藥品名稱

通用名稱：瑞舒伐他汀鈣片 商品名稱：可定/CRESTOR
英文名稱：RosuvastatinCalciumTablets
漢語拼音：RuishufatatinggaiPian

成份

本品活性成份為瑞舒伐他汀鈣。 化學名稱：雙-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2：1） 化學結構式： 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.13

性狀

瑞舒伐他汀鈣片5mg 圓形、黃色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“5”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀鈣片10mg 圓形、粉紅色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“10”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀鈣片20mg 圓形、粉紅色薄膜衣片，一面壓印有“ZD4522”字樣以及“20”，另一面平滑。

適應癥

本品適用于經飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療、減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型）。 本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。

規(guī)格

按瑞舒伐他汀計 (1)5mg (2)10mg (3)20mg

用法用量

在治療開始前，應給予患者標準的降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應遵循個體化原則，綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應的潛在危險性。 口服。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。起始劑量的選擇應綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發(fā)生不良反應的潛在危險性。對于那些需要更強效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調整劑量至高一級的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。 本品可在一天中任何時候給藥，可在進食或空腹時服用。 腎功能不全患者用藥 輕度和中度腎功能損害的患者無需調整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。 肝功能損害患者用藥 在Child-Pugh評分不高于7的受試者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh評分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應考慮對腎功能的評估。沒有在Child-Pugh評分超過9的患者中使用本品的經驗。本品禁用于患有活動性肝病的患者。 人種 已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統(tǒng)的患者的用藥劑量時應考慮該因素。 具有肌病易患因素患者的用藥劑量 建議具有肌病易患因素(見[注意事項])患者的推薦起始劑量為5mg。

不良反應

本品所見的不良反應通常是輕度的和短暫性的。在對照臨床試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到4％。 不良事件的頻率按如下次序排列：常見(>1/100，<1/10);偶見(>1/1，000，1<1OO);罕見(>1/10，OOO．<1OOO);十分罕見(<1/1O，OOO)；未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據估計)。 1發(fā)生頻率取決于有無風險因素(空腹血糖≥5.6mmol/L、BMI>30kg/m2、甘油三酯升高、高血壓病史)。 同其他HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢。 對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿(試紙法檢測)，蛋白大多數(shù)來源于腎小管。不到1％的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至+XxX或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3％。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至XxX的輕度升高。在大多數(shù)病例，繼續(xù)治療后蛋白尿自動減少或消失。根據臨床試驗和迄今為止的上市后的數(shù)據還不能確定蛋白尿和急性或進展性腎臟疾病之間的因果關系。 在使用本品的患者中已經觀察到血尿，來自臨床試驗的數(shù)據表明其發(fā)生率很低。 對骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道，如肌痛、肌病(包括肌炎)，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。 在服用本品的患者中觀察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈劑量相關性；大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若肌酸激酶水平升高(>5×ULN)，應中止治療(見[注意事項])。 對肝臟的影響：同其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品的患者中觀察到劑量相關的轉氨酶升高；大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。 據報道，某些他汀類藥物治療中出現(xiàn)下列不良事件： 性功能障礙 間質性肺疾病的特殊病例，尤其是接受長期治療者。 兒科患者人群：接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)其肌酸激酶升高大于10×ULN，以及伴隨運動或增強身體活動后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進行的臨床試驗中觀察到的頻率要高。其它方面，瑞舒伐他汀用于兒童和青少年患者中的安全性與成人相似。 他汀類藥品： 1.他汀類藥品的上市后監(jiān)測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。 2.上市后經驗：他汀類藥品的國外上市后監(jiān)測中有罕見的認知障礙的報道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。

禁忌

本品禁用于： ★對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。 ★活動性肝病患者，包括原因不明的血清轉氨酶持續(xù)升高和任何血清轉氨酶升高超過3倍的正常值上限（ULN）的患者。 ★嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30ml/min）。 ★肌病患者。 ★同時使用環(huán)孢素的患者。 ★妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當避孕措施的婦女。

