藥品名稱

通用名稱：非布司他片
英文名稱：FebuxostatTablets

成分

本品主要成分為非布司他，其化學(xué)名稱為：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色

適應(yīng)癥

適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療不推薦用于無臨床癥狀高尿酸血癥

規(guī)格

40mg*12片

用法用量

在降尿酸藥物治療初期可能導(dǎo)致血尿酸值急速降低誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（痛風(fēng)發(fā)作），故推薦初始劑量為20mg每日1次，且可在給藥開始4周后根據(jù)血尿酸值逐漸增加用量，每次增量20mg，每日最大劑量為80mg，血尿酸值達標（＜6mg/dL或＜360μmol/L）后，維持最低有效劑量。 給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。 特殊人群 肝功能不全者:輕、中度肝功能不全（Child-PughA、B級）的患者無需調(diào)整劑量。尚未進行重度肝功能不全者（Child-PughC級）使用非布

不良反應(yīng)

臨床試驗中，共對2757例患高尿酸血癥和痛風(fēng)患者給藥本品，每天40mg或80mg。對559例患者給藥本品40mg，持續(xù)≥6個月。給藥本品80mg的患者中，1377例患者持續(xù)≥6個月，674例患者治療≥1年，515例患者治療≥2年。常見不良反應(yīng)三項隨機、對照臨床研究（研究1、2、3），持續(xù)6-12個月，報道了由于藥物引起的不良反應(yīng)。表1概述了本品給藥組至少1％發(fā)生率的不良反應(yīng)和比空白對照組發(fā)生率至少高0.5％的不良反應(yīng)本品給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率≥1％和比空白對照組至少高0.5％的不良反應(yīng)不良反應(yīng)空白對照組非布佐司他組別嘌呤醇組*（N=134）每日40mg（N=757）每日80mg（N=1279）（N=1277）肝功能異常惡心關(guān)節(jié)痛疹0.7％0.7％0％0.7％6.6％1.1％1.1％0.5％4.6％1.3％0.7％1.6％4.2％0.8％0.7％1.6％*根據(jù)腎功能損傷，給藥別嘌呤醇患者組中，10例給藥100mg，145例給藥200mg，1122例給藥300mg。導(dǎo)致治療過程中停藥的最常見不良反應(yīng)為肝功能異常，本品40mg給藥組1.8％，80mg組1.2％，別嘌呤醇給藥組0.9％。除了表1列出的不良反應(yīng)，本品給藥組中報道的頭暈不良反應(yīng)也大于1％，但與空白對照組相比低于0.5％。較少發(fā)生的不良反應(yīng)2期和3期臨床研究中，以下不良反應(yīng)發(fā)生率低于1％，而本品給藥范圍為40mg-240mg時更高些。下列包括注意事項中器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)（低于1％）。血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白細胞增多/減少嗜中性白血球減少癥、全血細胞減少癥、脾大、血小板減少癥。心臟疾患：心絞痛、心房纖維性顫動、心雜音、ECG異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。耳朵和內(nèi)耳方面的異常：耳聾、耳鳴、眩暈。眼部疾?。阂曈X模糊。胃腸道病癥：腹脹、腹痛、便秘、口干燥、消化不良、腸胃氣脹、頻便、胃炎、胃食管返流疾病、胃腸不適、齦痛、嘔血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍形成、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。一般病癥和給藥情況：虛弱、胸痛/不適、水腫、疲勞、情緒異常、步態(tài)障礙、流行性感冒癥狀、痞氣、疼痛、口渴。肝膽管病癥：膽石病/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)。傳染及感染：帶狀皰疹。并發(fā)癥：挫傷。新陳代謝病癥：厭食癥、食欲減退/增強、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、低鉀血、體重減少/增加。肌骨骼和結(jié)締組織病癥：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵直、關(guān)節(jié)腫脹、肌肉痙攣/肌肉顫搐/緊縮/無力、肌骨骼疼痛/四肢強直、肌痛。神經(jīng)系統(tǒng)病癥：味覺改變、平衡紊亂、中風(fēng)綜合征、Guillain-Barré綜合癥、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙梗塞、瞌睡、精神損害、偏頭痛、感覺異常、瞌睡、短暫性缺血發(fā)作、震顫。精神病癥：激動、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲降低、神經(jīng)過敏、恐慌發(fā)作、人格變化。腎臟、泌尿系統(tǒng)病癥：血尿、腎石病、尿頻、蛋白尿、腎衰竭、腎機能不全、尿急、失禁。生殖系統(tǒng)和乳腺變化：乳房痛、勃起機能障礙、男子女性型乳房。呼吸、胸部及縱膈病癥：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻出血、鼻發(fā)干、鼻竇分泌物過多、咽水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮膚和皮下組織病癥：脫發(fā)、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕現(xiàn)象、淤斑、濕疹、頭發(fā)變色、毛發(fā)生長異常、多汗、皮膚脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色、皮膚病損、皮膚氣味異常、蕁麻疹。血管病癥：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。實驗室參數(shù)：活化部分凝血激酶時間延長、肌酸增加、重碳酸鹽減少、鈉增加、EEG異常、葡萄糖增加、膽固醇增加、甘油三酯增加、淀粉酶增加、鉀增加、TSH增加、血小板計數(shù)計數(shù)減少、血細胞比容減少、血紅素減少、MCV增加、RBC減少、肌酸酐增加、血尿素增加、BUN/肌酸酐比率增加增加、肌酸磷酸激酶（CPK）增加、堿性磷酸（酯）酶增加、LDH增加、PSA增加、尿排出量增加/減少、淋巴細胞計數(shù)減少、中性白細胞計數(shù)減少、WBC增加/減少、檢尿蛋白質(zhì)異常、低密度脂蛋白（LDL）增加、凝血酶原時間延長、尿管型、尿液白細胞及蛋白質(zhì)陽性。心血管安全隨機對照長期擴展研究中，心血管事件及死亡屬于APTC事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)）一項預(yù)定義終末點指標。3期隨機對照研究中，報道的100例患者APTC事件發(fā)病率：空白對照組0（95％CI0.00-6.16）、本品40mg組0（95％CI0.00-1.08）、本品80mg組1.09（95％CI0.44-2.24）、別嘌呤醇0.60（95％CI0.16-1.53）。一項長期擴展研究中，報道的APTC事件發(fā)病率為：本品80mg組0.97（95％CI0.57-1.56）、別嘌呤醇0.58（95％CI0.02-3.24）。研究發(fā)現(xiàn)，本品APTC事件發(fā)病率高于別嘌呤醇給藥組患者。相關(guān)機制尚不確定。應(yīng)監(jiān)測MI和中風(fēng)的體征和癥狀。

