藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):唑尼沙胺片
英文名稱(chēng):ZonisamideTablets

成分

本品主要成分為唑尼沙胺，其化學(xué)名稱(chēng)為1,2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺。 分子式：C8H8N2O3S 分子量：212.23

性狀

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后為白色或類(lèi)白色片。

適應(yīng)癥

成人癲癇部分性發(fā)作的添加治療。

規(guī)格

100mg

用法用量

口服，每日分1-2次服用。初始劑量應(yīng)為每日100mg，兩周后可增至200mg/天，持續(xù)兩周后可以再增加至300mg/天甚至400mg/天。每種劑量都要至少持續(xù)兩周時(shí)間以達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 處方醫(yī)生應(yīng)注意，唑尼沙胺的很多不良反應(yīng)在每天300mg或更高的劑量下更常見(jiàn)。雖然有一些證據(jù)表明當(dāng)用藥劑量高于100-200mg/日時(shí)療效更好，但這種療效的增加程度很小，而且目前還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)正式的劑量-反應(yīng)研究。

不良反應(yīng)

在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與唑尼沙胺用藥有關(guān)的不良事件有嗜睡、厭食、眩暈、頭痛、惡心以及焦慮/急躁，這些不良事件在安慰劑組的患者中發(fā)生頻率并不相等。 在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用唑尼沙胺作為加用治療的患者中有12％因不良事件而提前停藥；而安慰劑組的相應(yīng)比例則為6％。在臨床研究中接受唑尼沙胺治療的1336名癲癇患者中，大約21％的患者由于不良反應(yīng)停止治療。最常與提前停藥相關(guān)的不良事件包括嗜睡、疲勞和/或共濟(jì)失調(diào)(6％)、厭食(3％)、注意力難以集中(2％)、記憶困難、智力遲鈍、惡心/嘔吐(2％)，以及體重減輕(1％)。在上述不良事件中，大多數(shù)均呈劑量相關(guān)性(見(jiàn)警告及注意事項(xiàng))。 對(duì)照臨床試驗(yàn)中不良事件的發(fā)生率：表1列舉了在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，唑尼沙胺治療組的發(fā)生頻率至少是2％，并且在數(shù)值上通常高于安慰劑組的與給藥相關(guān)的急性不良事件。不良事件的強(qiáng)度通常為輕度或中度。 表1.在安慰劑對(duì)照的添加試驗(yàn)中，與治療相關(guān)的急性不良事件的發(fā)生率(％) 在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的其他不良事件：在所有臨床試驗(yàn)中，共計(jì)1598名受試者接受了唑尼沙胺的治療，其中只有一部份試驗(yàn)是有安慰劑對(duì)照的。在這些試驗(yàn)中，所有的事件都是由研究者使用他們自己的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行記錄的。為了能夠?qū)Πl(fā)生了不良事件的受試者比例進(jìn)行有用的估算，使用了經(jīng)修訂的COSTART詞典根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)法對(duì)類(lèi)似的不良事件進(jìn)行了合并歸類(lèi)。頻率表示在暴露于唑尼沙胺的1598名受試者中至少發(fā)生了一次不良事件的受試者比例。