注意事項

對腎臟的作用： 在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數(shù)來源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。蛋白尿未被認為是急性或進展性腎病的前兆（見“不良反應”）。 對骨骼肌的作用： 在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時有極罕見的橫紋肌溶解癥的報告。不排除藥效的相互影響，這些藥物合用時應慎重。 肌酸激酶檢測 不應在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶（CK），這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高（>5×ULN），應在5～7天內再進行檢測確認。若重復檢測確認患者CK基礎值>5×ULN，則不可以開始治療。 治療前 和其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時應慎重。這些因素包括： ★腎功能損害 ★甲狀腺機能減退 ★本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病 ★既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的 ★酒精濫用 ★年齡>70歲 ★可能發(fā)生血藥濃度升高的情況 ★同時使用貝特類 對這些患者，應考慮治療的可能利益與潛在危險的關系，建議給予臨床監(jiān)測。若患者CK基礎值明顯升高（>5×ULN），則不應開始治療。 治療中 應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時。應檢測這些患者的CK水平。若CK值明顯升高（>5×ULN）或肌肉癥狀嚴重并引起整天的不適（即使CK≤5×ULN），應中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG－CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。 對無癥狀的患者定期檢測CK水平是不需要的。 在臨床研究中，沒有證據表明在少數(shù)同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經發(fā)現(xiàn)，在其它HMG－CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG－CoA還原酶抑制劑同時使用，可增加肌病發(fā)生的危險。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應慎重權衡本品與貝特類或煙酸合用以進一步改善脂質水平的益處與這種合用的潛在危險。 不推薦瑞舒伐他汀與夫西地酸合用。在接受此種聯(lián)合用藥的患者中有發(fā)生橫紋肌溶解（包括死亡）的報告。（見“藥物相互作用”） 對任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質異常，或未經控制的癲癇）的患者，不可使用本品。 對肝臟的影響 同其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史者應慎用本品。建議在開始治療前及開始后第3個月進行肝功能檢測。若血清轉氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應停用或降低劑量。 對繼發(fā)于甲狀腺機能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。 人種 藥代動力學研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。 蛋白酶抑制劑 據觀察，接受瑞舒伐他汀和不同蛋白酶抑制劑合并用藥(與利托那韋合用)的受試者中，瑞舒伐他汀的全身暴露量增加。應充分考慮接受蛋白酶抑制劑治療的HIV患者使用本品的降脂獲益，以及合用蛋白酶抑制劑治療時，瑞舒伐他汀血漿濃度升高的可能性。除非調整本品劑量，否則不建議與蛋白酶抑制劑合用。 乳糖不耐癥 患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不應服用本品。 間質性肺疾病 據報道，在一些他汀類藥物治療中出現(xiàn)間質性肺疾病的罕見病例，尤其是長期治療者。出現(xiàn)的特征包括：呼吸困難、無痰干咳和健康總體狀況衰退(乏力、體重減輕和發(fā)熱)。患者發(fā)生疑似間質性肺疾病時，應中止他汀類藥物治療。 糖尿病 有報道顯示，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA)還原酶抑制劑(包括本品)的使用與糖化血紅蛋白(GlycatedhaemoglobinA1C，HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相關。應按照相關指導原則要求，對風險患者(空腹血糖：5.6～6.9mmol/L，BMI>30kg/m2，甘油三酯升高、高血壓)進行臨床和生化監(jiān)測。 兒科患者群體 對年齡在10-17歲、Tenner分期處于第二性征成熟期的兒科患者，根據線性增長（身高）、體重、BMI（體重指數(shù)）的評估服用瑞舒伐他汀的期限限定為一年。經過52周的研究治療后，對生長、體重、BMI或性成熟方面沒有影響。在兒童和兒科患者中的臨床試驗經驗有限，瑞舒伐他汀對青春期患者的長期（大于1年）治療效果尚未得知。接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)其肌酸激酶升高大于lOxULN．以及伴隨運動或增強身體活動后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進行的臨床試驗中觀察到的頻率要高。（見“不良反應”）。 對駕駛車輛和操縱機器的影響 確定本品對駕駛車輛和操縱機器的影響的研究尚未進行。然而，根據藥效學特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機器時，應考慮到治療中可能會發(fā)生頭暈。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品禁用于孕婦及哺乳期婦女。 有可能懷孕的婦女應該采取適當?shù)谋茉写胧?由于膽固醇和其它膽固醇生物合成產物對胚胎的發(fā)育很重要，來自HMG-CoA還原酶抑制的危險性超過了對孕婦治療的益處。動物研究提供了有限的生殖毒性的證據。若患者在使用本品過程中懷孕，應立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚無有關瑞舒伐他汀分泌入人乳的資料。