禁忌

正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者

注意事項

痛風(fēng)發(fā)作開始應(yīng)用本品治療后，可觀察到痛風(fēng)發(fā)作增加。這是由于變化的血清尿酸水平減少導(dǎo)致沉積的尿酸鹽活動引起的。為預(yù)防給藥本品時發(fā)生痛風(fēng)發(fā)作，推薦同時給藥非甾體抗炎藥或秋水仙堿（見“用法用量”）。心血管病癥隨機對照研究中，使用本品[0.74per100P-Y（95％CI0.36-1.37）]的患者比給藥別嘌醇[0.60per100P-Y（95％CI0.16-1.53）]患者更易發(fā)生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)）。相關(guān)原因尚未明確。應(yīng)對心肌梗塞（MI）及中風(fēng)的體征和癥狀進行監(jiān)測。肝臟酶增加隨機對照研究中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶水平比正常上限的3倍還高（給藥本品及別嘌呤醇患者分別提高，AST：2％，2％、ALT：3％，2％）。未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的提高具有量效關(guān)系。肝功能實驗室分析推薦，應(yīng)用本品治療2月和4月，此后周期性治療。

特殊用藥

孕婦及哺乳期婦女用藥1.孕婦C類藥物：對孕婦尚無足夠充分的對照研究。只有在對嬰兒的潛在益處與風(fēng)險相當?shù)那闆r下，孕婦才能服用本品。在器官生成期對大鼠和兔子口服給藥非布佐司他，劑量達到48mg/kg（按照體表面積計算分別為人給藥80mg/天的40和50倍）時，無致畸性。在器官生成期及泌乳期，對懷孕期大鼠口服給藥本品，劑量達到48mg/kg（為人給藥80mg/天的40倍），發(fā)現(xiàn)新生兒死亡率增加，新生兒體重增加減少。2.哺乳期婦女非布佐司他經(jīng)大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否經(jīng)人體乳汁分泌尚未知。由于很多藥物通過人乳汁分泌，故對哺乳期婦女給藥本品時應(yīng)謹慎。兒童用藥18以下兒童患者使用本品的安全性及有效性尚未確定。 老年用藥老年患者使用本品無需劑量調(diào)整。與其他年齡組相比，在安全性及有效性方面無臨床顯著差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年患者（≥65歲）多劑量口服給藥非布佐司他后的Cmax及AUC24與年輕患者（18-40歲）相似。

