藥品名稱

通用名稱:替米沙坦氫氯噻嗪片
英文名稱:TelmisartanandHydrochlorothiazideTablets

成分

本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含替米沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。

性狀

本品為白色和紅色雙層片。

適應(yīng)癥

用于治療原發(fā)性高血壓。 本品固定劑量復(fù)方制劑(替米沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg)用于治療那些單用替米沙坦不能充分控制血壓的患者。

規(guī)格

每片含替米沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg

用法用量

成人 對(duì)于單用替米沙坦不能充分控制血壓的成人患者，應(yīng)給予本品，1次/日，飲水送服，餐前或餐后服用。建議在改用復(fù)方制劑之前，應(yīng)對(duì)復(fù)方制劑中兩種成份分別進(jìn)行劑量滴定。在病情適合的情況下，也可以考慮將替米沙坦單藥治療直接轉(zhuǎn)換為復(fù)方制劑。 對(duì)于使用替米沙坦80mg治療不能充分控制血壓的患者，可給予本品80/12.5mg治療。 腎功能受損用藥：建議定期監(jiān)測(cè)腎功能(見注意事項(xiàng))。 肝功能受損用藥：對(duì)于伴有輕至中度肝功能受損的患者，給藥劑量不應(yīng)超過本品40/12.5mg，1次/日。對(duì)于伴有重度肝功能受損的患者，不應(yīng)使用本品治療。對(duì)于伴有肝功能受損的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻嗪類利尿劑(見注意事項(xiàng))。 老年用藥：無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童及青少年用藥：本品在兒童以及年齡最高至18歲的青少年中的安全性及有效性尚未確定。

不良反應(yīng)

安全性特征的總結(jié) 最常見的副作用為頭暈。嚴(yán)重的血管性水腫可能很罕見（≥1/10000,<1/1000)。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中.所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在本品治療組以及替米沙坦單藥治療組之間是相似的，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入1471例患者.其中835例接受替米沙坦+氫氯噻嗪治療，636例接受替米沙坦單藥治療。未能確定不良事件的劑量相關(guān)關(guān)系，不良事件與患者的性別、年齡或種族之間無相關(guān)關(guān)系。 不良反應(yīng)的列表總結(jié) 所有臨床試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率在替米沙坦XxX氫氯噻嗪治療組明顯高于安慰劑治療組（P≤0.05)的不良反應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)器官分類在下表中列出。已知在單獨(dú)給予本品成分之一即替米沙坦或氫氯噻嗪時(shí)會(huì)發(fā)生、但在臨床試驗(yàn)中未觀察到的不良反應(yīng)可能會(huì)在本品治療期間發(fā)生。 依據(jù)系統(tǒng)器官分類（SOC)列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類：使用以下慣用發(fā)生頻率對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；偶見(≥1/1,000，<1/100)；罕見(≥1/10,000，<1/1,000)；十分罕見(<1/10,000)，未知（基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法評(píng)估）。 在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性遞減的順序列出。 有關(guān)單個(gè)組份的附加信息 此前報(bào)告的使用本品的兩種組分之一時(shí)所觀察到的不良反應(yīng)也可能是使用本品治療時(shí)的潛在的不良反應(yīng)，即使在本品臨床研究中未觀察到。 替米沙坦： 使用替米沙坦治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。 安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在替米沙坦治療組為41.1％，在安慰劑治療組為43.9％，二者通常是相似的。下表列出了在因高血壓使用替米沙坦治療的患者或年齡在50歲及以上有較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者中進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)的累積藥物不良反應(yīng)： 氫氯噻嗪： 氫氯噻嗪可能引起或加重低血容量癥.這可能導(dǎo)致電解質(zhì)失衡（參見注意事項(xiàng)）。單用氫氯噻嗪報(bào)告的未知頻率的不良反應(yīng)包括： 對(duì)已標(biāo)記的不良反應(yīng)的描述 肝功能異常/肝臟疾病 大部分肝功能異常/肝臟疾病的事件源于替米沙坦在日本上市后的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，日本患者可能更容易發(fā)生該類事件 敗血癥 在PRoFESS研究中替米沙坦與安慰劑相比敗血癥的發(fā)生率有所增加。這可能是偶然的結(jié)果，也可能與目前不明確的機(jī)制有關(guān)（見藥理毒理）。 間質(zhì)性肺病 依據(jù)上市后應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)報(bào)道的間質(zhì)性肺病的事件與替米沙坦的攝入有時(shí)間上的關(guān)聯(lián)。但是，并不能確定因果關(guān)系。

