藥品名稱

通用名稱：阿德福韋酯片 商品名：舒太
英文名稱：AdefovirDipivoxilTablets
漢語拼音：AdefuweizhiPian

成份

　 本品主要成份為阿德福韋酯

性狀

本品為白色或類白色片。

功能主治

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

規(guī)格

10mg 　　

用法用量

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。 成人(18-65歲) 對于腎臟功能正常的患者，本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可。 患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個月1次。 下列情況可以考慮停藥： 1、根據(jù)拉米夫定的治療經(jīng)驗(yàn)，HBeAg陽性的患者在使用本品治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療6個月，檢測確認(rèn)療效鞏固，可考慮中止治療。 2、HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達(dá)到HBsAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換或失去療效停藥。停藥時須權(quán)衡利弊。應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。 3、在治療過程中發(fā)生失代償肝病或肝硬化失代償?shù)幕颊?，不推薦停藥。 4、腎功能損害的患者 5、阿德福韋經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率≥50mL/min的患者不需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率<50mL/min的患者的給藥間期的詳細(xì)調(diào)整方案見表1。給藥次數(shù)不能超過表中的推薦次數(shù)。雖然藥代動力學(xué)研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對給藥間期調(diào)整的指導(dǎo)，尚未在臨床上評價安全性和有效性。因此，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低于10mL/min的患者中進(jìn)行研究。因此，尚無可參考的用藥方案。 6、推薦的給藥方案來自每周3次高流量透析的研究結(jié)果。 7、肝臟功能損害的患者 8、肝臟功能損害患者不需要調(diào)整用藥方案。 　　

不良反應(yīng)

文獻(xiàn)報道，國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)脹氣、腹瀉和消化不良。 國內(nèi)臨床研究中，觀察到的不良反應(yīng)包括：胸悶、頭痛、眼干澀、惡心、嘔吐、腹脹、上腹痛、自覺脫發(fā)、肝臟結(jié)節(jié)、白細(xì)胞減少、血小板減少、BUN升高、血肌酐升高、血鈉濃度升高、肝功能異常、SB升高、ALP升高、CPK升高、TBil升高、PT延長、轉(zhuǎn)肽酶異常、血糖異常。 上市后數(shù)據(jù) 除臨床試驗(yàn)所報告的不良反應(yīng)外，在阿德福韋酯上市后，已有下述可能的不良反應(yīng)報告。由于此類不良事件屬于自愿上報，且來源于未知數(shù)量的人群，因此并未對其發(fā)生頻率進(jìn)行評估。 代謝及營養(yǎng)異常：低磷血癥 肌肉與結(jié)締組織異常：肌病，骨軟化(均與近曲腎小管病變有關(guān)) 消化系統(tǒng)異常：胰腺炎 腎臟及泌尿系統(tǒng)異常： 腎功能衰竭，近曲腎小管病變，范可尼綜合癥。

