夫定片
英文名稱:EPIVIR(LamivudineTablets） 商品名：益平維

成分

拉米夫定的化學名稱為：(2R，順式)-4-氨基-1-[2-羥甲基-5-(1，3-氧硫雜環(huán)戊基)]-1H-嘧啶-2-酮。分子式：C8H11N3O3S分子量：229.26

性狀

本藥為灰色鉆石型薄膜衣片，一面刻有"GXEJ7"。

適應癥

與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和兒童。

用法用量

患者的初始治療應由有治療HIV感染經(jīng)驗的醫(yī)師進行。成人和12歲以上青少年：推薦劑量為拉米夫定每日300mg。可選擇服用150mg每日2次或300mg每日1次(見注意事項)。300mg片僅適用于每日1次用藥。如患者從每日2次服藥改為每日1次，則需在服用150mg片每日2次的次日清晨服用300mg片，每日1次。如果患者從每日2次服藥改為每日晚上服藥1次，可在早晨服用150mg片1次，晚上再服用300mg片。如果患者希望從每日1次服藥改為每日2次，則需在當日服用足夠治療劑量，在次日清晨改為服用150mg片，每日2次。兒童：3月齡至12歲兒童：推薦的劑量為每次4mg/kg，每天2次，最大劑量為300mg/天。3月齡以下兒童：目前掌握數(shù)據(jù)的很少，不足以向該患者群提出特殊推薦劑量(見藥代動力學)。對于不適于服用片劑的患者和兒童，有益平維口服液。益平維可與食物同時服用，也可單獨服用。腎損害：中重度腎損害的患者對拉米夫定的清除減少，使拉米夫定的血漿濃度(AUC)升高。因此對肌酐清除率<30mL/分的患者，應減少拉米夫定的劑量，方法如下。成人及12歲以上兒童：肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)50mL/分者，首次劑量150mg，維持劑量150mg每天2次；肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)30-<50mL/分者，首次劑量150mg，維持劑量150mg每天1次；肌酐清除率<30mL/分者，若所需劑量小于150mg，建議使用口服液。腎損害的兒童患者使用拉米夫定的資料尚不充分。鑒于兒童和成人對拉米夫定的清除是近似的，因此對于腎損傷的兒童患者，按照同樣百分比減少藥物劑量。3個月至12歲的兒童：肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)50mL/分者，首次劑量4mg/kg，維持劑量4mg/kg每天2次；肌酐清除率≥(greaterthanorequalto)30-<50mL/分者，首次劑量4mg/kg，維持劑量4mg/kg每天1次；肌酐清除率15-<30mL/分者，首次劑量4mg/kg，維持劑量2.6mg/kg每天1次；肌酐清除率5-<15mL/分者，首次劑量4mg/kg，維持劑量1.3mg/kg每天1次；肌酐清除率<5mL/分者，首次劑量1.3mg/kg，維持劑量0.7mg/kg每天1次。肝損害：來自中重度肝損害患者的資料顯示，肝功能不全對拉米夫定的藥代動力學影響不顯著。根據(jù)這些資料，對于有中-重度肝損害的患者不必調(diào)整用藥劑量，除非同時伴有腎功能受損。

不良反應

在用本品治療HIV疾病中，有下列不良事件的報告。在許多情況下，并不清楚這些不良事件是藥物相關的，還是潛在的疾病造成的。有可能與治療相關的不良事件分別按照身體系統(tǒng)、器官類別和發(fā)生率等列表如下：不良反應分類的常規(guī)表述為：非常普遍(>10％)，常見(1-10％)，不常見(0.1-1％)，罕見(0.01-0.1％)，極罕見(<0.01％)。血液和淋巴系統(tǒng)癥狀不常見：嗜中性白細胞減少癥、貧血(這兩者有時較嚴重)，血小板減少癥；極罕見：真性紅細胞發(fā)育不良。神經(jīng)系統(tǒng)常見：頭痛、失眠；極罕見：外周神經(jīng)病或感覺異常。呼吸道、胸部和縱膈常見：咳嗽、鼻部癥狀。胃腸道常見：惡心，嘔吐，上腹痛或腹痛，腹瀉；罕見：血清淀粉酶升高，胰腺炎已有報道。肝不常見：肝酶一過性升高(AST、ALT)；罕見：肝炎。皮膚與皮下組織常見：皮疹、脫發(fā)。肌肉骨骼與關節(jié)組織常見：關節(jié)痛、肌肉功能失調(diào)；罕見：橫紋肌溶解。其它常見：疲勞、不適、發(fā)熱。在使用核苷類似物的患者，已有發(fā)生乳酸酸中毒通常伴嚴重肝腫大和脂肪肝的病例報告，有時會危及生命(詳見注意事項)。接受聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療的HIV患者，有伴發(fā)機體脂肪重新分布（脂肪代謝障礙），包括外周及面部皮下脂肪減少、腹部和內(nèi)臟脂肪增加、乳房增大和頸背部脂肪堆積（水牛樣肩胛部脂肪沉著）。聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療有伴發(fā)代謝異常，如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、胰島素抵抗、高血糖和高乳酸血癥（見注意事項）。