除了那些已經(jīng)在以前表格中列出或在警告或注意事項(xiàng)中討論過(guò)的事件、很輕微的事件、太過(guò)常見(jiàn)無(wú)需通報(bào)的事件，以及與唑尼沙胺無(wú)合理相關(guān)性的事件以外，所有事件均包含在內(nèi)。在每個(gè)大類(lèi)中，又對(duì)不良事件進(jìn)行了再分類(lèi)，這些不良事件按照發(fā)生頻率的降序羅列如下：常見(jiàn)，至少有1％的患者發(fā)生；少見(jiàn)，有少于1％但多于0.1％的患者發(fā)生；罕見(jiàn)，有少于0.1％的患者發(fā)生。 全身：常見(jiàn)不良事件：意外受傷和衰弱。少見(jiàn)不良事件：胸痛、肋痛、不適、過(guò)敏反應(yīng)、面部浮腫和頸強(qiáng)直。罕見(jiàn)不良事件：紅斑狼瘡。 心血管系統(tǒng)：少見(jiàn)不良事件：心悸、心動(dòng)過(guò)速、血管功能不全、低血壓、高血壓，血栓性靜脈炎、暈厥和心動(dòng)過(guò)緩。罕見(jiàn)不良事件：房顫、心衰、肺栓塞和心室早搏。 消化系統(tǒng)：常見(jiàn)不良事件：嘔吐。少見(jiàn)不良事件：腸胃脹氣、牙齦炎、牙齦增生、胃炎、胃腸炎、口腔炎、膽石病、舌炎、黑糞癥、直腸出血、潰瘍性口腔炎、胃十二指腸潰瘍、吞咽困難、牙齦出血。罕見(jiàn)不良事件：膽管炎、咯血、膽囊炎、膽汁郁積性黃疸、結(jié)腸炎、十二指腸炎、食管炎、大便失禁和口腔潰瘍。 血液和淋巴系統(tǒng)：常見(jiàn)不良事件：白細(xì)胞減少、貧血、免疫缺陷和淋巴結(jié)病。罕見(jiàn)不良事件：血小板減少癥、小紅細(xì)胞性貧血和瘀斑。 代謝與營(yíng)養(yǎng)：少見(jiàn)不良事件：外周性水腫、體重增加、水腫、口渴和脫水。罕見(jiàn)不良事件：低血糖癥、低鈉血癥、乳酸脫氧酶增高、AST增加、ALT增加。 肌肉骨骼系統(tǒng)：少見(jiàn)不良事件：腿痛性痙攣、肌肉痛、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎。 神經(jīng)系統(tǒng)：常見(jiàn)不良事件：震顫、抽搐、異常步態(tài)、感覺(jué)過(guò)敏和共濟(jì)失調(diào)。少見(jiàn)不良事件：張力亢進(jìn)、顫搐，異常做夢(mèng)、眩暈、性欲減退、神經(jīng)病變、運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、構(gòu)音障礙、卒中綜合征、張力減退、外周神經(jīng)炎、感覺(jué)異常和反射增強(qiáng)。罕見(jiàn)不良事件：口周感覺(jué)異常、運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、腦病、面神經(jīng)麻痹、運(yùn)動(dòng)功能減退、感覺(jué)過(guò)敏、肌陣攣和動(dòng)眼神經(jīng)危象。 行為異?！巧窠?jīng)相關(guān)性：少見(jiàn)不良事件：欣快癥。 呼吸系統(tǒng)：常見(jiàn)不良事件：咽炎、咳嗽增加。少見(jiàn)不良事件：呼吸困難。罕見(jiàn)不良事件：呼吸暫停和咯血。 皮膚及附屬器官：常見(jiàn)不良事件：瘙癢癥。少見(jiàn)不良事件：斑丘疹、痤瘡、脫發(fā)、皮膚干燥、發(fā)汗、濕疹、蕁麻疹、多毛癥、胞膿疹和水泡大皰疹。 特異感覺(jué)：常見(jiàn)不良事件：弱視和耳鳴。少見(jiàn)不良事件：結(jié)膜炎、嗅覺(jué)倒錯(cuò)、耳聾、視野缺損和青光眼。罕見(jiàn)不良事件：畏光和虹膜炎。 泌尿生殖系統(tǒng)：常見(jiàn)不良事件：尿頻、排尿困難、遺尿、血尿、陽(yáng)痿、尿潴留、尿急、閉經(jīng)、多尿和夜尿。罕見(jiàn)不良事件：蛋白尿、尿失禁、膀胱痛、膀胱結(jié)石、男子女性型乳房發(fā)育、乳腺炎和月經(jīng)過(guò)多。