兒童用藥

本品在兒童的安全性和有效性尚未建立。兒科使用的經驗局限于少數(shù)（年齡≥8歲）純合子家族性高膽固醇血癥的患兒。因此，目前不建議兒科使用本品。

老年用藥

無需調整劑量。臨床研究中10275服用本品的患者，3159名(31％)≥65歲，698名(6.8％)≥75歲。這兩個人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨床使用經驗報告也顯示老年人群和年輕人群沒有差異。但不能除外某些老年患者對藥物敏感性更高，高齡是肌病的一個易感因素，因此應用于老年人群應謹慎。

藥物相互作用

合并用藥對瑞舒伐他汀的作用 轉運蛋白抑制劑：瑞舒伐他汀是某些轉運蛋白的底物，包括肝攝取轉運蛋白OATP1B1和外排轉運蛋白BCRP。本品與上述轉運蛋白抑制劑的醫(yī)藥產品聯(lián)合使用時，可能導致瑞舒伐他汀血漿濃度升高和肌病(包括橫紋肌溶解)風險增加。盡可能考慮采用替代用藥，需要時，可暫時中止本品治療。上述藥品與本品聯(lián)合用藥不可避免時，應謹慎考慮聯(lián)合給藥的獲益與風險以及對本品進行劑量調整。 環(huán)孢素：本品與環(huán)孢素合并使用時，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響環(huán)孢素的血漿濃度。本品禁用于同時接受環(huán)孢素治療的患者。 維生素K拮抗劑：同其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，對同時使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下，適當檢測INR是需要的。 吉非貝齊和其它降脂產品：本品與吉非貝齊同時使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。 根據專門的相互作用研究的資料，預計本品與非諾貝特無藥代動力學相互作用，但可能發(fā)生藥效學相互作用。 吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（≥1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險增加，這可能是由于它們單獨給藥時能引起肌病。 依折麥布：高膽固醇血癥受試者中，本品10mg和依折麥布10mg的合并用藥導致瑞舒伐他汀AUC增加1.2倍。不能排除本品與依折麥布之間發(fā)生藥效相互作用而出現(xiàn)不良反應。 抗酸藥：同時給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50％。如果在服用本品2小時后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。 紅霉素：本品與紅霉素合用導致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)下降20％、Cmax下降30％。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運動增加所致。 口服避孕藥/激素替代治療（HRT）：同時使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26％和34％。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的藥代動力學數(shù)據，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。 其它藥物：根據來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據，估計本品與地高辛不存在有臨床相關性的相互作用。 細胞色素P450酶：體外和體內研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP2C9和CYP3A4的一種抑制劑）或酮康唑（CYP2A6和CYP3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨床相關性的相互作用。與伊曲康唑（CYP3A4的一種抑制劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28％，這種增加不被認為有臨床意義。因此，估計不存在由細胞色素P450介導的代謝所致的藥物相互作用。瑞舒伐他汀與氟康唑(CYP2C9和CYP3A4的一種抑制劑)或酮康唑(CYP2A6和CYP3A4的一種抑制劑)之間不存在具有臨床相關性的相互作用。 秋水仙堿：有報告包括瑞舒伐他汀在內的HMG-CoA還原酶抑制劑與秋水仙堿合用時發(fā)現(xiàn)包括橫紋肌溶解在內的肌病，因此，本品與秋水仙堿合用要謹慎。 需調整瑞舒伐他汀劑量的相互作用： 與已知增加本品暴露量的藥物合用時，應進行劑量調整。預期暴露量(AUC)增加約2倍或更高時，本品的起始劑量為5mg每日一次。 應調整本品的每日最大劑量，以使瑞舒伐他汀預期暴露量不超過最大推薦劑量下的暴露水平。 已發(fā)表臨床試驗中有關合并用藥對瑞舒伐他汀暴露量的作用（AUC；按照降序順序） *文中所示的x倍變化數(shù)據代表合并用藥和單獨使用瑞舒伐他汀的簡單比值，文中所示％變化代表相對于單獨使用瑞舒伐他汀的差異％。分別以“”、“”和“”表示增加、無變化和減少。**已進行應用本品不同劑量的數(shù)項相互作用研究，本表所示數(shù)據為最顯著比值。OD=每日一次；BID=每日兩次；TID=每日三次；QID=每日四次 瑞舒伐他汀對合并用藥的作用 維生素K拮抗劑：同其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，對同時使用維生素K拮抗劑(如：華法林或其他香豆素類抗凝劑)的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致國際標準化比率(INR)升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下，適當檢測INR是需要的。 口服避孕藥/激素替代治療(HRT)：同時使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26％和34％。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和HRT的受試者的藥代動力學數(shù)據，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。 其他藥物：根據來自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據，估計本品與地高辛不存在有臨床相關性的相互作用。 夫西地酸：尚未開展瑞舒伐他汀和夫西地酸藥物相互作用的研究。與其他他汀類藥物一樣，瑞舒伐他汀和夫西地酸合用的上市后經驗中，已報告出現(xiàn)肌肉相關事件（包括橫紋肌溶解）。 因此，不推薦瑞舒伐他汀與夫西地酸合用。如果可能，建議暫時停止瑞舒伐他汀治療。如果合用不能避免，應密切對患者進行監(jiān)測。 其他與他汀類可能產生相互作用的藥物包括：泰利霉素、奈法唑酮、胺碘酮等。 兒童患者人群：僅在成人中實施了相互作用研究，有關兒童人群的相互作用信息尚未可知。

