藥品名稱(chēng)

商品名：捷諾維 通用名：磷酸西格列汀片 英文名：JANUVIA

成份

磷酸西格列汀

性狀

本品為淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

規(guī)格

100mg

適應(yīng)癥

本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

用法用量

本品單藥治療的推薦劑量為100mg每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率[CrCl]≥50mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性≤1.7mg/dL和女性≤1.5mg/dL）服用本品時(shí)，不需要調(diào)整劑量。中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]≥30至<50mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性>1.7至≤3.0mg/dL和女性>1.5至≤2.5mg/dL）服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為50mg每日一次。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<30mL/min，相應(yīng)的血清肌酐水平大約為男性>3.0mg/dL和女性>2.5mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病（ESRD）患者服用本品時(shí)，劑量調(diào)整為25mg每日一次。服用本品不需要考慮血液透析的時(shí)間。由于需要根據(jù)患者腎功能調(diào)整劑量，因此開(kāi)始使用本品治療之前建議對(duì)患者腎功能進(jìn)行評(píng)估，之后定期評(píng)估。

不良反應(yīng)

在本品的上市后使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來(lái)自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因此通常無(wú)法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率或確定不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。超敏反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎以及剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征[參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)]。肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎；胰腺炎。

禁忌

對(duì)本品中任何成份過(guò)敏者禁用。（參見(jiàn)注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn)。）

注意事項(xiàng)

本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。腎功能不全患者用藥：本品可通過(guò)腎臟排泄。由于本品適用于中重度腎功能不全患者的規(guī)格尚未上市，因此本品不建議使用于中重度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。與磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生低血糖：在本品單藥治療或與已知不導(dǎo)致低血糖的藥物（即二甲雙胍或吡格列酮）進(jìn)行聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的患者報(bào)告的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。與其它抗高血糖藥物和磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)的情況相似，當(dāng)本品與已知可導(dǎo)致低血糖的磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，磺酰脲類(lèi)藥物誘導(dǎo)的低血糖發(fā)生率高于安慰劑組（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。因此，為了降低磺酰脲類(lèi)藥物誘導(dǎo)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮減少磺酰脲類(lèi)藥物的劑量。目前尚未充分研究本品與胰島素的聯(lián)合使用。超敏反應(yīng)：本品上市后在患者的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了以下嚴(yán)重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應(yīng)來(lái)自人數(shù)不定的人群自發(fā)性報(bào)告，因此通常不可能可靠地估計(jì)這些反應(yīng)的發(fā)生率或確定這些不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。這些反應(yīng)發(fā)生在使用本品治療的開(kāi)始3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首次服用之后。如懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，停止使用本品，評(píng)估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病。（參見(jiàn)禁忌和不良反應(yīng)“上市后經(jīng)驗(yàn)”部分。）

兒童用藥

目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

老年患者用藥

臨床研究中，本品在老年患者（≥65歲）中使用的安全性和有效性與較年輕的患者（<65歲）是相當(dāng)?shù)?。不需要依?jù)年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。由于不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開(kāi)始使用本品前及使用過(guò)程中定期評(píng)估患者的腎功能。（見(jiàn)用法用量，“腎功能不全的患者”的部分）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦及哺乳期婦女禁用

藥物相互作用

在藥物相互作用研究中，西格列汀對(duì)以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，西格列汀不會(huì)對(duì)CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，西格列汀也不會(huì)抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導(dǎo)CYP3A4。在2型糖尿病患者中進(jìn)行了人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會(huì)對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評(píng)估的藥物是2型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如他汀類(lèi)藥物、貝特類(lèi)藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮(zhèn)痛劑和非甾體類(lèi)抗炎藥（例如萘普生、雙氯芬酸、塞來(lái)考昔）；抗抑郁藥物（例如布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類(lèi)藥物（例如西替利嗪）；質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如西地那非）。地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時(shí)，前者的血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC，11％）以及平均血漿峰濃度（Cmax，18％）略有升高。這些變化沒(méi)有臨床意義。對(duì)同時(shí)接受地高辛治療的患者應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)，不需要對(duì)地高辛或本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。本品單劑量口服100mg和環(huán)孢素A（一類(lèi)強(qiáng)效的p-糖蛋白探針抑制劑）單劑量口服600mg聯(lián)合用藥時(shí)，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29％和68％。西格列汀在研究中所觀(guān)察到的藥代動(dòng)力學(xué)變化沒(méi)有臨床意義。當(dāng)與環(huán)孢素A或其它p-糖蛋白抑制劑（例如酮康唑）聯(lián)合用藥時(shí)，不需要對(duì)本品的使用劑量進(jìn)行調(diào)整。

藥理作用

捷諾維是一類(lèi)被稱(chēng)為二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的口服抗高血糖藥物，在2型糖尿病患者中可通過(guò)增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。西格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。通過(guò)增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴(lài)的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對(duì)于存在高血糖癥的2型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發(fā)生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴(lài)性作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制不同，即使在葡萄糖水平較低時(shí)，磺酰脲類(lèi)藥物也可增加胰島素分泌，從而在2型糖尿病患者和正常受試者人體中導(dǎo)致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4酶抑制劑，在治療濃度下不會(huì)抑制與DPP-4密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9。

藥代動(dòng)力學(xué)