禁忌

對(duì)磺酰胺類(lèi)藥物或唑尼沙胺過(guò)敏者。

注意事項(xiàng)

警告 對(duì)磺酰胺類(lèi)藥物的潛在致命性反應(yīng)(唑尼沙胺是一種磺酰胺類(lèi)藥物)：盡管死亡案例很少見(jiàn)，但是由于對(duì)唑尼沙胺的劇烈反應(yīng)包括斯--約綜合癥、中毒性表皮壞死溶解、爆發(fā)性肝壞死、粒細(xì)胞缺乏綜合癥、再生障礙性貧血以及其他血液疾病。這種反應(yīng)可能在不考慮給藥途徑而再次給予磺酰胺類(lèi)藥物時(shí)發(fā)生。如果出現(xiàn)過(guò)敏癥狀或其他嚴(yán)重反應(yīng)，應(yīng)立即停用唑尼沙胺。唑尼沙胺引起的磺胺類(lèi)藥物特異性不良反應(yīng)具體見(jiàn)下述。 嚴(yán)重皮膚反應(yīng)：如果患者出現(xiàn)不明原因的紅疹，應(yīng)考慮停止用藥。如果不停止用藥，則需要對(duì)患者頻繁進(jìn)行觀察。國(guó)外產(chǎn)品在日本銷(xiāo)售的前11年當(dāng)中，根據(jù)報(bào)道，斯-約綜合癥(SJS)及中毒性表皮壞死溶解(TEN)引起的嚴(yán)重紅疹造成7個(gè)死亡案例。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在美國(guó)和歐洲的隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)之中，服用唑尼沙胺的269個(gè)患者中，6人(2.2％)因?yàn)榧t疹停止了治療，而相比之下，安慰劑組則沒(méi)有患者因該原因停藥。在美國(guó)及歐洲開(kāi)發(fā)過(guò)程中的所有試驗(yàn)，因紅疹而導(dǎo)致停止使用唑尼沙胺的患者占1.4％(12.0/1000人年)。在日本的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，嚴(yán)重紅疹或因紅疹導(dǎo)致研究藥物停用的患者占百分之二(27.8/1000人年)。紅疹通常在治療早期出現(xiàn)，根據(jù)報(bào)告，在美國(guó)和歐洲地區(qū)的研究中，百分之八十五的患者在16周內(nèi)出現(xiàn)紅疹，而日本有百分之九十的患者在兩周內(nèi)出現(xiàn)紅疹。在用量和紅疹發(fā)生之間沒(méi)有明顯的關(guān)系。 嚴(yán)重的血液事件：國(guó)外產(chǎn)品在日本銷(xiāo)售的前11年中，報(bào)告記錄了再生障礙性貧血的兩例確診病例和粒細(xì)胞缺乏癥一例確診病例，這些發(fā)生率高于一般接受的背景發(fā)生率。在美國(guó)、歐洲及日本的開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中，沒(méi)有再生障礙性貧血，有兩例確診的粒細(xì)胞缺乏癥病例。沒(méi)有足夠的信息來(lái)評(píng)估用藥劑量和治療時(shí)間與上述事件是否有關(guān)聯(lián)性。 兒科患者的少汗和發(fā)熱：醫(yī)生應(yīng)該清楚地意識(shí)到，唑尼沙胺對(duì)于兒科患者的安全性和有效性還沒(méi)有確定，并且，唑尼沙胺還沒(méi)有得到批準(zhǔn)用于兒科患者。 在兒科患者，可以看到少汗(有時(shí)會(huì)導(dǎo)致中暑和住院)與唑尼沙胺用藥相關(guān)。 據(jù)報(bào)道，在日本的批準(zhǔn)前開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中，報(bào)告403名患兒中有一例少汗，發(fā)病率為1/285人年。而在美國(guó)和歐洲開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中則沒(méi)有病例報(bào)告，不到100名兒科患者參加了這些試驗(yàn)。 國(guó)外產(chǎn)品在日本銷(xiāo)售的前11年中，報(bào)告有38個(gè)病例，估計(jì)報(bào)告率為1/10000人年。在美國(guó)銷(xiāo)售的第一年，有兩例病例報(bào)道，估計(jì)報(bào)告率為12/10000人年。由于少報(bào)或漏報(bào)，這些報(bào)告發(fā)病率低于實(shí)際的發(fā)病率。在美國(guó)還報(bào)告有一名18歲的患者發(fā)生了中暑。 這些病例的一個(gè)特點(diǎn)是排汗減少，體溫高于正常溫度。很多患者在發(fā)病前都曾處于高溫環(huán)境中。一些病例被診斷為需要住院治療的中暑。尚未有任何死亡報(bào)告。 兒科患者似乎出現(xiàn)與唑尼沙胺有關(guān)的少汗以及中暑的危險(xiǎn)更大?；颊撸绕涫莾和颊?，如果接受唑尼沙胺治療，應(yīng)該接受?chē)?yán)密監(jiān)控，以得到排汗減少和體溫升高的證明，尤其是溫暖或炎熱的天氣中。當(dāng)唑尼沙胺與其他容易導(dǎo)致病人出現(xiàn)體溫紊亂的藥物同時(shí)服用時(shí)，應(yīng)該慎重。這些藥物包括但并不僅限于碳酸酐酶抑制劑和抗膽堿能活動(dòng)的藥物。 停藥時(shí)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作：與其他藥物一樣，如果有癲癇癥的病人突然停用唑尼沙胺，可能會(huì)導(dǎo)致癲癇的發(fā)作頻率增加或出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。