禁忌

已知對拉米夫定或拉米夫定制劑中的任何成份過敏的患者禁用。

注意事項

建議不要單獨使用本藥治療。對于中重度腎損害的患者，因拉米夫定的清除減少，使得其終末血漿半衰期增加。因此，應調(diào)整用藥劑量(見用法用量)。每日1次劑量(300mg每日1次)：臨床研究證明服用拉米夫定每日1次或2次未見明顯差別。此結(jié)果是從未使用過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的、主要為HIV感染的無癥狀病人(CDC階段A)中獲得的。接受本藥或任何其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者可能會繼續(xù)發(fā)生機會性感染和其它HIV感染并發(fā)癥，因此，應由有治療HIV相關疾病經(jīng)驗的醫(yī)師對患者進行密切臨床觀察。應告訴患者，目前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，包括本藥，未獲證明能夠預防HIV經(jīng)性接觸或血源污染傳播的危險。應繼續(xù)給予適當?shù)念A防。胰腺炎：罕有接受本藥治療的患者發(fā)生胰腺炎的報告。但還不清楚這些病例是因抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的緣故，還是由于潛在的HIV疾病所致。一旦患者用藥過程中出現(xiàn)臨床征象、癥狀或?qū)嶒炇覚z查異常，應考慮胰腺炎的發(fā)生而立即停止使用。乳酸酸中毒：使用核苷類似物后有出現(xiàn)乳酸酸中毒的報道，通常與嚴重肝腫大和脂肪肝有關。早期癥狀(symptomatichyperlactatemia)包括良性的消化道癥狀(如惡心、嘔吐和腹痛)，不明確的身體不適、食欲不振、體重減輕，呼吸道癥狀(急促和/或深呼吸)或神經(jīng)學方面的癥狀(包括運動神經(jīng)衰弱)。乳酸酸中毒，有較高的死亡率，可能與胰腺炎、肝損傷、腎損傷有關。乳酸酸中毒通常在治療數(shù)月后發(fā)生。當患者出現(xiàn)原因不明的代謝性/乳酸酸中毒、進行性肝腫大或轉(zhuǎn)氨酶迅速升高，應立即停止核苷類似物的治療。任何患肝腫大、肝炎或有肝臟疾病危險因素和脂肪肝(包括藥品或酒精)的患者（特別是肥胖婦女）服用核苷類似物時應小心。合并感染丙型肝炎和采用α干擾素或三唑核苷類藥物治療的患者可能造成特殊風險。應密切觀察上述病人。接受聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療的HIV患者，有伴發(fā)機體脂肪重新分布（脂肪代謝障礙）。這些事件的長期結(jié)果目前尚未知；對其機制的認識尚不全面。有假設認為內(nèi)臟脂肪過多癥與蛋白酶抑制劑（PIS）、脂肪萎縮癥與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）有關。脂肪障礙的高危險性與個體因素（如年齡）有關，也與藥物相關因素有關，如長期抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療和伴發(fā)代謝紊亂。臨床檢查應包括對脂肪重新分布的體征評價。應考慮檢查空腹血脂和血糖水平。應以臨床適用來控制脂質(zhì)紊亂。合并乙肝病毒感染的患者：臨床試驗和拉米夫定上市后的使用情況顯示，某些慢性乙肝病毒(HBV)感染的患者一旦停用拉米夫定，就會出現(xiàn)臨床和實驗室檢查方面肝炎復發(fā)的證據(jù)。這種情況在失代償性肝臟疾病的患者可能出現(xiàn)更嚴重的不良后果。如果合并HBV感染的患者停用本藥，應考慮定期監(jiān)測其肝功能試驗和HBV復制的標志物。免疫重建綜合征：患有嚴重免疫缺陷的HIV感染患者，在開始使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）治療時，可引起無癥狀的或殘余機會性感染的炎癥反應，并導致嚴重的臨床狀況或癥狀惡化。一般的，這些反應可在開始ART治療時的前幾周或幾月內(nèi)觀察到。如巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎，全身性和/或局灶性分支桿菌感染和耶氏肺孢子蟲(卡氏肺囊蟲)肺炎。發(fā)生任何炎性癥狀必須立即評估，必要時給予治療。對開車和操縱機器的影響：目前尚未研究拉米夫定對開車行為和操縱機器能力的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：尚未確定拉米夫定對人類妊娠安全性的影響。對動物繁殖的研究未顯示拉米夫定有致畸作用，該藥對雄性和雌性動物的生育能力無影響。當懷孕雌兔體內(nèi)的拉米夫定與人類相當?shù)膭┝克綍r，拉米夫定引起動物早期胚胎死亡。藥物可以經(jīng)胎盤被動轉(zhuǎn)運，嬰兒出生時的血清拉米夫定濃度與臍帶血清和母親分娩時的藥物血清濃度相同。雖然動物的生殖研究不一定總能預料人類的反應，但建議在妊娠的前3個月不要使用拉米夫定。哺乳：口服拉米夫定可經(jīng)乳汁排泄，乳汁中的藥物濃度與血清相同。由于拉米夫定和病毒均可進入乳汁，所以建議服用本藥的母親不要對嬰兒進行母乳喂養(yǎng)。為避免HIV的傳播，建議感染HIV的母親在任何情況下都不要對嬰兒進行母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥

參見用法用量。

老年用藥

參見用法用量中成人的用藥劑量。

藥物相互作用

由于代謝少、藥物與血漿蛋白結(jié)合少以及幾乎完全的經(jīng)腎臟清除，拉米夫定與其它藥物相互作用的可能性小。有人觀察到，齊多夫定與拉米夫定合用時，齊多夫定的Cmax中度升高(28％)，但總暴露(AUC)水平無顯著變化。齊多夫定對拉米夫定的藥代動力學無影響(見藥代動力學)。應考慮拉米夫定與其它同時使用的藥物之間相互作用的可能性，尤其是清除的主要途徑都是通過有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(如甲氧芐啶)在腎臟進行主動分泌的藥物。其它藥物(如雷尼替丁，西咪替丁)僅部分經(jīng)此機制清除，未顯示與拉米夫定有相互作用。核苷類似物(如去羥肌苷，)同齊多夫定一樣，不經(jīng)此機制清除，不可能與拉米夫定發(fā)生相互作用。同服甲氧芐啶/磺胺甲噁唑160mg/800mg，其中的甲氧芐啶成份使拉米夫定暴露增加40％，磺胺甲噁唑成份不發(fā)生相互作用。然而，除非患者腎功能受損，否則不必調(diào)整拉米夫定的用量(見用法用量)。拉米夫定對甲氧芐啶或磺胺甲噁唑的藥代動力學無影響。當需要同時使用上述藥物時，應對患者進行臨床監(jiān)測。應避免將拉米夫定與治療卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)及弓形體病時大劑量復方甲噁唑(co-trimoxazole)合用。拉米夫定的代謝不涉及CYP3A，不可能與經(jīng)此系統(tǒng)代謝的藥物(如蛋白酶抑制劑)發(fā)生相互作用。在未獲得進一步的資料之前，建議不要將拉米夫定與靜脈注射的更昔洛韋或膦甲酸鹽合用。當拉米夫定與扎西他濱合用時，拉米夫定可能抑制細胞內(nèi)的扎西他濱磷酸化。因此，拉米夫定不推薦與扎西他濱合用。

藥物過量

在急性動物實驗研究中，拉米夫定的劑量達很高水平時，并未導致任何器官的中毒反應。關于人類使用急性過量拉米夫定后造成后果的研究資料很少。從目前的資料看，患者能夠恢復，沒有致死的病例。在上述藥物過量的情況下，患者未表現(xiàn)特殊的特征和癥狀。如果患者服藥過量，應對其進行監(jiān)測，必要時，給予常規(guī)支持治療。因為拉米夫定是可透析的，所以治療藥物過量時可采用透析的方法雖然目前尚未進行這方面的研究。