禁忌

?對(duì)本品活性成份或任何輔料過敏者； ?對(duì)其他磺胺衍生物(因?yàn)闅渎揉玎菏且环N磺酰胺衍生物)過敏； ?妊娠期第二個(gè)3個(gè)月、第三個(gè)3個(gè)月以及哺乳期(見孕婦及哺乳期婦女用藥)； ?膽汁郁積性疾病以及膽道梗阻性疾?。??重度肝功能受損； ?重度腎功能受損(肌酐清除率<30ml/min)； ?難治性低鉀血癥、高鈣血癥 ?在罕見的遺傳條件下，會(huì)與本品的輔料不相容(見注意事項(xiàng)）.應(yīng)禁用本品。 ?不可在糖尿病或腎功能不全（腎小球?yàn)V過率（GRF)<60ml/分鐘/1.73m2）患者中同時(shí)使用本品和阿利吉侖。

注意事項(xiàng)

運(yùn)動(dòng)員慎用。 妊娠： 在妊娠期間不應(yīng)使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。 除非必須繼續(xù)使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，計(jì)劃懷孕的患者應(yīng)換用妊娠期間使用安全性已明確的替代藥物進(jìn)行降壓治療。 當(dāng)確診妊娠后，應(yīng)立即停止血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，并在適當(dāng)?shù)那闆r下開始替代治療。 肝功能受損：對(duì)于伴有膽汁郁積性疾病、膽道梗阻性疾病以及嚴(yán)重肝功能不全的患者不應(yīng)使用本品(見禁忌)，這是因?yàn)樘婷咨程勾蟛糠纸?jīng)膽汁排泄。預(yù)期上述患者的替米沙坦肝臟清除率將降低。 此外，伴有肝功能受損以及進(jìn)展性肝臟疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，這是因?yàn)橐后w和電解質(zhì)平衡的輕度改變即可能誘發(fā)肝昏迷。尚無本品用于肝功能受損患者的臨床經(jīng)驗(yàn)。 腎血管性高血壓：對(duì)于患有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或者單個(gè)功能性腎臟的腎動(dòng)脈狹窄的患者，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物時(shí)發(fā)生嚴(yán)重低血壓以及腎功能受損的危險(xiǎn)性將增加。 腎功能受損和腎移植：伴有重度腎功能受損的患者(肌酐清除率<30ml/min)不應(yīng)使用本品進(jìn)行治療(見禁忌)。尚無嚴(yán)重腎功能受損或近期進(jìn)行腎移植的患者使用本品的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。在輕至中度腎功能受損患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)也很少，因此，建議使用本品期間定期監(jiān)測(cè)血鉀、血肌酐及血尿酸濃度。伴有腎功能受損的患者使用本品時(shí)可能發(fā)生噻嗪類利尿劑相關(guān)性氮質(zhì)血癥。 血容量不足：對(duì)于因接受強(qiáng)效利尿劑治療、低鹽飲食以及腹瀉或嘔吐而致容量不足和/或低血鈉患者，使用本品時(shí)有發(fā)生癥狀性低血壓的危險(xiǎn)，尤其在首次使用后更易發(fā)生。因此在給予本品前應(yīng)首先糾正上述情況。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷:據(jù)報(bào)道，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致易感人群腎功能的變化（包括急性腎功能衰竭）.特別是在當(dāng)聯(lián)合使用影響該系統(tǒng)的藥物時(shí)。因此腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷（例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑或直接腎素抑制劑阿利吉侖加用血管緊張素Ⅱ受體括抗劑）應(yīng)僅限于特定病例.并要密切監(jiān)測(cè)腎功能（見禁忌）。聯(lián)合使用替米沙坦和雷米普利會(huì)升高雷米普利和雷米普利拉的暴露水平。不建議聯(lián)合使用替米沙坦和雷米普利。 刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他情況：對(duì)于血管緊張度以及腎功能主要依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者(如嚴(yán)重充血性心力衰竭患者或伴有包括腎動(dòng)脈狹窄在內(nèi)的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統(tǒng)的藥物時(shí)可引起急性低血壓、高氮血癥、少尿或罕見急性腎功能衰竭。 