唑尼沙胺的劑量降低或停藥都應(yīng)該逐步進(jìn)行。 致畸性：有生育能力的婦女如果服用唑尼沙胺，則應(yīng)該建議其采取有效的避孕措施。在胚胎的器官形成期間對(duì)妊娠動(dòng)物給予唑尼沙胺，可導(dǎo)致小鼠、大鼠和犬的胚胎畸形，導(dǎo)致猴的胚胎死亡。在人類(lèi)，唑尼沙胺會(huì)引起各種胎兒畸形，包括心血管缺陷，當(dāng)孕婦的藥物血漿水平接近或低于治療水平時(shí)，胚胎死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，妊娠期使用唑尼沙胺會(huì)對(duì)胎兒造成極大的風(fēng)險(xiǎn)。但是，也不能保證癲癇發(fā)作(即使是輕度)就不會(huì)給發(fā)育中胎兒造成危險(xiǎn)。只有對(duì)胎兒潛在的益處大于其危害時(shí)，才能在妊娠期使用唑尼沙胺。 認(rèn)知/神經(jīng)精神病學(xué)不良反應(yīng)：唑尼沙胺使用過(guò)程中，常會(huì)伴隨與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的不良反應(yīng)。最嚴(yán)重的可以分為三大類(lèi)：1)精神癥狀，包括抑郁癥和精神病，2)精神遲緩，注意力難以集中，語(yǔ)言表達(dá)問(wèn)題，尤其是尋找正確詞匯的困難，以及，3)嗜睡或疲勞。 在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，唑尼沙胺組有2.2％的病人因精神抑郁而停藥或住院，而安慰劑組的相應(yīng)比例為0.4％；唑尼沙胺組和安慰劑組分別有1.1％和0.4％的患者試圖自殺。在所有接受唑尼沙胺治療的癲癇患者中，1.4％的患者因?yàn)楸粓?bào)告出現(xiàn)精神抑郁或自殺傾向而停止服用藥物，1.0％的患者因?yàn)楸粓?bào)告出現(xiàn)精神抑郁或自殺傾向而住院治療。 在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，2.2％的病人因精神病或與精神病相關(guān)的癥狀而停止服用唑尼沙胺，而服用安慰劑的患者沒(méi)有這種病例。在所有接受唑尼沙胺治療的癲癇患者中，由于報(bào)告的精神病或有關(guān)的癥狀，0.9％的患者被要求停止使用，1.4％的患者被送進(jìn)醫(yī)院。 精神遲緩以及注意力集中困難出現(xiàn)在第一個(gè)月的用藥中，與高于每天300mg的劑量相關(guān)。言語(yǔ)和語(yǔ)言問(wèn)題傾向于在治療六至十周后，且劑量高于每天300mg。盡管大部分情況下，這些事件是輕度到中度，但有時(shí)會(huì)導(dǎo)致停藥。 在唑尼沙胺的臨床試驗(yàn)中，嗜睡和疲勞經(jīng)常被報(bào)道為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。雖然在絕大多數(shù)情況下這些事件是輕度到中度，但是在對(duì)照試驗(yàn)中，它們導(dǎo)致入組病人中0.2％停止用藥。嗜睡和疲勞容易在接受治療后的第一個(gè)月出現(xiàn)。在藥劑量為每天300至500mg的情況下，嗜睡和疲勞的發(fā)生頻率最高?；颊邞?yīng)該對(duì)于這種可能發(fā)生的情況謹(jǐn)慎，如果患者駕車(chē)、操作機(jī)器或者執(zhí)行任何危險(xiǎn)任務(wù)時(shí)應(yīng)特別注意。 其它注意事項(xiàng) 一般注意事項(xiàng)：報(bào)告中一般有嗜睡，尤其是唑尼沙胺的藥劑量較大時(shí)(見(jiàn)警告：認(rèn)知/神經(jīng)精神病學(xué)不良反應(yīng))唑尼沙胺是通過(guò)肝臟進(jìn)行代謝，并通過(guò)腎排出的，因此肝臟和腎功能不全的患者應(yīng)該注意唑尼沙胺的用量。 腎結(jié)石：在991名于唑尼沙胺的開(kāi)發(fā)過(guò)程接受治療的患者中，40名接受唑尼沙胺治療的癲癇患者(4.0％)出現(xiàn)了臨床上可疑或確診的腎結(jié)石(例如：臨床癥狀、超聲波等)，比率為34/1000人年。在這些病例中，12個(gè)表現(xiàn)出腎結(jié)石癥狀，28個(gè)由超聲波檢測(cè)出可能有腎結(jié)石，有9名患者根據(jù)尿中排石或確切的超聲圖表現(xiàn)被確診。腎結(jié)石的發(fā)生率在用藥的前六個(gè)月為28.7/1000人年，在六至十二個(gè)月為62.6/1000人年，在十二個(gè)月之后為24.3/1000人年。無(wú)論是對(duì)于普通人群還是癲癇患者，都沒(méi)有基準(zhǔn)性的超聲數(shù)據(jù)。超聲聲像圖的臨床意義還未知曉。 所分析的結(jié)石是由鈣質(zhì)和尿酸鹽構(gòu)成的?？傮w來(lái)說(shuō)，提高液體的攝入量和尿液排出量，可以幫助降低結(jié)石形成的危險(xiǎn)，尤其是對(duì)于那些已經(jīng)有潛在危險(xiǎn)因素的人。然而，這些措施是否能降低接受唑尼沙胺治療的患者的結(jié)石形成的危險(xiǎn)，尚且不知。 對(duì)腎功能的影響：在幾項(xiàng)臨床研究中，唑尼沙胺組患者的血肌酐和尿素氮較之基線期有8％的平均升高，而相比之下，使用安慰劑的患者基本沒(méi)有變化。