藥物過量

本品過量時沒有特殊治療方法。一旦發(fā)生過量，應給予對癥治療，需要時采用支持性措施。應監(jiān)測肝功能和CK水平。血液透析可能沒有明顯療效。

臨床試驗

瑞舒伐他汀能降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，升高HDL-膽固醇水平。它也能降低ApoB、非HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高ApoA-I（見表1）。本品還能降低LDL-C/HDL-C、總膽固醇/HDL-C、非HDL-C/HDL-C以及ApoB/ApoA-I的比值。 本品對高膽固醇血癥的成年患者有效，不論這些患者是否伴有高甘油三酯血癥，也不論患者的種族、性別和年齡，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高膽固醇血癥患者中，本品也顯示出相應的治療效果。 根據III期臨床研究數(shù)據的匯總，本品在治療大多數(shù)IIa和IIb型高膽固醇血癥患者（LDL-C的平均基線值約為4.8mmol/L）以達到歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會（EAS）指導原則的目標中有效；接受10mg治療的患者中約80％達到EAS對LDL-C的目標（<3mmol/L）。 在國外一項對雜合子家族性高膽固醇血癥的研究中，共435例患者接受瑞舒伐他汀20～80mg的治療。結果顯示，在劑量遞增至40mg（治療12周）后，LDL-C減少53％，33％的患者達到EAS對LDL-C的目標（<3mmol/l）。 同時有開放性、劑量遞增的研究觀察了20～40mg的瑞舒伐他汀對42例純合子家族性高膽固醇血癥患者的治療效果。在這整個人群中，LDL-C平均降低22％。 在有限數(shù)量患者的臨床研究中，當本品與非諾貝特合用時，對降低甘油三酯有額外的療效；本品與煙酸合用時，對升高HDL-C水平有額外的療效。 鑒于本品對死亡率和發(fā)病率影響的研究尚未完成，瑞舒伐他汀對與脂質異常有關的并發(fā)癥（如冠心?。┑念A防作用尚未被證實。 在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究（METEOR）中，984名年齡在45至70歲、冠心病發(fā)病低危（Framingham10年發(fā)病危險＜10％）、伴有亞臨床動脈粥樣硬化（經檢測頸動脈內膜-中層厚度CIMT證實）患者隨機接受每日一次40mg瑞舒伐他汀或安慰劑治療兩年，這些患者的評均LDL-C為4.0mmol/L(154.5mg/dl)。結果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，瑞舒伐他汀可以顯著降低12個頸動脈階段最大CIMT的進展速率（-0.0145mm/年[95％置信區(qū)間-0.0196，-0.0093；p＜0.0001]）。與基線值相比，瑞舒伐他汀治療組的變化為-0.0014mm/年[-0.12％/年(無統(tǒng)計學差異)]，而安慰劑組則進一步進展，為XxX0.0131mm/年[1.12％/年(p＜0.0001)]。迄今CIMT的降低與心血管事件風險降低之間的直接聯(lián)系尚未得到證實。 一項評價瑞舒伐他汀研究(JUPITER)的干預性試驗中，納入男性(250歲)和女性(260歲)患者共17，802例，入選患者的的LDL-C<13omg/dL(3.3mmol/l)且hs-CRP≥2mg/L，沒有心血管疾病的臨床證據據，評估瑞舒伐他汀對主要動脈粥樣硬化心血管疾病事件發(fā)生的作用。研究受試者隨機分配至安慰劑組(n=8901)或瑞舒伐他汀20mg每日一次組(n=8901)，平均隨訪2年。與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組患者的LDL膽固醇濃度下降45％(p<0.001)。 研究人群基線Framingham風險評分估計的10年冠心病風險為1.6％，其中相當多患者具有心血管風險因素，例如高血壓(58％)，低HDL-C水平(23％)，吸煙(16％)，早發(fā)冠心病的家族史(12％)。