對(duì)西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究已經(jīng)在健康受試者和2型糖尿病患者中廣泛地進(jìn)行。健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4小時(shí)后血漿藥物濃度達(dá)峰值（Tmax中值）。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC為8.52μM·hr，Cmax為950nM，表觀(guān)終末半衰期（t1/2）為12.4小時(shí)。服用西格列汀100mg達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的血漿AUC與初次給藥相比增加約14％。個(gè)體自身和個(gè)體間西格列汀AUC的變異系數(shù)較小（5.8％和15.1％）。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)大體相似。吸收西格列汀的絕對(duì)生物利用度大約為87％。因?yàn)楸酒泛透咧静屯瑫r(shí)服用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響，本品可以與或不與食物同服。分布健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩(wěn)態(tài)分布容積大約為198公升。西格列汀可逆性結(jié)合血漿蛋白的結(jié)合率較低（38％）。代謝西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約79％西格列汀是以原型從尿中排泄?？诜C]標(biāo)記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產(chǎn)物中檢測(cè)到大約16％的放射活性。檢測(cè)到6種微量的代謝產(chǎn)物，且對(duì)于西格列汀抑制血漿DPP-4的活性沒(méi)有作用。體外試驗(yàn)證實(shí)了參與西格列汀少量代謝過(guò)程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。排泄健康受試者口服[14C]標(biāo)記的西格列汀一周內(nèi)，由糞便（13％）或由尿（87％）中檢測(cè)出的放射性活性約100％。西格列汀口服給藥100mg表觀(guān)終末半衰期t1/2大約為12.4小時(shí)，腎清除率大約為350mL/min。西格列汀的排泄主要通過(guò)腎臟清除和腎小管的主動(dòng)分泌。西格列汀是人類(lèi)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3可能參與腎臟對(duì)西格列汀清除。hOAT-3與西格列汀轉(zhuǎn)運(yùn)的臨床相關(guān)性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導(dǎo)了腎臟對(duì)西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制劑環(huán)孢霉素，并不會(huì)減少西格列汀的腎臟清除。特殊患者腎功能不全：一項(xiàng)單劑量、開(kāi)放性的研究評(píng)估了本品50mg在不同程度慢性腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)，并與正常健康對(duì)照受試者比較。本研究包括的腎功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分為輕度（50至低于80mL/min）、中度（30至低于50mL/min）和重度（低于30mL/min），重度還包括終末期腎病（ESRD）進(jìn)行血液透析治療的患者。肌酐清除率通過(guò)測(cè)量24小時(shí)尿肌酐清除值計(jì)算或通過(guò)血清肌酐水平應(yīng)用Cockcroft-Gault公式估計(jì)：肌酐清除率=[140–年齡（歲）]x體重(kg){x0.85女性患者}[72x血清肌酐(mg/dL)]輕度腎功能不全的患者與對(duì)照的正常健康受試者相比，對(duì)西格列汀的血漿濃度影響沒(méi)有臨床意義。與對(duì)照的正常健康受試者相比，觀(guān)察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿AUC大約增加2倍；重度腎功能不全和終末期腎病正在進(jìn)行透析的患者，觀(guān)察到西格列汀血漿AUC大約增加4倍。西格列汀可以少量被透析清除（用藥后4小時(shí)開(kāi)始透析，透析時(shí)間為3至4小時(shí)，大約13.5％被透析清除）。為了達(dá)到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議對(duì)中、重度和終末期腎病需要透析的患者降低藥物劑量（見(jiàn)用法用量，腎功能不全患者”部分）肝功能不全：與作為對(duì)照的健康受試者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh積分7至9）單劑服用本品100mg后，西格列汀平均AUC和Cmax分別增加約21％和13％。這些差異沒(méi)有臨床意義。對(duì)于輕度或中度肝功能不全的患者，不需要對(duì)本品進(jìn)行劑量調(diào)整。目前尚沒(méi)有嚴(yán)重肝功能不全患者（Child-Pugh積分>9）的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。然而，由于西格列汀主要通過(guò)腎清除，預(yù)計(jì)嚴(yán)重肝功能不全不會(huì)對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。老年患者：無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)I期和II期的人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，年齡未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。與年輕受試者相比，老年受試者（65歲至80歲）的西格列汀血漿濃度大約高19％。兒童：本品未在兒童患者中進(jìn)行臨床研究。性別：無(wú)需根據(jù)性別調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，性別未對(duì)西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。種族：無(wú)需根據(jù)種族調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)包括白種人、西班牙裔人、黑人、亞洲人和其他種族人群受試者的I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，種族未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。體重指數(shù)（BMI）：無(wú)需根據(jù)體重指數(shù)調(diào)整劑量。依據(jù)對(duì)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和I期II期人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，體重指數(shù)未對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。2型糖尿?。?型糖尿病患者西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果與健康受試者基本相似。

藥物過(guò)量

在健康受試者中進(jìn)行的對(duì)照臨床研究中，本品單劑量給藥達(dá)800mg耐受性良好。僅在一項(xiàng)給藥劑量達(dá)800mg的研究中，觀(guān)察到心電圖QTc間期有輕微延長(zhǎng)，這些變化沒(méi)有臨床意義。目前沒(méi)有劑量大于800mg的人體用藥經(jīng)驗(yàn)。在多劑給藥I期研究中，連續(xù)達(dá)10天服用本品達(dá)每日600mg和每日400mg達(dá)28天，未觀(guān)察到劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。在出現(xiàn)藥物服用過(guò)量時(shí)，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排出未被吸收的藥物，采用臨床監(jiān)測(cè)（包括獲取心電圖），以及如有必要可采用支持治療。西格列汀可少量經(jīng)透析清除。在臨床研究中，大約13.5％的藥物可以經(jīng)3至4小時(shí)的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長(zhǎng)血液透析時(shí)間。尚不清楚西格列汀是否能經(jīng)腹膜透析被清除。

貯藏

30°C以下保存。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20130322

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠(chǎng)商（英文）MerckSharp&DohmeLtd. 分包裝企業(yè)名稱(chēng)杭州默沙東制藥有限公司