這一升高似乎會(huì)持續(xù)，但并沒(méi)有進(jìn)一步增加，這可以解釋為對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的作用。在美國(guó)、歐洲和日本的臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，并沒(méi)有出現(xiàn)不明原因的急性腎功能衰竭現(xiàn)象。腎小球?yàn)V過(guò)率的降低似乎在治療的前四周內(nèi)出現(xiàn)。在一項(xiàng)為期30天的研究中，腎小球?yàn)V過(guò)率在停藥的2至3周內(nèi)回到基線?，F(xiàn)在沒(méi)有關(guān)于長(zhǎng)期用藥后再停藥之后對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率的作用的反彈的信息。對(duì)于出現(xiàn)急性腎功能衰竭的患者，或者在臨床上肌酐/尿素氮濃度顯著持續(xù)的增長(zhǎng)，那么患者應(yīng)該停止服用唑尼沙胺。因?yàn)樵谒幬飫┝亢投拘苑矫孢€沒(méi)有足夠的用藥經(jīng)驗(yàn)，所以腎功能衰竭(腎小球?yàn)V過(guò)率低于50毫升每分鐘的患者不應(yīng)使用唑尼沙胺)。 癲癇患者的不明原因猝死：在991名接受唑尼沙胺治療的癲癇病患者中發(fā)生了9例猝死病例，這些患者都有詳細(xì)的藥物暴露量數(shù)據(jù)。這表明每年每1000名患者中有7.7個(gè)死亡病例。盡管這一比率超過(guò)了對(duì)健康人群預(yù)計(jì)的比率，但對(duì)于未接受唑尼沙胺治療的頑固癲癇患者(癲癇患者的普通人群每年每1000人有0.5個(gè)，患有頑固性癲癇的人群每年每1000人有2到5個(gè)，更高的發(fā)病率在需要手術(shù)的患者和手術(shù)失敗的患者中達(dá)到每年每1000名患者中有9到15個(gè))來(lái)說(shuō)，這一比率仍舊處于不明原因猝死的發(fā)病率估計(jì)范圍之內(nèi)。其中有些死亡與癲癇有關(guān)但在患者生前并沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)患有癲癇。 癲癇持續(xù)狀態(tài)：在使用唑尼沙胺的患者中，很難對(duì)藥物相關(guān)性癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率進(jìn)行估算的，因?yàn)椴](méi)有采用標(biāo)準(zhǔn)的定義。然而，在對(duì)照試驗(yàn)中，用唑尼沙胺治療的患者中1.1％曾有過(guò)癲癇持續(xù)狀態(tài)，而相比之下，使用安慰劑治療的患者中沒(méi)有。在所有癲癇病研究中，使用唑尼沙胺的患者(對(duì)照及非對(duì)照)，根據(jù)記錄有百分之一曾經(jīng)有癲癇持續(xù)狀態(tài)。 藥品濫用與依賴(lài)性：一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到唑尼沙胺對(duì)苯二氮類(lèi)-中樞神經(jīng)抑制的濫用傾向。 患者須知： 1.唑尼沙胺可能導(dǎo)致昏睡，尤其是服用的藥劑量較大時(shí)。建議患者在有足夠可以判斷唑尼沙胺是否影響其行為的服藥經(jīng)驗(yàn)之前，不要駕車(chē)，也不要操作其他復(fù)雜的機(jī)器。 2.患者如果出現(xiàn)皮疹或癲癇惡化應(yīng)立即就醫(yī)。 3.若出現(xiàn)背痛，腹痛，或提示腎結(jié)石的血尿等臨床癥狀，患者應(yīng)立即就醫(yī)。增加液體攝入量及尿量也許會(huì)降低腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是結(jié)石的某些易患因素。 4.兒童服用唑尼沙胺，若有出汗異常(伴有或不伴有發(fā)熱)，家長(zhǎng)應(yīng)立即與醫(yī)生取得聯(lián)系。 5.由于唑尼沙胺會(huì)引起血液系統(tǒng)并發(fā)癥，若患者出現(xiàn)發(fā)燒，咽喉痛，口腔潰瘍或易擦傷等癥狀，應(yīng)立即與醫(yī)生取得聯(lián)系。 6.當(dāng)與其它抗癲癇藥一同服用時(shí)，患者在治療期間將要或已經(jīng)懷孕時(shí)，應(yīng)立即與醫(yī)生取得聯(lián)系?；颊邞?yīng)告知醫(yī)生她們是否將要或已經(jīng)母乳喂養(yǎng)。 實(shí)驗(yàn)室檢查：在幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，唑尼沙胺與血肌酐濃度的平均增高以及血尿氮(BUN)超出基線測(cè)量近8％的情況有關(guān)。應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)腎功能進(jìn)行周期性監(jiān)測(cè)(見(jiàn)注意事項(xiàng)，對(duì)腎功能影響部分)。 唑尼沙胺與血清堿性磷酸酶增高有關(guān)。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，相對(duì)于服用安慰劑組患者較之基線值平均增高3％的情況，唑尼沙胺會(huì)引起較之基線值大約7％的增高。此類(lèi)變化并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其臨床關(guān)聯(lián)性不明。