一級終點為復合終點:首次發(fā)生以下主要心血管事件的時間:CV死亡，非致死性心肌梗死，非致死性中風，因不穩(wěn)定心絞痛或冠脈血運重建的住院。 結果:瑞舒伐他汀顯著降低主要心血管事件的風險(安慰劑組252個事件vs.瑞舒伐他汀組142個事件)(p<0.001)，相對風險降低44％絕對風險降低1.2％ 對基線Framingham風險評分>20％的高危受試者亞組的事后分析中(1，558名受試者)，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組受試者心血管死亡、卒中和心肌梗死的復合終點顯著降低(p=0.028)。以事件率1000患者-年計，絕對風險降低8.8。該高危組的總死亡率未改變(p=0.193)。基線SCORE風險≥5％的高危受試者亞組(外推至包括65歲以上受試者)的事后分析顯示(共9302名受試者)，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀細受試者心血管死亡、卒中和心肌梗死的復合終點顯著降低(p=0.0003)。事件發(fā)生率的絕對風險降低5.1/1000患者-年。該高危組的總死亡率未改變(p=0.076)。 JUPITER試驗中，因不良事件中止使用研究藥物的受試者比例為瑞舒伐他汀組6.6％，安慰劑組6.2％導致治療中止的最常見不良事件包括:肌痛(瑞舒伐他汀組0.3％，安慰劑組0.2％)、腹痛(瑞舒伐他汀組0.03％，安劑組0.02％)和皮(瑞舒伐他汀組0.02％，安劑組0.03％)。發(fā)生率大于或等于安慰劑組的最常見不良事件為:尿道感染(瑞舒伐他汀組8.7％，安慰劑組8.6％)、鼻咽炎(瑞舒伐他汀組7.6％，安慰劑組7.2％)、背痛(瑞舒伐他汀組7.6％，安慰劑組6.9％)和肌痛(瑞舒伐他汀組7.6％，安慰劑組6.6％)。 在中國進行的進口藥品注冊臨床研究的結果： 在中國進行的注冊臨床研究為隨機、雙盲、兩組平行分組、采用瑞舒伐他汀鈣片10mg進行的為期12周的陽性藥物對照研究。在第12周時，使用瑞舒伐他汀鈣片10mg仍未達到ATPIIILDL-C目標的患者，增加瑞舒伐他汀鈣的劑量至20mg延續(xù)治療8周，此階段為開放性、非對照研究。 來自各危險分層的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg12周的治療。本研究隨機時的基線血LDL-C為192±20.2mg/dl。研究結果顯示，瑞舒伐他汀10mg治療12周后血LDL-C的降低百分比率為45.6％；血TC和ApoB的降低百分比率分別為33.2％和40.3％；同時，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoA-I分別升高6.6％和12.5％，使TG降低22.8％。瑞舒伐他汀10mg使78.0％的受試者的LDL-C達到美國國家膽固醇教育計劃中關于成年人高膽固醇血癥的檢測、評估和治療的第三次專向調查報告（NCEPATPIII）的靶目標，在冠心病及其等危癥這一高危人群中的達標率為56.5％。未達標的患者增加劑量至20mg一日一次，共服8周，降脂幅度和達標率進一步增加。 在起效時間上，瑞舒伐他汀10mg在治療6周時已經發(fā)揮最大調脂作用，并持續(xù)至12周研究結束。 本研究中，與瑞舒伐他汀藥物相關的不良事件發(fā)生率為6.6％，與對照藥相當；研究者判斷無藥物相關的嚴重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受試者發(fā)生嚴重不良事件，研究者判斷與藥物無關。試驗期間無死亡病例報告。研究中未出現(xiàn)CK升高超過正常值上限10倍或肌病的受試者，有1例ALT升高超過正常值上限3倍，無不適主訴，研究結束后隨訪恢復正常，無其它具臨床意義的生命體征、實驗室指標或心電圖改變。有13例患者出現(xiàn)輕度（小于正常值上限3倍）的ALT升高。其中5例基線ALT值已輕度升高，但小于正常值上限的1.5倍。 在使用本品20mg的延續(xù)治療中，無嚴重不良事件。無肌病發(fā)生，無具臨床意義的肝酶升高或其它實驗室指標改變。