禁忌

本品禁用于已知對阿德福韋、阿德福韋酯或阿德福韋酯片劑中任何輔料過敏的患者。

警告

1.停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療(包括用阿德福韋酯治療)的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。需要時應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。 2.腎毒性。腎毒性是阿德福韋酯治療劑量限制性毒性，特別是HIV感染患者(每日60和120mg)和慢性乙型肝炎患者(每日30mg)較高用藥劑量時，腎毒性的特征為遲發(fā)性血清肌酐逐漸升高和血清磷降低。長期服用阿德福韋酯(每日10mg)可能導(dǎo)致遲發(fā)性腎毒性?？墒?，在本身有腎損害危險因素、基礎(chǔ)腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物(如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖甙類、萬古霉素和非甾體抗炎藥)的患者，尤易引起腎功能損害。 需要監(jiān)測阿德福韋酯治療中所有患者的腎臟功能，特別是那些已有腎功能不全或其他風(fēng)險因素的患者?；A(chǔ)或治療中，出現(xiàn)腎功能不全的患者可能需要劑量調(diào)整(參見[用法用量])。對治療中出現(xiàn)腎毒性的患者，在停止阿德福韋酯前應(yīng)該仔細(xì)地評估阿德福韋酯治療的風(fēng)險和受益。 3.HIV耐藥。在開始阿德福韋酯治療前，應(yīng)該監(jiān)測所有患者的HIV抗體。在合并HIV感染(HIV感染未被診斷或未予治療)的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治療，例如阿德福韋酯，可能使HIV產(chǎn)生耐藥。尚無資料顯示阿德福韋酯具有抑制患者體內(nèi)的HIVRNA作用。但是，已有應(yīng)用阿德福韋酯治療合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限資料。 4.乳酸性酸中毒/伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大。在單用核苷類似物或聯(lián)合應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時，曾報告乳酸性酸中毒和肝臟脂肪變性嚴(yán)重肝腫大，包括死亡病例。 這些病例中大多數(shù)為女性。肥胖和長期核苷暴露可能是危險因素。核苷類似物用于具有已知風(fēng)險因素的肝病患者時應(yīng)特別慎重;可是，在無已知風(fēng)險因素的患者亦有病例報告。當(dāng)患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒或明顯的肝毒性(這可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至無明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高)，應(yīng)該暫停阿德福韋酯的治療。 　　

注意事項(xiàng)

使用的劑量不允許超過推薦的劑量。 療程 最佳療程尚未確定。 腎功能 10mg阿德福韋酯長期治療，在腎功能良好的患者用藥后發(fā)生腎功能損害的總體危險性較低;在本身有腎損害危險因素，基礎(chǔ)腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物(如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖甙類、萬古霉素和非甾體抗炎藥)的患者，可能引起腎功能損害。建議所有患者在 服用阿德福韋酯之前應(yīng)檢測其肌酐清除率。 所有患者在阿德福韋酯治療過程中都要監(jiān)測腎功能，這一點(diǎn)非常重要。對于有發(fā)生腎功能不全危險因素或有腎功能不全病史的患者，建議常規(guī)監(jiān)測血清肌酐和血清磷的變化。 肝功能 在停止乙型肝炎治療(包括用阿德福韋酯治療)的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須定期監(jiān)測肝功能至少數(shù)月。需要時應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。 患者在使用核苷類似物治療時，曾有通常與肝臟脂肪變性和嚴(yán)重肝腫大相關(guān)的乳酸性酸中毒(不伴低氧血癥)，包括個別致死病例的報道。當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平的快速升高、進(jìn)展性肝腫大或不明原因的代謝性乳酸性酸中毒，應(yīng)該停止核苷類似物的治療。任何伴有肝臟腫大或其他已知肝臟疾病危險因素的患者(特別是肥胖婦女)使用核苷類似物應(yīng)給予注意。應(yīng)該密切隨訪這些患者。 合并HIV感染 在合并HIV感染(HIV感染未被診斷或未予治療)的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治療，例如阿德福韋酯(10mg為治療乙肝的推薦劑量，更高劑量可能具有抗HIV活性)，可能使HIV產(chǎn)生耐藥。合并感染HIV的患者在開始用阿德福韋酯10mg治療HBV感染前，應(yīng)該先用有效的抗病毒治療使其體內(nèi)的HIVRNA水平得到控制(<400拷貝數(shù)/毫升)。尚無資料顯示阿德福韋酯10mg能抑制患者體內(nèi)的HIVRNA。但是，已經(jīng)有關(guān)于應(yīng)用阿德福韋酯治療合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限資料。 其它 應(yīng)當(dāng)告知患者，阿德福韋酯治療不能降低乙型肝炎病毒向他人傳播的危險性，因此仍然需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。 新戊酸是阿德福韋酯在體內(nèi)代謝為阿德福韋的一種產(chǎn)物，與游離的肉毒堿結(jié)合后從腎臟排泄。因此阿德福韋酯應(yīng)當(dāng)慎用于已知先天性肉毒堿缺乏的患者。與肉毒堿結(jié)合的臨床意義尚不清楚。阿德福韋酯和降低肉毒堿水平的藥物如丙戊酸或其他釋放新戊酸的藥物合用產(chǎn)生的效應(yīng)還沒有研究資料。本品10mg每日1次治療慢性HBV感染的臨床研究中，治療組和安慰劑組患者血清肉毒堿水平的改變相似。因此，阿德福韋酯10mg每日1次治療期間，患者不需要常規(guī)補(bǔ)充左旋肉毒堿或監(jiān)測血清肉毒堿水平。 阿德福韋酯不應(yīng)與富馬酸替諾福韋酯或含有富馬酸替諾福韋酯的產(chǎn)品聯(lián)合使用，其中包括Truvada(恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯復(fù)方片)和Atripla(依法韋恩茨/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯復(fù)方片)。 對駕駛和操作機(jī)械能力的影響 阿德福韋酯對駕駛和機(jī)械操作能力的影響還沒有進(jìn)行研究。根據(jù)藥理特性不能推測阿德福韋酯對這類活動有不良影響。 　　