孕婦及哺乳期婦女用藥

唑尼沙胺對(duì)孕婦的影響還沒(méi)有被研究，然而通過(guò)對(duì)動(dòng)物的研究表明，唑尼沙胺能引起出生缺陷和其它嚴(yán)重妊娠期問(wèn)題(見(jiàn)注意事項(xiàng)，致畸性部分)。 唑尼沙胺對(duì)于人類(lèi)分娩的影響尚不清楚。 用于哺乳期婦女：唑尼沙胺是否分泌到母乳中還未知。因?yàn)樵S多藥物分泌到母乳且唑尼沙胺對(duì)嬰兒可能存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)母親的重要性來(lái)決定停止哺乳還是停止用藥。只有在療效大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下，唑尼沙胺才能在哺乳期婦女中使用。

兒童用藥

唑尼沙胺對(duì)16歲以下兒童的安全性和有效性不明。有人報(bào)告過(guò)少汗和體溫過(guò)高的病例(見(jiàn)警告，少汗及體溫過(guò)高，兒科患者部分)。

老年用藥

老年人使用唑尼沙胺的有效性和安全性尚未確立。單劑量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在健康的老年及青年志愿者中是相同的(見(jiàn)藥動(dòng)力學(xué)，特殊人群部分)。唑尼沙胺的臨床研究沒(méi)有入組足夠數(shù)量的65歲及以上的受試者，因此無(wú)法判定他們對(duì)藥物的反應(yīng)是否與較年輕的患者存在差異。其他已報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)也無(wú)法證實(shí)老年患者與較年輕患者反應(yīng)上的差異。一般來(lái)講，老年患者用藥時(shí)應(yīng)慎重選擇劑量，通常從用藥劑量范圍的下限開(kāi)始，要考慮到老年人肝臟、腎臟和心臟功能下降以及合并癥或其他藥物伴行使用的發(fā)生率更高。

藥物相互作用

唑尼沙胺對(duì)其他抗癲癇類(lèi)藥物(AED)的藥代動(dòng)力學(xué)影響：唑尼沙胺在臨床試驗(yàn)中對(duì)苯妥英，卡馬西平和丙戊酸的血藥濃度穩(wěn)態(tài)無(wú)明顯影響。通過(guò)人類(lèi)肝組織微粒體制劑體外測(cè)量，唑尼沙胺并不抑制肝氧化酶(細(xì)胞色素P450)。唑尼沙胺不會(huì)影響經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶代謝后的其他藥物的代謝機(jī)制。 其他藥物對(duì)唑尼沙胺的藥代動(dòng)力學(xué)影響：誘導(dǎo)肝酶的藥物將會(huì)增加唑尼沙胺的代謝和清除并降低它的半衰期。對(duì)于唑尼沙胺每次用藥劑量為400mg的患者，如果同時(shí)使用苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥物，則唑尼沙胺的半衰期在27-38小時(shí)之間；如果同時(shí)使用的是丙戊酸等非肝酶誘導(dǎo)性的抗癲癇藥物，則唑尼沙胺的半衰期為46小時(shí)。同時(shí)使用誘導(dǎo)或抑制CYP3A4的藥物，將會(huì)改變唑尼沙胺的血清濃度。 與西咪替丁的相互作用：?jiǎn)蝿┝窟蚰嵘嘲返乃幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)不受西咪替丁的影響(一日四次，每次300mg，12天劑量)。

藥物過(guò)量

以往唑尼沙胺每日用量超過(guò)800mg即被限制。在唑尼沙胺臨床研究階段，三位患者攝食不明劑量唑尼沙胺試圖自殺，這三位患者均住院治療中樞神經(jīng)癥狀。其中，一位患者昏迷并發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、低血壓，并且有呼吸困難；攝入后31小時(shí)，唑尼沙胺血漿水平為100.1μg/mL。唑尼沙胺的血漿半衰期為57小時(shí)。患者在五天后意識(shí)恢復(fù)。處理：過(guò)量服用唑尼沙胺后，沒(méi)有特異性救治藥物。如果懷疑有過(guò)量用藥，則應(yīng)當(dāng)誘導(dǎo)患者嘔吐或洗胃，洗胃時(shí)應(yīng)注意保護(hù)氣管。同時(shí)還應(yīng)進(jìn)行一般性支持護(hù)理，包括密切監(jiān)測(cè)生命體征并進(jìn)行嚴(yán)密觀察。 唑尼沙胺的半衰期長(zhǎng)。由于唑尼沙胺的蛋白結(jié)合率低(40％),因此腎透析可能有效。腎透析作為用藥過(guò)量的一個(gè)治療方法，其有效性還沒(méi)有被正式研究。

