藥品名稱

通用名稱：碳酸鑭咀嚼片 商品名稱：福斯利諾/Fosrenol
英文名稱：LanthanumCarbonateChewableTablets
漢語拼音：TansuanlanJvjuepian

成份

本品的主要成份為碳酸鑭水合物 化學名稱：碳酸鑭 分子式：La2(CO3)3·XH2O，X代表4-5摩爾 相對分子量：529.9（含4摩爾水）

性狀

本品為白色至類白色片。

適應癥

高磷血癥。 本品為磷結合劑，用于血液透析或持續(xù)非臥床腹膜透析（CAPD）的慢性腎功能衰竭患者高磷血癥的治療。

規(guī)格

（1）500mg；（2）750mg；（3）1000mg（以鑭計）

用法用量

本品為口服用藥，須經(jīng)咀嚼后咽下，請勿整片吞服?？梢阅胨樗幤苑奖憔捉?。 成人，包括老年人（65歲以上） 本品應與食物同服或餐后立即服用，每次服用的劑量為每日劑量除以用餐次數(shù)?；颊邞駨耐扑]的飲食以控制磷和液體攝入量。本品為咀嚼片，可以避免攝入過多的液體。使用本品時應監(jiān)測血磷，每2至3周逐漸調整使用劑量，直至血磷達到可接受的水平，此后需定期監(jiān)測血磷。 本品的起效劑量為每日0.75g，臨床研究中少數(shù)患者的最大劑量可達每日3.75g。多數(shù)患者每日服用1.5-3.0g可將血磷控制在可接受的水平。 未成年人 尚無18歲以下患者服用本品的安全性和有效性資料。 肝功能損害患者 目前尚缺乏在肝功能損害患者中使用本品的藥代動力學資料，根據(jù)本品的作用機制和無需肝臟代謝的特點，在肝功能損害的患者中使用本品無需調整劑量，但需要嚴密監(jiān)測肝功能。

不良反應

最常見的藥物不良反應，除了頭痛和過敏性皮膚反應，主要為胃腸道反應，如果進餐時同時服藥，這些反應會減輕，連續(xù)服藥時也會隨著時間而逐漸減輕。 以下術語用于表述藥物不良反應的發(fā)生率：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100至＜1/10）；少見（≥1/1000至＜1/100）；罕見（≥1/10000至＜1/1000）；非常罕見（1/10000）；未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行評估）。 感染和傳染 少見：胃腸炎、喉炎 血液和淋巴系統(tǒng)異常 少見：嗜酸性粒細胞增多 內分泌異常 少見：甲狀旁腺功能亢進 代謝和營養(yǎng)異常 常見：低鈣血癥 少見：高鈣血癥、高血糖、高磷血癥、低磷血癥、食欲減退、食欲亢進 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：頭痛 少見：頭暈、味覺改變 耳部和迷路異常 少見：眩暈 胃腸道異常 很常見：腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐 常見：便秘、消化不良、腹脹 少見：腸梗阻、不完全性腸梗阻、胃腸梗阻、腸易激綜合征、食道炎、口角炎、稀便、消化不良、其他非特異性胃腸道異常、口干、牙齒異常、噯氣 罕見：腸穿孔 皮膚和皮下組織異常 少見：脫發(fā)、出汗增多 肌肉骨骼和結締組織異常 少見：關節(jié)痛、肌肉痛、骨質疏松 全身不適和給藥部位異常 少見：虛弱、胸痛、乏力、倦怠、外周性水腫、疼痛、口渴 實驗室檢查 少見：血鋁升高、γ－谷氨酰轉移酶升高、肝氨基轉移酶升高、堿性磷酸酶升高、體重下降 據(jù)國外文獻資料，在兩項長期開放性臨床試驗中，共有1215例患者使用本品，944例使用對照藥。使用本品組有14％由于不良事件停藥。胃腸道不良反應，如惡心、腹瀉、嘔吐是導致停藥的最常見原因。 上市后經(jīng)驗： 在本品批準上市后的使用，報道了過敏性皮膚反應（包括皮疹、蕁麻疹和瘙癢），顯示與碳酸鑭治療有密切的時間關系。在臨床試驗中，本品和安慰劑/陽性對照藥物組中均可見過敏性皮膚反應，其發(fā)生率為很常見（≥1/10）。 也發(fā)現(xiàn)了便秘、消化不良、低磷血癥和牙損傷等不良反應。 雖然還報告了一些其他的單個不良反應，但均是該患者人群中可以預期的不良反應。 研究中觀察到了QT間期的一過性改變，但未見心臟不良事件增加。