原發(fā)性醛固酮增多癥：原發(fā)性醛固酮增多癥患者通常對(duì)通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮作用的抗高血壓藥物治療無反應(yīng)，因此不推薦使用本品治療。 主動(dòng)脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌?。号c其他血管擴(kuò)張劑相同，主動(dòng)脈瓣及二尖瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病患者使用本品時(shí)應(yīng)特別注意。 代謝與內(nèi)分泌效應(yīng)：噻嗪類利尿劑治療可損傷葡萄糖耐量。因此，糖尿病患者使用本品時(shí)需調(diào)整胰島素或口服降糖藥用量。隱性糖尿病患者在噻嗪類利尿劑治療期間可發(fā)生顯性糖尿病。 噻嗪類利尿劑治療期間可能會(huì)發(fā)生血膽固醇及甘油三酯水平升高。接受噻嗪類利尿劑治療的部分患者可發(fā)生高尿酸血癥或痛風(fēng)。 電解質(zhì)平衡紊亂：與任何接受利尿劑治療的患者一樣，接受本品治療的患者應(yīng)以適當(dāng)?shù)拈g隔定期檢測(cè)血清電解質(zhì)。 包括氫氯噻嗪在內(nèi)的噻嗪類利尿劑均可引起液體或電解質(zhì)失衡(包括低鉀血癥、低鈉血癥以及低氯性堿中毒)。液體或電解質(zhì)失衡的警示性征象，包括：口干、口渴、無力、昏睡、困倦、坐立不安、肌肉疼痛或痛性痙攣、肌肉疲勞、低血壓、少尿、心動(dòng)過速以及胃腸道紊亂(如惡心或嘔吐)(見不良反應(yīng))。 -低鉀血癥 使用噻嗪類利尿劑治療可發(fā)生低鉀血癥，但伴隨使用替米沙坦治療時(shí)可減輕利尿劑引起的低鉀血癥。伴有肝硬化的患者、使用強(qiáng)效利尿的患者、經(jīng)口攝入電解質(zhì)不足的患者以及接受皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素伴隨治療的患者發(fā)生低鉀血癥的危險(xiǎn)性最高(見藥物相互作用)。 -高鉀血癥 相反，由于本品中替米沙坦成份具有血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗作用，因此使用本品治療時(shí)可發(fā)生高鉀血癥。在本品治療期間未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的高鉀血癥，發(fā)生高鉀血癥的危險(xiǎn)因素包括腎功能損傷和/或心力衰竭以及糖尿病。保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑或含鉀鹽替代品與本品合用時(shí)應(yīng)十分小心(見藥物相互作用)。 -低鈉血癥和低氯性堿中毒 無任何證據(jù)顯示本品可減輕或預(yù)防利尿劑引起的低鈉血癥。氯缺乏一般為輕度，通常無需治療。 -高鈣血癥 不存在已知的鈣代謝疾病的情況下，噻嗪類利尿劑可導(dǎo)致尿鈣排泄量的降低從而引起間斷性的血清鈣水平的輕度升高。顯著的高鈣血癥可能是患有甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)的證據(jù)。在進(jìn)行甲狀旁腺機(jī)能測(cè)試之前，應(yīng)停止使用噻嗪類利尿劑。 -低鎂血癥 研究顯示，噻嗪類利尿劑可增加尿鎂排泄量，從而導(dǎo)致低鎂血癥(見藥物相互作用)。 山梨醇：所推薦的每日最大劑量本品(80/12.5mg)中含有338mg山梨醇。因此，罕見的遺傳性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。 糖尿病:有額外的心血管危險(xiǎn)的糖尿病患者，即同時(shí)患有糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的患者，在使用降壓藥如血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑進(jìn)行治療時(shí).其發(fā)生致死性心肌梗死和意外心血管死亡的危險(xiǎn)會(huì)增加。糖尿病患者的冠心病可以是無癥狀的，因此會(huì)未被診斷。應(yīng)該對(duì)糖尿病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷評(píng)價(jià)，例如運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，從而能在開始使用本品治療前檢測(cè)和治療冠心病。 乳糖：推薦的每日最大劑量的本品中含有112mg-水乳糖。因此，在遺傳性半乳糖不耐受癥如半乳糖血癥的患者，不宜服用本品。 