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育能力 動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響。 妊娠 妊娠分類C 阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒有足夠的資料。 阿德福韋靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性。阿德福韋口服給藥的動物研究未見畸形或胚胎毒性效應(yīng)。 妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應(yīng)權(quán)衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風(fēng)險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。 阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此，應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫，以防止新生兒感染HBV。 因?yàn)閷Πl(fā)育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。 哺乳期 目前還不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以應(yīng)當(dāng)告誡正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。

兒童用藥

本品在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。阿德福韋酯不宜用于兒童和青少年。 　　

老年用藥

本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。 老年患者接受本品應(yīng)予注意，這是因?yàn)槔夏昊颊咝哪I功能減退，且合并疾病和同時服用其他藥物的發(fā)生頻度較高。 　　

藥物相互作用

阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(>4000倍)，阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否能夠誘導(dǎo)CYP450酶。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。 阿德福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。除布洛芬、拉米夫定、對乙酰氨基酚、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和替諾福韋DF外，尚未評估10mg阿德福韋酯與其他經(jīng)腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。 10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應(yīng)當(dāng)慎重，因?yàn)閮煞N藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。當(dāng)阿德福韋酯與腎臟排泄藥物或其他已知影響腎臟動物的藥物聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)該密切監(jiān)測患者的不良事件。 阿德福韋酯不改變拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、對乙酰氨基酚和布洛芬的藥代動力學(xué)。當(dāng)阿德福韋酯與拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和對乙酰氨基酚同時使用，阿德福韋酯的藥代動力學(xué)未發(fā)生改變。 當(dāng)10mg阿德福韋酯與布洛芬(800mg，1日3次)同時使用，阿德福韋酯Cmax(33％)、AUC(23％)和尿回收增加，該增加似乎由于口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。

藥物過量

癥狀和體征 大劑量本品(250mg和500mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高25-50倍)連續(xù)14天用于HIV陽性的患者后有輕到中度的胃腸道反應(yīng)。 治療 如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，必要時采取標(biāo)準(zhǔn)的支持療法。 可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104mL/min。尚未進(jìn)行腹膜透析消除阿德福韋的研究。