藥理毒理

藥理作用 唑尼沙胺是一種磺胺類(lèi)抗癲癇藥。在動(dòng)物中，唑尼沙胺能有效抑制最大電休克引起的大發(fā)作，但對(duì)皮下注射戊四唑引起的陣攣性發(fā)作無(wú)效。唑尼沙胺能升高大鼠點(diǎn)燃模型的全身發(fā)作閾值，縮短貓視皮質(zhì)電刺激引起的皮質(zhì)局灶性發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。此外，唑尼沙胺對(duì)大鼠皮層給予鎢酸凝膠或貓皮層冷凍引起的發(fā)作間棘波(interictalspike)或繼發(fā)性全身發(fā)作均有抑制作用。這些模型與人癲癇的相關(guān)性尚不明確。 唑尼沙胺抗癲癇的確切作用機(jī)制尚不清楚，但可能是通過(guò)作用于鈉通道和鈣通道來(lái)發(fā)揮作用。體外研究提示唑尼沙胺能阻斷鈉通道，降低電壓依賴(lài)的瞬時(shí)內(nèi)向電流(T-型Ca2+電流)，進(jìn)而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元過(guò)度同步放電。體外結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，唑尼沙胺與GABA/苯二氮卓受體離子載體復(fù)合物的變構(gòu)方式結(jié)合，不改變氯離子流量；唑尼沙胺(10-30μg/ml)能抑制突觸驅(qū)動(dòng)的電活動(dòng)，同時(shí)不影響突觸后GABA或谷氨酸反應(yīng)(培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)元)，不影響神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)[3H]-GABA的攝取(大鼠海馬片)。因此，唑尼沙胺可能不會(huì)增強(qiáng)GABA的突觸活性。在體微透析試驗(yàn)結(jié)果顯示，唑尼沙胺能易化多巴胺能和五羥色胺能神經(jīng)傳遞。唑尼沙胺還具有微弱的碳酸酐酶抑制作用。 毒理研究 遺傳毒性 在無(wú)代謝活化時(shí)，唑尼沙胺CHL細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。唑尼沙胺Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、姐妹染色體交換試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，在劑量為20、60、200mg/kg時(shí)可見(jiàn)黃體數(shù)、著床數(shù)、活胎數(shù)降低。按mg/m2推算，20mg/kg相當(dāng)于最大推薦人用劑量(MRHD)400mg/kg的約0.5倍。唑尼沙胺對(duì)人生育力的影響尚不清楚。 在器官形成期給藥，小鼠、大鼠和犬中可見(jiàn)致畸作用，猴中可見(jiàn)胚胎致死作用。這些動(dòng)物種屬中出現(xiàn)畸形或胚胎-胎仔死亡時(shí)唑尼沙胺的劑量和母體血漿藥物水平，與人體相似或更低，提示妊娠期間使用唑尼沙胺會(huì)對(duì)胎兒帶來(lái)嚴(yán)重危害。出生前給予唑尼沙胺，出生后可見(jiàn)多種外觀、內(nèi)臟和骨骼畸形。大鼠和犬中均可見(jiàn)心血管缺陷。 妊娠犬器官形成期給予唑尼沙胺10、30、60mg/kg，中、高劑量下可見(jiàn)胎仔心血管畸形發(fā)生率增加，包括心室間隔缺損、心臟擴(kuò)大、多種瓣膜和動(dòng)脈異常。30mg/kg劑量下母體血漿中唑尼沙胺的峰濃度(25μg/ml)約為患者在MRHD時(shí)血漿峰濃度的0.5倍。高劑量下約有50％的胎仔出現(xiàn)心血管異常，此劑量下的母體血漿藥物濃度(44μg/ml)約相當(dāng)于患者在MRHD時(shí)的血漿峰濃度。高劑量下骨骼畸形發(fā)生率也增加，各劑量下均可見(jiàn)胎仔發(fā)育遲滯，骨骼變異發(fā)生率增加。低劑量時(shí)母體血漿藥物濃度(12μg/ml)約為患者在MRHD時(shí)血漿峰濃度的0.25倍。 妊娠猴器官形成期給予唑尼沙胺10或20mg/kg，可見(jiàn)胚胎-胎仔死亡，不能排除死亡是由畸形所致的可能性。低劑量下母體血漿藥物峰濃度約為患者在MRHD時(shí)血漿峰濃度的0.1倍。 妊娠小鼠在器官形成期給予唑尼沙胺125、250、500mg/kg，可見(jiàn)各劑量下胎仔畸形發(fā)生率增加，包括骨骼和/或顱面缺損。按mg/m2推算，低劑量相當(dāng)于MRHD的1.5倍。 妊娠大鼠器官形成期給予唑尼沙胺20、60、200mg/kg可見(jiàn)畸形(心血管缺陷)或變異(胸腺組織束持續(xù)存在，骨化程度降低)發(fā)生率增加。按mg/m2推算，低劑量約相當(dāng)于MRHD的0.5倍。 