種族差異：與所有其他血管緊張素拮抗劑一樣，替米沙坦在黑人患者中的降壓效果低于非黑人種，這可能與黑人高血壓人群中的低腎素狀態(tài)發(fā)生率較高有關(guān)。 其他：和其他抗高血壓藥物一樣，對(duì)于患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。 全身反應(yīng)：伴有或不伴有過敏史或支氣管哮喘史的患者均可發(fā)生對(duì)氫氯噻嗪的超敏反應(yīng)，但伴有過敏史或支氣管哮喘病史的患者更易于發(fā)生。有報(bào)告顯示，使用噻嗪類利尿劑治療時(shí)可導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡惡化或活動(dòng)。 急性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼：氫氯噻嗪是一種磺酰胺衍生物，可引起特異質(zhì)反應(yīng).導(dǎo)致急性暫時(shí)性近視和急性閉角型青光眼。癥狀包括視力下降或眼睛疼痛的急性發(fā)作.通常發(fā)生于用藥后幾個(gè)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)。未經(jīng)治療的急性閉角型青光眼可導(dǎo)致永久性視力喪失。主要治療是盡可能迅速地立即停用氫氯噻嗪。如仍不能控制眼壓，應(yīng)考慮進(jìn)行醫(yī)療處理或手術(shù)治療。急性閉角型青光眼的危險(xiǎn)因素可能包括磺胺類或青霉素過敏史。 對(duì)駕駛車輛及使用機(jī)械能力的影響:尚未對(duì)駕駛車輛及使用機(jī)械能力的影響進(jìn)行研究。然而，在服用降壓藥進(jìn)行治療期間，當(dāng)在駕駛車輛或操作機(jī)械時(shí).應(yīng)考慮可能會(huì)出現(xiàn)頭暈和嗜睡。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠(見禁忌) 在妊娠的中間三個(gè)月及最后三個(gè)月時(shí)應(yīng)用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物會(huì)降低胚胎腎臟功能.増加胚胎和新生兒的患病和死亡。當(dāng)發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)，應(yīng)盡快停用本品。 替米沙坦：尚無有關(guān)在妊娠婦女中使用本品的充足資料。在妊娠期的第一個(gè)3個(gè)月期間不建議使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，且在妊娠期間不應(yīng)開始使用，一旦確診妊娠，應(yīng)立即停止使用用血管緊張素II受體拮抗劑治療.并采取適當(dāng)?shù)奶娲煼āＴ谌焉锲诘诙€(gè)和第三個(gè)3個(gè)月禁止使用血管緊張素II受體拮抗劑。臨床前研究未顯示本品具有致畸效應(yīng).但顯示胎兒毒性。 已知.在妊娠期第二個(gè)3個(gè)月和第三個(gè)3個(gè)月暴露于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可導(dǎo)致人胎兒毒性（腎功能減低.羊水過少.顱骨骨化遲緩）和新生兒毒性（腎功能衰竭.低血壓.高鉀血癥）。 除非必須繼續(xù)使用使用血管緊張素II受體拮抗劑.計(jì)劃妊娠患者應(yīng)改用己證實(shí)在妊娠期使用時(shí)具有安全性的替代降壓療法。 當(dāng)在妊娠期的第二個(gè)3個(gè)月期間暴露于血管緊張素II受體拮抗劑時(shí).建議進(jìn)行腎功能和頭骨超聲檢査。對(duì)母親懷孕時(shí)已服用血管緊張素II受體拮抗劑的，應(yīng)密切觀察嬰兒的低血壓。 氫氯噻嗪：關(guān)于妊娠期特別是妊娠期第一個(gè)3個(gè)月應(yīng)用氫氯噻嗪的經(jīng)驗(yàn)非常有限。氫氯噻嗪可透過胎盤屏障。根據(jù)氫氯噻嗪作用的藥理機(jī)制，在妊娠期的第二個(gè)3個(gè)月和第三個(gè)3個(gè)月時(shí)使用可危及胎兒-胎盤血供對(duì)胎兒和新生兒產(chǎn)生影響.如黃疸，電解質(zhì)平衡紊亂和血小板減少。 由于會(huì)降低血容量和胎盤灌注且對(duì)病程無有利影響.氫氯噻嗪不應(yīng)用于妊娠水腫.妊娠高血壓或子癇前期。除極少數(shù)無其他治療方案的情況下.氫氯噻嗪不應(yīng)用于妊娠期婦女原發(fā)性高血壓。 哺乳（見禁忌） 在哺乳期間禁用本品。目前尚不清楚替米沙坦是否經(jīng)乳汁排泄。非臨床研究表明在乳汁中有替米沙坦排泄。噻嗪類利尿劑出現(xiàn)在人乳中并可抑制泌乳。 生育能力： 未對(duì)人生育能力進(jìn)行研究。 在非臨床研究中，未對(duì)替米沙坦和氫氯噻嗪對(duì)男性和女性生育能力的影響進(jìn)行觀察。