藥物相互作用

巰嘌呤/硫唑嘌呤等非布佐司他是黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。雖然本品與通過XO代謝藥物（例如膽茶堿、巰嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚無研究，但本品對XO的抑制作用會這些藥物在血漿中濃度的增加從而產(chǎn)生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巰嘌呤或膽茶堿患者禁止使用本品。細胞毒素化療藥物本品與細胞毒素化療藥物的相互作用尚未進行研究。本品在細胞毒素化療期間的安全性尚無可靠數(shù)據(jù)。體內(nèi)藥物相互作用研究根據(jù)健康受試者的藥物相互作用研究，本品與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明無顯著臨床意義的相互作用。因此，本品可以與這些藥物聯(lián)用。

藥物過量

對健康受試者給藥本品劑量達到每天300mg，持續(xù)7天，無劑量限制性毒性。沒有藥物過量的病例報道。藥物過量患者應(yīng)進行對癥和支持療法。

藥理毒理

作用機制非布佐司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過減少血清尿酸達到療效。本品在治療濃度下不會抑制嘌呤和嘧啶的合成及代謝過程中的其他酶。毒理研究以比格犬進行的為期12個月的毒性研究發(fā)現(xiàn)，15mg/kg劑量時（約為人給藥80mg/天的4倍）在腎臟中發(fā)現(xiàn)黃嘌呤沉積物結(jié)晶和結(jié)石。對大鼠給藥48mg/kg（約為人給藥80mg/天的35倍），為期6個月的研究中，由于黃嘌呤結(jié)晶沉積也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)石形成。致癌性：以F344大鼠和B6C3F1小鼠進行為期兩年的致癌性研究。對雄性大鼠和雌性小鼠分別給藥24mg/kg（為人推薦最大給藥劑量80mg/天的25倍）、18.75mg/kg（為人給藥劑量80mg/天的12.5倍），分別發(fā)現(xiàn)移行細胞乳頭狀瘤及膀胱癌增加。膀胱腫瘤是腎臟和膀胱結(jié)石形成的。致突變性：本品在有或無代謝活化劑時，中國倉鼠肺成纖維細胞體外染色體畸變試驗結(jié)果為陽性。以本品進行埃姆斯試驗和人外周血淋巴細胞及L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗等體外研究、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成、大鼠骨髓細胞等體內(nèi)研究，研究結(jié)果均顯陰性。生殖毒性：對雄性和雌性大鼠口服給藥本品，劑量達到48mg/kg/天（約為人給藥80mg/天的35倍）對生育生殖能力無影響。藥代動力學(xué)編輯在健康受試者中，非布佐司他10mg～120mg的單劑量或多劑量給藥后，Cmax和AUC呈劑量依賴性地增加。每24小時給予治療劑量沒有觀察到蓄積作用。非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（t1/2）約為5～8小時。群體藥代動力學(xué)分析評估的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的藥代動力學(xué)參數(shù)與健康受試者相似。吸收口服給藥放射標記的非布佐司他后，至少吸收49％（根據(jù)尿中放射性回收率）。給藥1～1.5小時非布佐司他可達到最大血漿濃度。多次口服40和80mg的日劑量后，Cmax約分別為1.6±0.6μg/ml（N=30）和2.6±1.7μg/ml（N=227）。非布佐司他片劑的絕對生物利用度尚未研究。伴隨高脂肪飲食多次口服80mg的日劑量后，Cmax下降49％，AUC下降18％。然而沒有檢測到臨床血清尿酸濃度百分率的明顯改變（飲食85％，空腹51％）。因此，本品服用時可不考慮食物影響。80mg單劑量非布佐司他與抗酸劑包括氫氧化鎂和氫氧化鋁聯(lián)用，結(jié)果表明非布佐司他吸收延遲（約1小時），并導(dǎo)致Cmax降低31％，AUC∞降低15％。由于AUC與藥物效應(yīng)相關(guān)，因此AUC的變化認為無臨床顯著性。因此，本品服用時可不考慮抗酸劑影響。分布非布佐司他的平均表觀穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss/F）約為50L。非布佐司他的血漿蛋白結(jié)合率約為99.2％（主要與白蛋白），并且在40和80mg劑量達到的濃度范圍內(nèi)保持不變。代謝非布佐司他可通過與二磷酸尿苷葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）系統(tǒng)（包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7）結(jié)合及經(jīng)細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)（包括CYP1A2、2C8、2C9及非-P450酶）氧化而廣泛代謝。非布佐司他代謝過程中的各種酶的相互影響尚不明確。異丁基側(cè)鏈氧化形成4個藥理活性羥基代謝產(chǎn)物，均出現(xiàn)在人體血漿中，但濃度范圍遠低于非布佐司他。尿及糞便中，本品代謝產(chǎn)物?；咸擒账幔▌┝康?5％），氧化代謝產(chǎn)物67M-1（劑量的10％）、67M-2（劑量的11％）、67M-1的次級代謝產(chǎn)物67M-4（劑量的14％）為非布佐司他體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物。清除非布佐司他由肝臟和腎清除?？诜?0mgC標記的非布佐司他后，49％的劑量在尿中出現(xiàn)，其中非布佐司他原形為3％，有效成分的?；咸擒账釣?0％，已知的氧化代謝產(chǎn)物及其軛合物為13％，其他未知代謝產(chǎn)物為3％。除了經(jīng)尿排泄外，約45％的劑量出現(xiàn)在糞便中，其中非布佐司他原形為12％，有效成分的?；咸擒账釣?％，已知的氧化代謝產(chǎn)物及其軛合物為25％，其他未知代謝產(chǎn)物為7％。非布佐司他的表觀平均終末消除半衰期（t1/2）約為5-8小時。