藥理毒理

藥理作用 瑞舒伐他汀是一種選擇性、競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉變成甲羥戊酸過程中的限速酶，甲羥戊酸是膽固醇的前體。動物試驗與細胞培養(yǎng)試驗結果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內、體外試驗結果顯示，瑞舒伐他汀能增加細胞表面的肝LDL受體數(shù)量，由此增強對LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。 對于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異?；颊?，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管發(fā)病率與死亡率的影響。 毒理研究 中樞神經系統(tǒng)毒性 幾個同類藥物的犬試驗中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細胞浸潤。與本類藥物結構相似的一個藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時，出現(xiàn)劑量依賴性視神經退變（視網膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。 1只雌性犬經口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而安樂死，可見脈絡叢間質水腫、出血、部分壞死。犬經口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見角膜渾濁。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見白內障發(fā)生。犬經口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見視網膜發(fā)育不良和視網膜脫落。犬在劑量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的60倍）時，連續(xù)給藥1年，未見對視網膜的影響。 遺傳毒性 瑞舒伐他汀在Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗中的結果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力試驗中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的10倍）未見對生育力的不良影響。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)1個月，睪丸中可見巨精細胞（Spermatidicgiantcell）。猴經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)6個月，可見巨精細胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當于人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見類似現(xiàn)象。 雌性大鼠交配前至交配后7天經口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。 大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當），可見胎仔存活率降低，母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中≤25mg/kg/天、家兔≤3mg/kg/天未見致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當） 致癌性 在大鼠104周致癌性試驗中，經口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動物可見子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見發(fā)生率升高。 在小鼠107周致癌性試驗中，經口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動物可見肝細胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見發(fā)生率升高。