兒童用藥

兒童及青少年用藥：本品在兒童以及年齡最高至18歲的青少年中的安全性及有效性尚未確定。

老年用藥

替米沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)特性在老年患者與年齡低于65歲的患者之間無差別。無需進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

鋰：有報(bào)告顯示，鋰與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用期間可發(fā)生血清鋰離子濃度的可逆性升高以及毒性反應(yīng)。在與包括替米沙坦在內(nèi)的血管緊張素II受體拮抗劑合用時(shí)，也有病例報(bào)告觀察到了上述情況。此外，噻嗪類利尿劑可導(dǎo)致鋰的腎臟清除率降低，其結(jié)果是，當(dāng)鋰與本品合用時(shí)發(fā)生鋰毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性亦相應(yīng)升高。因此.只有在嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)下才可合用鋰與本品，但不推薦二者合用。如果必需合用，則建議在合用期間監(jiān)測(cè)血清鋰離子水平。與鉀流失以及低鉀血癥相關(guān)的藥物(如其他排鉀利尿劑、緩瀉藥.皮質(zhì)激素.促腎上腺皮質(zhì)激素.兩性霉素、甘珀酸.青霉素G鈉、水楊酸及其衍生物）：如果將這些藥物與氫氯噻嗪/替米沙坦固定復(fù)方制劑一起處方給患者.則建議監(jiān)測(cè)其血鉀水平。氫氯噻嗪的排鉀作用會(huì)被替米沙坦的保鉀作用減弱。這些藥物可增強(qiáng)氫氯噻嗪對(duì)血清鉀離子濃度的影響，從而發(fā)生鉀的流失和低鉀血癥（見注意事項(xiàng)）。 可升高血鉀水平或誘發(fā)高鉀血癥的藥物(如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑、含鉀鹽替代品、環(huán)孢霉素或其他藥物如肝素鈉)：如果將這些藥物與氫氯噻嗪-替米沙坦復(fù)方制劑一起處方給患者，則建議監(jiān)測(cè)其血鉀水平?；谑褂闷渌种颇I素血管緊張素系統(tǒng)的藥物的經(jīng)驗(yàn)，合用上述藥物可導(dǎo)致血清鉀離子濃度的升高(見注意事項(xiàng))。 非甾體抗炎藥:使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)進(jìn)行治療（包括抗炎劑量方案的阿司匹林，C0X-2抑制劑和非選擇性NSAIDs)可能會(huì)導(dǎo)致脫水患者發(fā)生急性腎功能衰竭。作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的化合物如替米沙坦可能會(huì)與之產(chǎn)生協(xié)同作用。接受NSAIDs和美嘉素治療的患者.在開始聯(lián)合用藥治疔時(shí)應(yīng)保持充足的液體供應(yīng)并監(jiān)測(cè)腎功能。在一些患者中，與NSAIDs聯(lián)合用藥可降低噻嗪類利尿劑的利尿、利鈉及抗高血壓效果。 受血鉀紊亂影響的藥物：當(dāng)本品與受血鉀紊亂影響的藥物(如洋地黃糖苷、抗心律失常藥)以及下列可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的藥物(包括部分抗心律失常藥)合用時(shí)，建議定期監(jiān)測(cè)血鉀水平及心電圖，低鉀血癥是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的易感因素。 -Ⅰa類抗心律失常藥(如：奎尼丁、二氫奎尼丁、丙吡胺)。 -Ⅲ類抗心律失常藥(如：乙胺碘呋酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)。 -部分抗精神病藥(如：甲硫達(dá)嗪、氯丙嗪、甲氧異丁嗪、三氟比拉嗪、氰甲丙嗪、硫苯酰胺、舒托必利、氨磺必利、泰必利、匹莫齊特、氟派啶醇、達(dá)呱啶醇)。 其他：(如：芐普地爾、西沙比利、二苯馬尼、紅霉素Ⅳ、氯氟菲醇、咪唑斯汀、噴他瞇、司帕沙星、特非那定、長(zhǎng)春胺Ⅳ)。 其他抗高血壓藥物：替米沙坦與下列藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的相互作用：地高辛.格列本脲.布洛芬.對(duì)乙酰氨基酚.辛伐他汀和氨氯地平。 地高辛：由于研究發(fā)現(xiàn)地高辛的平均血漿濃度會(huì)増加20％(有1例増加39％),應(yīng)考慮對(duì)血漿中地高辛水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 華法林：連續(xù)使用替米沙坦10天導(dǎo)致聯(lián)合應(yīng)用的華法林的平均血藥濃度輕度降低，這種降低并不導(dǎo)致INR的改變。 雷米普利：在一項(xiàng)健康受試者研究中，聯(lián)合應(yīng)用替米沙坦和雷米普利，使雷米普利的穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC升高2.3倍和2.1倍.雷米普利拉的Cmax和AUC升高2.4倍和1.5倍。 當(dāng)聯(lián)合用藥時(shí)，下列藥物可與噻嗪類藥物發(fā)生相互作用： 乙醇、巴比妥類、麻醉藥或抗抑郁藥：可能會(huì)增加直立性低血壓的發(fā)生率。 巴氯芬、氨磷汀：可能會(huì)增強(qiáng)抗高血壓藥物的降壓效果。 降糖藥(口服降糖藥及胰島素)：可能需調(diào)整降糖藥用量(見注意事項(xiàng))。 二甲雙胍：應(yīng)謹(jǐn)慎使用二甲雙胍，此時(shí)存在因發(fā)生與氫氯噻嗪有關(guān)的功能性腎功能衰竭而誘發(fā)乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)。 消膽胺和考來替泊樹脂：使用陰離子交換樹脂時(shí)可減少氫氯噻嗪的吸收。 洋地黃糖苷：噻嗪類利尿劑誘發(fā)的低鉀血癥或低鎂血癥可促進(jìn)洋地黃誘導(dǎo)的心律失常的發(fā)生(見注意事項(xiàng))。 升壓胺類藥物(如去甲腎上腺素)：本品可降低升壓胺類藥物的作用。 非去極化骨骼肌松弛藥(如筒箭毒堿)：氫氯噻嗪可能增強(qiáng)非去極化肌松劑的作用。 丙磺舒、磺吡酮、別嘌呤醇等痛風(fēng)治療藥物：由于氫氯噻嗪可升高血清尿酸水平，因此合用本品時(shí)需調(diào)整促尿酸排泄藥物的劑量。增加丙磺舒或磺吡酮的用量是必要的。合用噻嗪類利尿劑時(shí)可增加別嘌呤醇超敏反應(yīng)的發(fā)生率。 鈣鹽：噻嗪類利尿劑可減少尿鈣排泄，因此可升高血清鈣水平。如果必須補(bǔ)充鈣劑，則應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鈣水平并且對(duì)補(bǔ)鈣劑量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。 β-受體阻斷劑及二氮嗪：噻嗪類利尿劑可增強(qiáng)β-受體阻斷劑以及二氮嗪的升高血糖作用。 抗膽堿能藥物(如阿托品、比哌立登)可通過減少胃腸蠕動(dòng)和胃排空率而增加噻嗪類利尿劑的生物利用度。 金剛烷胺：噻嗪類利尿劑可增加金剛烷胺不良反應(yīng)的發(fā)生危險(xiǎn)。 細(xì)胞毒藥物(如環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤)：噻嗪類利尿劑可減少細(xì)胞毒藥物的腎臟排泄，并增強(qiáng)其骨髓抑制效應(yīng)。