大鼠圍產(chǎn)期給予唑尼沙胺10、30、60mg/kg，高劑量下(按mg/m2推算，約為MRHD的1.4倍)可見(jiàn)子代圍產(chǎn)期死亡率增加。無(wú)影響劑量為30mg/kg，按mg/m2推算，約為MRHD的0.7倍。 致癌性 在2年致癌性試驗(yàn)中，大鼠、小鼠摻食法給予唑尼沙胺劑量達(dá)80mg/kg，未見(jiàn)致癌性。按mg/m2推算，在小鼠中劑量約相當(dāng)于MRHD，而在大鼠中相當(dāng)于MRHD的1-2倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服唑尼沙胺200-400mg后，健康志愿者在2至6小時(shí)內(nèi)會(huì)達(dá)到血漿峰濃度(2–5μg/mL)。然而，在進(jìn)食后，達(dá)到最大濃度的時(shí)間會(huì)延后，即在4至6個(gè)小時(shí)會(huì)達(dá)到最大濃度，但是進(jìn)食對(duì)唑尼沙胺的生物利用度不產(chǎn)生任何影響。由于唑尼沙胺主要黏附于紅細(xì)胞，因此唑尼沙胺在紅細(xì)胞(RBC)中的濃度是其在血漿中濃度的八倍。唑尼沙胺藥代動(dòng)力學(xué)的劑量比例范圍為200-400mg，但是最高濃度(Cmax)和AUC的增值則不成比例，增值為800mg，可能是因?yàn)檫蚰嵘嘲佛じ接诩t細(xì)胞的程度已經(jīng)飽和，一旦達(dá)到了穩(wěn)定的劑量，這種穩(wěn)態(tài)會(huì)維持14天。唑尼沙胺在血漿中的消除半衰期大約為63個(gè)小時(shí)，在紅細(xì)胞(RBC)中的消除半衰期大約為105個(gè)小時(shí)。 口服唑尼沙胺400mg，其表觀分布容積(V/F)大約為1.45L/kg。唑尼沙胺的濃度為1.0–7.0μg/mL時(shí)，大約有40％黏附于人體的血漿蛋白。唑尼沙胺黏附于蛋白的能力不受苯妥英、苯巴比妥或卡馬西平濃度的影響。 代謝和排泄：健康志愿者口服14C-唑尼沙胺后，只在其血漿中測(cè)到含有唑尼沙胺。唑尼沙胺以母體藥物和代謝產(chǎn)物葡糖苷酸的形式，主要通過(guò)尿液排出。服用劑量加倍10天后，62％的14C出現(xiàn)在尿液中，3％的14C出現(xiàn)在糞便中。唑尼沙胺通過(guò)乙?；饔?，生成N-乙酰唑尼沙胺；通過(guò)還原作用，生成開(kāi)環(huán)代謝物和2-氨基磺酰胺乙酰(SMAP)。在排泄的藥物中，35％為唑尼沙胺，15％為N-乙酰唑尼沙胺，50％為2-氨基磺酰胺乙酰(SMAP)的葡糖苷酸。唑尼沙胺以紅胞色素P450同工酶3A4(CYP3A4)為介導(dǎo)，通過(guò)還原作用，生成2-氨基磺酰胺乙酰(SMAP)。唑尼沙胺對(duì)自身代謝沒(méi)有誘導(dǎo)作用。就未服用酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥物(AEDs)的病人而言，其唑尼沙胺的血漿清除率大約為0.30–0.35mL/min/kg。然而，就同步服用酶誘導(dǎo)劑(AEDs)的病人而言，其唑尼沙胺的清除率增至0.5mL/min/kg。 腎清除率大約為3.5mL/min，而RBC中每次唑尼沙胺口服劑量的清除率為2mL/min。 特殊人群： 腎功能不全：對(duì)三組志愿者給予單劑量300mg的唑尼沙胺。第一組為健康群受試者，肌酐清除率為70-152mL/min。第二組和第三組的肌酐清除率分別為14.5-59mL/min和10-29mL/min。肌酐清除率隨著腎功能降低而降低(分別為3.42，2.50，2.23mL/min)。很明顯腎損傷(肌酐清除率小于20mL/min)與35％唑尼沙胺AUC的增加有關(guān)。(見(jiàn)藥劑量與用藥章節(jié)) 肝病：唑尼沙胺在肝功能損傷患者的藥代動(dòng)力學(xué)尚未進(jìn)行研究(見(jiàn)藥劑量與用藥章節(jié))。 年齡：?jiǎn)蝿┝?00mg的唑尼沙胺在年輕人(平均年齡28歲)和老年人(平均年齡69歲)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)基本相同。 性別和種族：目前尚無(wú)關(guān)于性別和種族對(duì)唑尼沙胺藥代動(dòng)力學(xué)影響的信息。

貯藏

常溫(30℃以下)密封保存。

包裝

口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，30片/瓶。

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH06132009

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20090252

生產(chǎn)企業(yè)

深圳市資福藥業(yè)有限公司