禁忌

對碳酸鑭或本品中任何賦形劑過敏者。 低磷血癥。 腸道阻塞、腸梗阻和糞便嵌塞。

注意事項

動物試驗顯示服用本品后鑭能沉積于組織。在使用本品患者的105份骨活檢結果中，其中一些患者使用超過4.5年，發(fā)現(xiàn)鑭濃度隨時間的延長而升高。目前尚無鑭在其他組織中沉積的臨床資料。目前服用本品超過2年的臨床試驗有限，但是在服用本品長達6年的受試者中未發(fā)現(xiàn)風險/受益比的變化。 有報道使用鑭出現(xiàn)相關的嚴重的胃腸道阻塞、腸梗阻和糞便嵌塞，其中某些不良反應需要手術或住院。在上市后報告中，胃腸道阻塞的危險因素包括胃腸道解剖學改變（例如胃腸道手術史、結腸癌）、蠕動減弱（例如便秘、腸梗阻、糖尿?。┡c合并用藥（例如鈣離子通道阻滯劑），也有某些患者無胃腸道病史。 易于出現(xiàn)胃腸梗阻、腸梗阻、不完全性腸梗阻和胃腸穿孔的患者應慎用本品，例如胃腸結構發(fā)生改變的患者（如憩室疾病、腹膜炎、胃腸手術病史、胃腸道癌癥和胃腸道潰瘍）或者是胃腸動力障礙患者（如便秘、糖尿病性胃輕癱）。 急性消化道潰瘍、潰瘍性結腸炎、克隆病或腸梗阻患者未入選本品的臨床研究?；加猩鲜黾膊〉幕颊呤褂帽酒沸枳屑氃u價受益和風險。已知本品可導致便秘，因此容易出現(xiàn)腸道梗阻的患者（例如既往腹部手術、腹膜炎）須慎用。 建議患者充分咀嚼藥片，以減少上述的嚴重胃腸道不良事件風險。 吞咽前請充分咀嚼或碾碎藥片，請勿吞咽完整藥片。 在牙功能不良的患者中，考慮完全碾碎藥片。 腎功能不全患者可能發(fā)生低鈣血癥，由于本品中不含鈣，使用本品時需定期監(jiān)測血鈣水平并適當補充。 尚無嚴重肝損害患者服用本品的藥代動力學資料。鑭不通過肝酶代謝，但可能通過膽汁分泌。在膽汁分泌顯著減少的情況下，鑭的清除速度可能降低，結果使其血清濃度升高和組織沉積增加。由于肝臟是吸收入血的鑭的首要清除器官，建議定期監(jiān)測肝功能。 尚無兒童和青少年服用本品的安全性和有效性資料，不推薦在兒童和青少年中使用本品。 使用本品后，如果出現(xiàn)低磷血癥，應停用本品。 使用碳酸鑭的患者行腹部X線檢查時，可出現(xiàn)典型的不透光的顯像劑影像。 罕見的葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不應使用本品。 對駕駛車輛或操作機器能力的影響 本品可致頭暈或眩暈，可能影響駕駛和操作機械的能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期婦女服用本品的經(jīng)驗不足。 一項在大鼠中的研究表明，大劑量的碳酸鑭可出現(xiàn)生殖學的胚胎毒性（睜眼延遲及性成熟延遲）。在大劑量使用時，可減輕幼崽的體重。但其對人體的潛在影響尚不清楚。妊娠期間不建議使用本品。 目前尚不清楚鑭是否通過人體乳汁分泌。在動物實驗中沒有研究鑭在乳汁中的分泌情況。在授乳的女性中使用本品，應充分權衡授乳對于嬰兒的益處和本品對于授乳女性治療的益處，以決定是否使用本品進行治療或繼續(xù)授乳。