藥代動力學

在國外完成的藥代動力學研究結果： 吸收：本品口服5小時后血藥濃度達到峰值。絕對生物利用度為20％。 分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結合率（主要是白蛋白）約為90％。 代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10％）。用人肝細胞進行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產物為N位去甲基和內酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50％，而內酯代謝物被認為在臨床上無活性。 對循環(huán)中的HMG－CoA還原酶的抑制活性，90％以上來自瑞舒伐他汀。 排泄：約90％劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質），其余部分通過尿液排出。尿中約5％為原形。血漿清除半衰期約為19小時。清除半衰期不隨劑量增加而延長。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時（變異系數(shù)為21.7％）。和其它HMG－CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉運子OATP-C。該轉運子在肝臟對瑞舒伐他汀的清除中很重要。 線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加。多次給藥后的藥代動力學參數(shù)不變。 口服劑量中僅約10％的瑞舒伐他汀發(fā)生代謝，主要是N位去甲基。 特殊人群： 年齡和性別：年齡或性別對于瑞舒伐他汀的藥代動力學不產生有臨床意義影響。 腎功能不全：在一項對不同程度腎功能損害患者進行的研究中，輕度和中度腎臟疾病對瑞舒伐他汀或N-去甲基代謝物的血漿濃度沒有影響。但是與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，N-去甲基代謝物的血藥濃度增加9倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)血藥濃度比健康志愿者高約50％。 肝功能不全：在一項對不同程度肝功能損害患者進行的研究中，沒有證據表明Child－Pugh評分不超過7的受試者的暴露量有升高。但2例Child－Pugh評分為8和9的患者，他們的瑞舒伐他汀暴露量比那些Child-Pugh評分值低的患者增高至少2倍。尚無Child-Pugh評分超過9的受試者的使用經驗。 遺傳多態(tài)性：HMG-CoA還原酶抑制劑(包括瑞舒伐他汀)的分解代謝涉及OATP1B1和BCRP轉運蛋白。SLCO1B1(OATP1B1)和/或ABCG2(BCRP)遺傳多態(tài)性的患者中，存在瑞舒伐他汀暴露量增加風險。與SLCO1B1c.521TT或ABCG2c.421CC基因型患者相比，SLCO1B1c.521CC和ABCG2c.421AA基因多態(tài)性患者出現(xiàn)瑞舒伐他汀暴露量(AUC)升高的可能性較大。雖然在臨床實踐中還尚未建立該特殊基因分型特征，但是對于具有上述已知基因多態(tài)性的患者，建議降低本品日劑量。 人種：國外的藥代動力學研究顯示，亞洲人（包括中國人）受試者的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）中位值和峰濃度（Cmax）約為西方高加索人受試者的2倍。人群藥代動力學分析顯示，在高加索人和黑人組中，藥代動力學無臨床相關的差異。 在中國進行的中國人健康志愿者藥代動力學研究的結果： 本研究對5、10、20毫克瑞舒伐他汀鈣片單次給藥和多次給藥后的中國人健康志愿者的藥代動力學參數(shù)進行了測定。單次給藥后，tmax中位值的范圍在2.5－5小時，隨后呈指數(shù)降低。半衰期（t1/2）為11至12小時左右。多次給藥的第3天，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。多次給藥后的藥物蓄積很少，且與劑量無關。 本研究與此前在新加坡和美國完成的有關中國人健康志愿者的藥代動力學研究，確定了瑞舒伐他汀鈣在中國人健康志愿者中的藥代動力學特性。在這三個研究中，瑞舒伐他汀鈣的藥代動力學參數(shù)相似。

貯藏

密封，在干燥處保存。

包裝

5mg：鋁/鋁塑泡包裝，7片/板，1板/盒 10mg：鋁/鋁塑泡包裝，7片/板，1板/盒；7片/板，4板/盒 20mg：鋁/鋁塑泡包裝，7片/板，1板/盒

有效期

36個月。

執(zhí)行標準

5mg：進口藥品注冊標準JX20050198 10mg和20mg：進口藥品注冊標準JX20030283

批準文號

進口藥品大包裝注冊證 (1)5mg：H20160548 (2)10mg：H20160547 (3)20mg：H20160612 進口藥品小包裝注冊證 (1)5mg：H20160546 (2)10mg：H20160545 (3)20mg：H20160611 分包裝批準文號 (1)5mg：國藥準字J20170009 (2)10mg：國藥準字J20170008 (3)20mg：國藥準字J20170007

生產企業(yè)

生產企業(yè)：IPRPharmaceuticals,INCORPORATED 生產地址：CARR188Lote17,SanIsidroIndustrialPark,POBox1624,Canovanas,PR00729,PuertoRico 分包裝企業(yè)：阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司 分包裝地址：泰州市藥城大道88號