藥理作用

藥理作用本藥為核苷類似物，ATC代號：J05AF05。拉米夫定是一種核苷類似物，具有抑制HIV和HBV的作用。拉米夫定在細胞內(nèi)代謝為拉米夫定5‘-三磷酸鹽，其主要作用方式是作為病毒逆轉(zhuǎn)錄時的鏈終止物。上述三磷酸鹽在體外選擇性地抑制HIV-1和HIV-2的復制，它對于已對齊多夫定耐藥HIV也有抑制作用。拉米夫定與齊多夫定聯(lián)合應用時，在對抗細胞培養(yǎng)中的臨床分離株的抗HIV-1活性方面顯示增敏作用。HIV-1對拉米夫定耐藥表現(xiàn)為改變M184V氨基酸與逆轉(zhuǎn)錄酶的活性區(qū)域的距離，使兩者更接近。此變異在體外試驗和采用含拉米夫定進行抗病毒治療的HIV-1感染者中均有發(fā)現(xiàn)。M184V變種對拉米夫定表現(xiàn)出很低的敏感性，并且在體外試驗中顯示較低的病毒復制能力。體外試驗表明：對齊多夫定耐藥的病毒分離株當對拉米夫定產(chǎn)生耐藥時，該病毒分離株將再度對齊多夫定敏感，但該項發(fā)現(xiàn)的臨床相關性尚未被確定。M184V逆轉(zhuǎn)錄酶的交叉耐藥性限于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的核苷類抑制劑中。齊多夫定和司坦夫定保持對于拉米夫定耐藥的HIV-1的抗病毒活性。對于只含M184V變種的對拉米夫定耐藥的HIV-1，阿巴卡韋仍保持其抗病毒活性。M184V變種對去羥肌苷和扎西他濱的敏感性降低了近4倍，但該發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未知。體外敏感性試驗還未實現(xiàn)標準化，試驗結(jié)果因方法學的因素而異。在體外試驗中，證明拉米夫定對于外周血淋巴細胞、體外建立的淋巴細胞和單核細胞--巨噬細胞株及各類骨髓祖細胞的毒性低。臨床經(jīng)驗臨床試驗顯示，拉米夫定與齊多夫定聯(lián)合用藥能夠降低HIV-1的病毒載量，提高CD4細胞計數(shù)。臨床終點分析數(shù)據(jù)提示，拉米夫定與齊多夫定合用，顯著降低疾病進展和患者死亡危險。臨床證據(jù)顯示，在既往未接受過抗病毒治療的患者中，拉米夫定加齊多夫定能延緩齊多夫定耐藥株的發(fā)生。拉米夫定已被廣泛地應用于與其他同類(核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)或不同類(蛋白酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)抗病毒藥物的聯(lián)合療法中。包含拉米夫定的多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法，不僅對從未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的患者有顯著療效，同時也可治療M184V變異病毒感染的患者。關于體外HIV對拉米夫定的敏感性與臨床療效的關系正在研究中。已有數(shù)據(jù)顯示，拉米夫定以100mg每天1次的劑量用藥時，對治療成人慢性HBV感染有效(臨床研究的詳細資料，參見賀普丁說明書內(nèi)容)。然而，對于HIV感染的治療，只有每日300mg拉米夫定的劑量(與其他核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用)顯示有效。目前，尚無本品對HIV合并HBV感染的患者進行的專門研究。毒理研究在使用拉米夫定的動物毒性研究中，大劑量時不發(fā)生重要器官中毒反應。在最高劑量水平時，可見肝腎功能指標受到輕度影響(有時伴肝臟重量減輕)的情況。注意到的臨床相關效應為紅細胞計數(shù)減少和中性粒細胞減少癥。在細菌試驗中，拉米夫定無致突變作用，但是，與其它許多核苷類似物一樣，拉米夫定在體外細胞生成測定和小鼠淋巴瘤測定中有活性。拉米夫定在血漿濃度高于預計的臨床血漿水平40-50倍的情況下，在體內(nèi)無基因毒性。因為無法用體內(nèi)試驗證實拉米夫定的體外致突變作用，所以總的來說，拉米夫定并不代表對接受治療的患者有基因毒性的危險。在大鼠和小鼠中進行的遠期致癌研究結(jié)果顯示，拉米夫定無任何與人類相關的致癌可能性。