兒童用藥

尚無小于18歲患者服用本品的安全性和有效性資料，不推薦在兒童和青少年中使用本品。

老年用藥

見“用法用量”項。

藥物相互作用

碳酸鑭可提高胃的pH值，因此，在服用本品后2小時內，不推薦服用已知可與抗酸劑相互作用的藥物（如：氯喹、羥氯喹和酮康唑）。 在健康志愿者中，同時給予枸櫞酸鹽不影響鑭的吸收和藥代動力學特性。 在本品的臨床研究中，服用本品不影響脂溶性維生塞，A、D、E和K的血清濃度。 在志愿者中進行的研究表明，碳酸鑭與地高辛、華法林或美托洛爾一起服用，對這些藥物的藥代動力學特性不會產(chǎn)生臨床意義上的改變。 在模擬胃液環(huán)境中，碳酸鑭不與華法林、地高辛、呋塞米、苯妥英、美托洛爾或依那普利形成不溶性復合物，提示碳酸鑭對上述藥物的吸收影響甚微。 然而，理論上本品可能與一些藥品之間存在相互作用，如：四環(huán)素、強力霉素。如必須同期使用，建議在服用本品2小時內不要服用上述藥物。 在健康志愿者的單劑量研究中，同期服用碳酸鑭會使口服環(huán)丙沙星的生物利用度下降50％左右。建議在服用碳酸鑭之前2小時及服藥后4小時內不要服用沙星類藥物。 磷結合劑（包括碳酸鑭）會降低左甲狀腺素的吸收。因此，在服用碳酸鑭2小時內不應進行甲狀腺激素替代治療，并建議對同時服用這兩種藥物的患者嚴密監(jiān)測促甲狀腺激素水平。 碳酸鑭水合物不是細胞色素P450的作用底物，在體外不會顯著地抑制主要人體細胞色素P450同工酶的活性，如CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19。

藥物過量

無藥物過量案例報告。Ⅰ期臨床研究中，有健康志愿者每日鑭的最高服用劑量為4718mg，持續(xù)3天，觀察到的不良事件為輕度到中度，包括惡心和頭痛。

臨床試驗

據(jù)境外文獻資料：本品進行了兩項I期和兩項Ⅲ期臨床研究，共有1130名維持血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的慢性腎衰患者。其中三項研究為安慰劑對照（一項為固定劑量，兩項為劑量遞增設計），另一項以碳酸鈣作為陽性對照藥。在這些研究中，有1016名患者服用了碳酸鑭，267名患者服用了碳酸鈣，176名患者服用了安慰劑。 在兩項安慰劑對照的隨機研究中，入組的透析患者首先進入洗脫期，以清除之前使用的磷結合劑的影響，隨后患者服用本品并調整劑量以控制血磷在目標范圍（一項研究血磷濃度控制 于1.3～1.8mmol/L，服藥劑量至2250mg；另一項研究血磷濃度＜1.8mmol/L，服藥劑量至3000mg），最后，患者被隨機分入碳酸鑭組或者安慰劑組進行維持治療。維持治療4周后，兩項研究的安慰劑組的血磷濃度均高于碳酸鑭組0.5～0.6mmol/L。碳酸鑭組中，保持有效的的患者占61％，而安慰劑組只有23％。 設定陽性對照藥的研究表明，5周的劑量滴定期結束后，碳酸鑭組有51％的患者血磷降低至1.8mmol/L的目標水平，碳酸鈣組有57％。治療25周后，碳酸鑭組的控制率為29％，碳酸鈣組為30％。平均血磷濃度在兩個組中降低的程度相似。更長期的研究表明，連續(xù)服用碳酸鑭2年以上可有效控制血磷水平。 對照研究表明，服用碳酸鑭高鈣血癥的發(fā)生率為0.4％，服用鈣劑的發(fā)生率為20.2％。血清甲狀旁腺素（PTH）水平可隨患者血清鈣、磷和維生素D的變化而波動。碳酸鑭對血清甲狀旁腺激素（PTH）水平?jīng)]有直接的影響。 長期服藥測定骨沉積，對照照組患者骨鑭濃度隨時間而升高，治療24個月后，骨鑭濃度中位數(shù)高于基礎值53μg/kg的3倍。碳酸鑭組在治療的前12個月，骨鑭濃度中位數(shù)從基礎值升高到1328μg/kg（122～5513μg/kg）。治療18～24個月的骨鑭濃度中位數(shù)和范圍與12個月接近。治療54個月的骨鑭中位數(shù)為4246μg/kg(1673~9792μg/kg) 在一個試驗，患者隨機分配接受碳酸鑭或碳酸鈣治療，另外一個試驗中患者隨機分配接受碳酸鑭或其他治療，對給藥前和給藥1或2年后的骨組織進行配對活檢，顯示組間在礦化缺損的形成上沒有差異。

藥理毒理

藥理作用： 碳酸鑭作為磷結合劑的活性取決于鑭離子與磷酸鹽的高親和性，鑭離子在胃內酸性環(huán)境中從碳酸鹽中釋放出來，與食物中的磷結合，形成不溶性磷酸鑭，因而降低了胃腸道對磷的吸收。 毒理研究： 生殖毒性， 大鼠自妊娠第6天至分娩后20天給予碳酸鑭，結果顯示對母體動物無明顯影響，幼仔體重降低，發(fā)育延遲（眼張開和陰道角開放時間）。妊娠家免給予碳酸鑭，可見母體毒性，包括攝食量減少、體重增加減慢、著床前后丟失率增加，幼仔體重下降。 致癌性 小鼠給予高劑量碳酸鑭（1500mg/kg/d）可見胃腺瘤發(fā)生率增高。大鼠給予碳酸鑭未見腫瘤發(fā)生率增加。