藥物過量

關(guān)于人過量應(yīng)用本品的信息非常有限。 替米沙坦過量時(shí)最突出的臨床表現(xiàn)為低血壓和心動(dòng)過速，也會(huì)發(fā)生心動(dòng)過緩。氫氯噻嗪過量則會(huì)出現(xiàn)過度利尿所致的電解質(zhì)損耗（低鉀血癥/低氯血癥）和脫水。本品過量的最常見體征和癥狀為惡心和嗜睡。低鉀血癥可導(dǎo)致肌肉痙攣和/或加重與伴隨使用洋地黃糖苷或某些抗心律失常藥物相關(guān)的心律失常。尚無過量使用本品時(shí)的特定信息。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè).并根據(jù)服用本品的時(shí)間以及癥狀的嚴(yán)重程度采取對(duì)癥處理和支持治療。應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)及肌酐水平。如發(fā)生低血壓，應(yīng)使患者呈仰臥位，并迅速給予鹽和血漿代用品。血液透析并不能清除替米沙坦。尚不確定血液透析清除氫氯噻嗪的程度。

藥理毒理

以正常血壓大鼠和犬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)行了合用替米沙坦和氫氯噻嗪的臨床前安全性試驗(yàn)，給藥劑量的暴露量與臨床有效濃度范圍的暴露量相似，未觀察到兩種單藥分別使用安全性特征以外的情況。沒有發(fā)現(xiàn)與人體治療使用相關(guān)的毒性。 毒理學(xué)研究結(jié)果均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑非臨床研究中已知的毒理學(xué)結(jié)果：紅細(xì)胞參數(shù)(紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積)降低、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變(血尿素氮和肌酐水平升高)、血漿腎素活性升高、球旁細(xì)胞肥大/增生以及胃粘膜損傷。通過口服補(bǔ)充鹽分及動(dòng)物的分組飼養(yǎng)就可以預(yù)防/減輕胃損傷。觀察到犬的腎小管擴(kuò)張和萎縮。研究者認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)是由于替米沙坦的藥理學(xué)活性造成的。 無任何證據(jù)顯示替米沙坦在體外研究中具有誘變性以及相關(guān)的致畸活性，亦無證據(jù)顯示替米沙坦在大鼠和小鼠中具有致癌性。在部分試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)行的氫氯噻嗪研究顯示可疑的基因毒性或致癌效應(yīng)證據(jù)。然而，氫氯噻嗪在人體內(nèi)使用的廣泛經(jīng)驗(yàn)未能顯示其可導(dǎo)致新生物發(fā)生率增加。 無明確證據(jù)表明.氫氯噻嗪或替米沙坦在單藥治療或聯(lián)合用藥時(shí)有潛在的致畸或胚胎毒性作用。然而在毒性劑量水平時(shí).動(dòng)物非臨床研究表明替米沙坦對(duì)胚胎發(fā)育（兔子的晚期吸收數(shù)增加）和產(chǎn)后發(fā)育存在潛在危險(xiǎn)：體重減輕.睜眼時(shí)間延遲和死亡率升高。 有關(guān)替米沙坦/氫氯噻嗪復(fù)方制劑的胎兒毒性潛力可參見孕婦及哺乳期婦女用藥。 藥效學(xué)特性 本品是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(替米沙坦)與一種噻嗪類利尿劑(氫氯噻嗪)的復(fù)方制劑。這兩種成份的復(fù)方制劑具有累加的抗高血壓效應(yīng)，與兩種成份單獨(dú)使用相比，復(fù)方制劑降壓作用更強(qiáng)。在整個(gè)治療劑量范圍內(nèi)，本品每日一次給藥可產(chǎn)生有效的平穩(wěn)的降壓作用。 替米沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素Ⅱ受體亞型1(AT1)拮抗劑。替米沙坦通過與AT1受體亞型(血管緊張素Ⅱ的已知作用是通過與該AT1受體的結(jié)合而發(fā)揮。)