藥理毒理

藥效學(xué)特征 作用機(jī)制 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)磷酸化核苷類似物。在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBVDNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)是0.1μM。但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性 通過轉(zhuǎn)染HBV的人類肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系確定的阿德福韋體外抑制50％病毒DNA復(fù)制的濃度(lC50)是0.2～2.5μM，阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。 耐藥性 對接受阿德福韋治療后但仍可檢測出血清HBVDNA的患者進(jìn)行長期(96～144周)的耐藥基因型分析，確定rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低4-14倍，產(chǎn)生這種變異的6名患者的血清HBVDNA水平均出現(xiàn)反跳。rtA181V變異導(dǎo)致其體外對阿德福韋敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的3名患者中，2名的血清HBVDNA水平出現(xiàn)反跳。 交叉耐藥性 在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關(guān)突變(rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L)的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在有拉米夫定耐藥相關(guān)突變HBV的患者體內(nèi)，阿德福韋也顯示了抗HBV作用，其使血清HBVDNA下降的中位數(shù)為4.3long10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān))的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。表達(dá)為阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T變異HBV株在體外對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，但體內(nèi)仍對拉米夫定敏感。體外和患者的初步資料提示表達(dá)為阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V變異HBV株在體外對拉米夫定的敏感性降低3倍。 阿德福韋酯的耐藥性會導(dǎo)致病毒載量的反彈，從而加重乙型肝炎，使肝功能衰退，導(dǎo)致肝功能失代償，并有可能致死。 對于具有拉米夫定耐藥證據(jù)的患者(rtL180M,rtA181T,和/或rtM2041/V)或者之前有拉米夫定暴露的患者，為了降低耐藥性的風(fēng)險，阿德福韋酯應(yīng)與拉米夫定聯(lián)合用藥，而不能單獨(dú)使用。 對于接受阿德福韋酯單藥治療的患者，為降低耐藥性的風(fēng)險，如果血清HBVDNA的水平持續(xù)高于1000拷貝數(shù)/毫升時，應(yīng)考慮更改治療方案。 毒理研究 慢性毒性：在動物(小鼠、大鼠和猴)實(shí)驗(yàn)中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯主要劑量限制性毒性反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)中觀察到腎毒性發(fā)生的暴露量至少為推薦人治療劑量(10mg/天)下暴露量的3～10倍。 遺傳毒性：在體外鼠淋巴細(xì)胞瘤的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中(有或無代謝活化)，阿德福韋有致突變作用，但是在體內(nèi)的小鼠微核實(shí)驗(yàn)中，阿德福韋劑量高達(dá)2,000mg/day無染色體斷裂劑作用。 阿德福韋在未經(jīng)代謝活化的人外周血淋巴細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中能誘導(dǎo)染色體畸變。在采用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸桿菌菌株的Ames細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)中(經(jīng)過或未經(jīng)代謝活化的情況下)，阿德福韋無致突變性。 生殖毒性：雌雄性大鼠口服給予阿德福韋，對其生育力或生殖均無影響。大鼠或兔口服給予阿德福韋，無胚胎毒性或胚胎畸形。 妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(20mg/kg/day相當(dāng)于人用推薦治療劑量下暴露量的38倍)時，可觀察到胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水腫、眼泡凹陷、臍疝和尾巴扭結(jié))發(fā)生率的增加。在靜脈注射劑量2.5mg/kg/day相等于人暴露量的12倍時，未見不良影響。 致癌性 在小鼠和大鼠的長期致癌性研究中，小鼠和大鼠經(jīng)口給藥阿德福韋酯，分別劑量為10mg/kg/day和5mg/kg/day相當(dāng)于人治療劑量(10mg/天)暴露量的10倍和4倍，未見致癌作用。

藥代動力學(xué)

據(jù)國外文獻(xiàn)報道：阿德福韋酯是活性成份阿德福韋的前體藥物?？诜o藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學(xué)相似?？诜⒌赂ｍf酯10mg阿德福韋的生物利用度為59％。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達(dá)到血藥峰濃度(Cmax)中位數(shù)時間為1.75小時(范圍：0.58～4.0小時)。Cmax中位數(shù)為16.70(9.66～30.56)ng/mL,AUCo-∞的中位數(shù)為204.40(109.75～356.05)ngh/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1～25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合≤4％。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9mL/kg。阿德福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌經(jīng)腎臟排泄?？诜⒌赂ｍf酯10mg穩(wěn)態(tài)24h從尿中回收阿德福韋45％。輕度腎損害(肌酐清除率50mL/min)對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人(肌酐清除率<50mL/min)或腎病末期病人需進(jìn)行血液透析和調(diào)整服藥間隔(見

用法用量

)。 中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學(xué)影響不大，不需調(diào)整劑量。 食物不影響阿德福韋的藥代動力學(xué)。 　　

貯藏

遮光，密封，干燥陰涼處(不超過20℃)保存。

包裝

鋁塑包裝，10mg×7片×1板。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH03112010

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20100092

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：四川美大康華康藥業(yè)有限公司