特殊事項

1.兒童用藥尚無18歲以下患者應(yīng)用本品的藥代動力學(xué)研究。2.老年患者用藥對老年患者（≥65歲）多劑量口服給藥本品后，非布佐司他及其代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與年輕患者（18-40歲）相似。另外，老年受試者與年輕受試者的血清尿酸濃度降低的百分比也相似。老年患者使用本品無需劑量調(diào)整。3.腎功能不全輕（Clcr50-80mL/min）、中度（Clcr30-49mL/min）或重度（Clcr10-29mL/min）腎功能不全患者口服80mg多劑量后，非布佐司他的Cmax不變，與正常（Clcr高于80mL/min）腎功能受試者相當。腎功能不全患者與正常腎功能患者相比，AUC及半衰期增加，腎功能不全三組相似。腎功能不全患者的本品平均AUC值比腎功能正常受試者高達1.8倍多?；钚源x產(chǎn)物的Cmax和AUC分別增加到2和4倍。然而，腎功能不全患者與腎功能正?；颊呦啾?，血清尿酸濃度減少百分比相當（腎功能正常組58％，嚴重腎功能不全組55％）。輕中度腎功能不全患者無需劑量調(diào)整。推薦本品的起始劑量為40mg，每日一次。40mg用藥兩周后sUA值仍高于6mg/dLd的患者，推薦用藥劑量80mg。對嚴重腎功能不全患者應(yīng)用本品尚無充分研究數(shù)據(jù)，此類患者服用本品應(yīng)謹慎。本品對接受透析的晚期腎功能損傷嚴重患者尚無相關(guān)研究。4.肝損傷輕（肝硬化分級A）、中度（肝硬化分級B）肝損傷患者口服80mg多劑量后，與正常肝功能受試者相比，Cmax和AUC24（總的和非結(jié)合的）均增加20-30％。而不同組間血清尿酸濃度降低的百分比相當（健康受試者62％，輕度肝功能損傷組49％，中度肝功能損傷組48％）。尚未進行在重度（肝硬化分級C）肝損傷患者中的研究，此類患者應(yīng)用本品應(yīng)謹慎。5.性別口服多劑量本品后，女性的Cmax和AUC24比男性約分別高30％和14％。然而，經(jīng)體重校正后的Cmax和AUC在兩性之間類似。另外兩性間血清尿酸濃度降低的百分比類似。不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。6.種族本品對不同種族的藥代動力學(xué)研究尚無研究。

貯藏

遮光，密封，不超過25℃保存

有效期

48個月

批準文號

國藥準字H20130009

生產(chǎn)企業(yè)

杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司

功能主治

適用于前列腺癌，對初治及復(fù)治患者都可有效。