的特異性結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行高親和力結(jié)合而取代血管緊張素Ⅱ。替米沙坦在AT1受體部位未顯示出部分激活活性。替米沙坦選擇性地與AT1受體結(jié)合，且這一結(jié)合作用是長(zhǎng)效的。替米沙坦與包括AT2以及其他特征較少的AT受體在內(nèi)的任何其他受體均無親和力。這些受體的功能尚不明確，由血管緊張素Ⅱ過度刺激引起的效應(yīng)也不得而知。使用替米沙坦治療時(shí)血管緊張素Ⅱ濃度升高，血漿醛固酮水平降低。替米沙坦既不會(huì)抑制人體血漿腎素水平，亦不會(huì)阻斷離子信道。替米沙坦對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(激肽酶Ⅱ)無抑制作用，該酶可降低緩激肽水平。因此，預(yù)期替米沙坦不會(huì)增強(qiáng)緩激肽所介導(dǎo)的不良反應(yīng)。 給予健康志愿者80mg替米沙坦幾乎完全抑制了血管緊張素Ⅱ所誘發(fā)的升壓作用。該抑制作用維持24小時(shí)以上，在給藥后最長(zhǎng)至48小時(shí)仍可測(cè)量到該作用。 在首次給藥后，替米沙坦的抗高血壓活性在3小時(shí)內(nèi)漸趨顯著。通常在開始治療后4～8周達(dá)到最大降壓效應(yīng)，并在長(zhǎng)期治療中維持該最大效應(yīng)。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，替米沙坦的抗高血壓效應(yīng)于給藥后穩(wěn)定持續(xù)24小時(shí)以上，包括下次給藥前的最后4小時(shí)。這一點(diǎn)通過測(cè)量發(fā)生最大效應(yīng)時(shí)的血壓值以及緊隨下次給藥前的血壓值得到了證實(shí)(在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，給予40和80mg替米沙坦時(shí)谷/峰比值始終高于80％)。 替米沙坦可降低高血壓患者的收縮壓及舒張壓而不影響脈率。替米沙坦的抗高血壓效應(yīng)與其他降血壓藥是相似的，如氨氯地平、阿替洛爾、依那普利、氫氯噻嗪、賴諾普利。 突然停止替米沙坦治療時(shí)，血壓在數(shù)天內(nèi)逐漸恢復(fù)至治療前水平，未發(fā)現(xiàn)任何反跳性高血壓的證據(jù)。在抗高血壓藥物替米沙坦以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的直接比較的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受替米沙坦治療患者的干咳發(fā)生率顯著低于接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療的患者。 替米沙坦對(duì)于死亡率以及心血管患病率的影響目前尚不清楚。 氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑的抗高血壓作用機(jī)理目前尚不完全明確。它可以影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的再吸收，并以近似相等的數(shù)量直接增加鈉和氯的排泄。氫氯噻嗪的利尿作用可以降低血容量、提高血腎素活性、增加醛固酮分泌，其結(jié)果是增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的流失，降低血鉀濃度。根據(jù)推測(cè)在與替米沙坦合用時(shí)，可以通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而逆轉(zhuǎn)與此類利尿劑相關(guān)的鉀流失。氫氯噻嗪的利尿作用在服藥2小時(shí)后出現(xiàn)，利尿作用高峰則出現(xiàn)于服藥后4小時(shí)，作用持續(xù)約6～12小時(shí)。 流行病學(xué)研究顯示，氫氯噻嗪的長(zhǎng)期治療可降低心血管病的死亡率和患病率。 替米沙坦/氫氯噻嗪固定劑量復(fù)方制劑對(duì)死亡率和心血管病患病率的影響目前尚不清楚。