藥代動力學

吸收：拉米夫定經(jīng)胃腸道吸收良好，成人口服拉米夫定的生物利用度一般為80-85％。口服后，平均到達最高血清濃度(Cmax)的時間(tmax)約為1小時。在治療劑量(即4mg/kg/日，分2次服用，間隔12小時)下，Cmax為1.5-1.9mg/mL。拉米夫定150mg片與300mg片在AUC、Cmax和Tmax方面呈劑量相關的生物等效。拉米夫定與食物同時服用，使tmax延長，Cmax降低(降低47％)。但拉米夫定的吸收量不受影響(根據(jù)AUC)。與齊多夫定合用時齊多夫定暴露增加13％，血漿峰濃度升高28％?？紤]到這對患者的安全無意義，因此不需調(diào)整劑量。分布：通過靜脈注射的研究了解到，拉米夫定的平均分布容積為1.3L/kg。所觀察到的清除半衰期為5-7小時。拉米夫定的平均系統(tǒng)清除率約為0.32L/h/kg，以通過腎臟的有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)清除為主(>70％)。拉米夫定在治療劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學，與主要血漿蛋白白蛋白的結(jié)合較少(在體外研究中，與白蛋白的結(jié)合<16-36％)。較少的數(shù)據(jù)顯示，拉米夫定能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，到達腦脊液(CSF)。口服拉米夫定后2-4小時的平均CSF與血清拉米夫定濃度的比值約為0.12。尚不了解拉米夫定進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的確切量或與任何臨床效應的關系。代謝：本品的活性部分，細胞內(nèi)拉米夫定三磷酸鹽的終末半衰期(16-19小時)較血漿拉米夫定半衰期(5-7小時)長。對60位成年健康受試者的臨床研究表明，服用本品300mg片每天1次與服用本品150mg片每日2次在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下其細胞內(nèi)三磷酸鹽的AUC24和Cmax的藥代動力學是等效的。拉米夫定主要以原型通過腎臟的排泄而清除。需在體內(nèi)代謝的藥物與拉米夫定發(fā)生相互作用的可能性很小，因為拉米夫定經(jīng)肝臟代謝的量小(5-10％)，與血漿蛋白結(jié)合率低。清除：對腎臟損傷患者的研究顯示，拉米夫定的清除受腎功能不全的影響。對肌酐清除率低于50mL/分的患者，推薦的用藥劑量見劑量節(jié)(用法與用量)。與復方甲噁唑成份之一甲氧芐啶的相互作用使治療劑量的拉米夫定暴露增加40％。除非患者有腎臟損傷，否則不需為此進行劑量調(diào)整(見相互作用和用法用量)。有腎臟損害的患者，同時使用復方甲噁唑和拉米夫定時需接受慎重檢查。兒童藥代動力學：在一般情況下，兒科患者的藥代動力學與成人相同。然而，12歲以下兒科患者的絕對生物利用度降低(大約55-65％)。此外，年幼兒科患者的系統(tǒng)清除率較高，隨年齡增長，系統(tǒng)清除率下降，至12歲左右時，接近成人。由于上述差異，對3月齡至12歲兒童的推薦劑量為8mg/kg/日，該劑量使成人與兒童的暴露水平相似(平均AUC大約為5000ng/h/mL)。關于3月齡以下兒童藥代動力學的資料很少。在1周齡的新生兒，與兒科患者相比，前者的口服拉米夫定清除減少，可能是由于其腎臟功能不成熟和吸收差異所致。因此，為達到與成人及兒童相同的暴露量，新生兒的推薦劑量為4mg/kg/日。對腎小球濾過作用估算提示，要達到近似成人和兒童的暴露量，推薦6周齡及以上兒童的服用劑量為8mg/kg/日。妊娠的藥代動力學：妊娠晚期孕婦口服拉米夫定的藥代動力學與非妊娠成人相同。

貯藏

30℃以下貯存。

包裝

白色高密聚乙烯(HDPE)瓶中，瓶蓋為兒童不易開啟的設計。30片/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準:JX20170062

批準文號

注冊證號H20171228

生產(chǎn)企業(yè)

GlaxoSmithKlinePharmaceuticalsSA