藥代動力學

在胃內和小腸上段，鑭與食物中的磷相結合，本品治療效果與血漿中鑭的濃度無關。 周圍環(huán)境存在鑭。在Ⅲ期臨床試驗中，檢測未使用碳酸鑭治療的慢性腎功能衰竭患者的基礎鑭水平，結果顯示其血鑭水平從＜0.05到0.90ng/ml，骨活檢標本中鑭的水平從＜0.006到1.0μg/g。 吸收 碳酸鑭的水溶性很低（pH7.5時，＜0.01mg/ml），口服后吸收很少。人體口服后的絕對生物利用度估計為＜0.002％。健康受試者單次口服0.25g至1.0g鑭之后，血漿曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax）隨劑量的增加而增加，但并不成正比，符合難溶藥物的吸收特點。健康受試者體內的表觀血漿清除半衰期為36小時。 對腎功能衰竭透析患者，每次給予鑭1.0g，每日三次，連續(xù)10天，平均血漿峰濃度（±sd）為1.06（±1.04）ng/ml，平均血漿曲線下面積AUClast為31.1（±40.5）ng·h/ml。1707例腎功能衰竭透析患者服用碳酸鑭達2年，定期監(jiān)測血漿鑭濃度并未發(fā)現(xiàn)升高。 分布 患者或動物重復口服碳酸鑭后，鑭不會在血漿中蓄積?？诜蟊晃盏男〔糠骤|與血漿蛋廣泛地結合（>99.7％），在動物試驗中，被吸收的鑭廣泛地分布于全身各組織，主要是骨骼、肝臟和胃腸道，還包括腸系膜淋巴結。在長期給藥動物試驗中，一些組織如胃腸道、骨骼和肝臟中的鑭濃度可隨時間升高，并可高于其血漿濃度幾個數(shù)量級。在有些組織，如肝臟中的鑭可達表觀穩(wěn)態(tài)水平，然而，其在胃腸道中的濃度卻隨治療時間而增加。治療停止后各組織的血鑭水平變化有所不同。停止給藥后，相當大部分的鑭依然存留在組織中超過6個月的時間[中位百分比為骨≤100％（大鼠），≤87％（犬）；肝臟≤6％（大鼠），≤82％（犬）]。 在長期口服高劑量碳酸鑭的動物試驗中，未出現(xiàn)有關鑭在組織中蓄積的不良反應。 代謝 鑭在體內不被代謝。 未進行針對合并肝功能受損的慢性腎功能衰竭患者的研究。入選Ⅲ期臨床研究時，在合并肝功能異常的患者中，在接受長達2年的碳酸鑭治療后，未發(fā)現(xiàn)其血漿中鑭濃度增高或肝功能惡化。 排泄 健康受試者中，鑭主要經(jīng)糞便排泄，僅有大約口服劑量的0.000031％是從尿液排泄（腎清除率大約為1ml/min，低于總血漿清除率的2％）。 動物接受靜脈給藥后，鑭主要通過膽汁及直接穿過腸壁經(jīng)糞便排泄（劑量的74％）。腎臟排泄是次要途經(jīng)。

貯藏

25°C以下密封保存。

包裝

高密度聚乙烯瓶包裝 500mg規(guī)格：20片/瓶、45片/瓶、90片/瓶、200片/瓶 750mg規(guī)格：15片/瓶、30片/瓶、45片/瓶、90片/瓶 1000mg規(guī)格：10片/瓶、15片/瓶、30片/瓶、50片/瓶

有效期

36個月

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準JX20090262

批準文號

H20171351（500mg規(guī)格：20片/瓶、45片/瓶） H20160315（500mg規(guī)格：90片/瓶、200片/瓶） H20160316（750mg規(guī)格：15片/瓶、30片/瓶） H20160317（750mg規(guī)格：45片/瓶、90片/瓶） H20160318（1000mg規(guī)格：10片/瓶、15片/瓶） H20160319（1000mg規(guī)格：30片/瓶、50片/瓶）

生產(chǎn)廠家

制藥公司： ShirePharmaceuticalContractsLimited HampshireInternationalBusinessPark,Chineham,Basingstoke,Hampshire,RG248EP 生產(chǎn)廠： HamolLimited ThaneRoad,Nottingham,Nottinghamshire,NG902DB,UnitedKingdom