藥代動(dòng)力學(xué)

在健康受試者中合用氫氯噻嗪及替米沙坦時(shí)未對(duì)兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。 吸收： 替米沙坦：口服給藥時(shí)替米沙坦的最高血藥濃度出現(xiàn)在給藥后0.5～1.5小時(shí)。替米沙坦40mg以及160mg的絕對(duì)生物利用度分別為42％和58％。食物可輕度降低替米沙坦的生物利用度，40mg以及160mg替米沙坦的血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)分別降低了約6％和19％?？崭够蚺c食物同服替米沙坦時(shí)，給藥后3小時(shí)的血漿藥物濃度是相似的。預(yù)期血藥濃度時(shí)間曲線下面積的輕度下降不會(huì)引起治療效果的降低。在20～160mg劑量范圍內(nèi)，口服給予替米沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性，隨給藥劑量增加，血漿濃度(Cmax和AUC)呈高于比例關(guān)系的增加。重復(fù)給藥時(shí)血漿替米沙坦未發(fā)生顯著累積。 氫氯噻嗪：口服給予本品時(shí)，在給藥后約1.0～3.0小時(shí)達(dá)到氫氯噻嗪的最高血藥濃度。根據(jù)氫氯噻嗪的累計(jì)腎臟排泄量計(jì)算所得的絕對(duì)生物利用度約為60％。 分布： 替米沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合(結(jié)合率>99.5％)，主要與白蛋白以及α-1酸性糖蛋白結(jié)合。替米沙坦的表觀分布容積約為500升，提示存在其他的組織結(jié)合。 氫氯噻嗪在血漿中的蛋白結(jié)合率為68％，其表觀分布容積為0.83～1.14l/kg。 生物轉(zhuǎn)化與排除： 替米沙坦：靜脈注射或口服給予14C標(biāo)記的替米沙坦時(shí)，給藥劑量中的絕大多數(shù)(>97％)經(jīng)膽汁的分泌由糞便排除。僅極少部分在尿液中出現(xiàn)。替米沙坦經(jīng)結(jié)合作用代謝并產(chǎn)生具有藥理學(xué)活性的?；咸擒账?。母體化合物的葡糖苷酸是人體內(nèi)確認(rèn)的惟一的代謝產(chǎn)物。給予單次劑量的14C標(biāo)記的替米沙坦后，其葡糖苷酸含量約占血漿中檢測(cè)到的放射性的11％。細(xì)胞色素P450同功酶并未參與替米沙坦的代謝過程。口服給藥后的血漿替米沙坦總體清除率>1500ml/min。終末消除半衰期>20小時(shí)。 氫氯噻嗪：氫氯噻嗪在人體內(nèi)不進(jìn)行代謝，幾乎全部以原型從尿中清除。服藥后48小時(shí)內(nèi)約有60％的口服劑量以原型從尿中排出。腎臟清除率約為250～300ml/min。氫氯噻嗪的終末消除半衰期為10～15小時(shí)。 特殊人群 老年患者：替米沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)特性在老年患者與年齡低于65歲的患者之間無差別。 性別：女性患者的替米沙坦血漿濃度通常較男性患者高2～3倍。然而在臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)女性患者的血壓效應(yīng)以及直立性低血壓發(fā)生率的顯著增加。無需進(jìn)行劑量調(diào)整。女性受試者的氫氯噻嗪血漿濃度有高于男性受試者的趨勢(shì)。研究者認(rèn)為其不具臨床意義。 腎功能受損患者：腎臟排泄并不參與替米沙坦的清除。基于伴有輕至中度腎功能受損(肌酐清除率在30～60ml/min之間，平均為50ml/min)患者的有限經(jīng)驗(yàn)，在腎功能減退患者中無需調(diào)整替米沙坦給藥劑量。血液透析不能清除血液中的替米沙坦。腎功能受損患者氫氯噻嗪清除率降低。在平均肌酐清除率為90ml/min的患者中進(jìn)行的1項(xiàng)典型研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪的消除半衰期延長(zhǎng)了。對(duì)于腎臟功能完全喪失的患者，其消除半衰期約為34小時(shí)。 肝臟受損患者：在肝臟受損患者中所進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，絕對(duì)生物利用度升高至接近100％。伴有肝臟受損患者的消除半衰期并未發(fā)生改變。

貯藏

遮光，密封室溫保存。

包裝

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字J20180015

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