藥品名稱

商品名稱：復(fù)傲坦
通用名稱：奧美沙坦酯氫氯噻嗪片
英文名稱：OlmesartanMedoxomilandHydrochlorothiazideTablets

成份

本品為固定復(fù)方制劑，其組份為：每片含奧美沙坦酯20mg和氫氯噻嗪12.5mg。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

本品適用于高血壓的治療。 本品為固定劑量復(fù)方制劑，不適用于高血壓的初始治療。

用法用量

推薦起始劑量為20mg，每日1次。

不良反應(yīng)

奧美沙坦酯-氫氯噻嗪：通過1243例高血壓患者評(píng)價(jià)奧美沙坦酯-氫氯噻嗪安全性。本品有良好的耐受性，不良事件的發(fā)生率和安慰劑相似，由不良事件引起的臨床試驗(yàn)退出率也相似。不良事件通常輕微且短暫，并與劑量、性別、年齡及種族差異無關(guān)。 在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，無論是否與藥物治療相關(guān)，發(fā)生率大于2％且高于安慰劑組的不良事件包括：惡心、高尿酸血癥、頭暈和上呼吸道感染。 發(fā)生率>2％，但相似于或低于安慰劑組的不良事件包括：頭痛和尿路感染。 在對(duì)照或開放的試驗(yàn)中，無論是否歸因于藥物治療，超過1200例接受奧美沙坦酯-氫氯噻嗪治療的高血壓患者中報(bào)道的其它發(fā)生率大于1.0％的不良事件包括：胸痛、背痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、腹瀉、SGOT升高、GGT升高、SGPT升高、高脂血癥、肌酸磷酸激酶升高、高糖血癥、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌痛、咳嗽、皮疹和血尿。 接受奧美沙坦酯-氫氯噻嗪治療的1243例患者中，報(bào)道有2例面部水腫。使用血管緊張素II受體拮抗劑曾有血管性水腫的報(bào)道。 奧美沙坦酯：無論是否與藥物治療相關(guān)，在對(duì)照或開放試驗(yàn)中，超過3100位接受奧美沙坦酯單一治療的高血壓患者中報(bào)道的發(fā)生率大于0.5％的其它不良事件包括：心動(dòng)過速和高膽固醇血癥。 氫氯噻嗪：無論是否與藥物治療相關(guān)，其它關(guān)于氫氯噻嗪的不良事件如下：虛弱、胰腺炎、黃疸（肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸）、涎腺炎、腹部絞痛、胃激惹、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、白血球減少癥、溶血性貧血、血小板減少癥、紫癜、光敏性、風(fēng)疹、壞死性血管炎（脈管炎和皮膚血管炎）、發(fā)燒、呼吸窘迫包括肺炎和肺水腫、過敏反應(yīng)、高糖血癥、糖尿、高尿酸血癥、肌肉痙攣、不安、腎衰、腎功能減退、間質(zhì)性腎炎、多形性紅斑包括Stevens-Johnson綜合征、剝脫性皮炎包括中毒性表皮壞死松解癥、瞬時(shí)視覺模糊和黃視癥。 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，具有重要臨床意義的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的變化與奧美沙坦酯-氫氯噻嗪的治療幾乎沒有相關(guān)性。 肌酐、血尿素氮：觀察到1.3％患者的血尿素氮和血肌酐升高>50％。奧美沙坦酯-氫氯噻嗪臨床試驗(yàn)中沒有患者由于肌酐或血尿素氮升高而退出臨床試驗(yàn)。 血紅蛋白和血細(xì)胞比容：接受奧美沙坦酯-氫氯噻嗪治療的患者中，血紅蛋白和血細(xì)胞比容下降超過20％的患者比例分別為0.0％和0.4％（1例），安慰劑治療組中分別為0.0％和0.0％。沒有患者因貧血而停止用藥。 上市后經(jīng)驗(yàn)：本品上市后有以下不良反應(yīng)被報(bào)道： 全身：虛弱、血管性水腫； 胃腸道：嘔吐； 代謝性和營(yíng)養(yǎng)性病癥：高鉀血癥； 肌肉骨骼系統(tǒng)：橫紋肌溶解癥； 泌尿生殖系統(tǒng)：急性腎功能衰竭、血肌酐水平上升； 皮膚和附件：脫發(fā)、瘙癢、蕁麻疹。

禁忌

對(duì)本品所含成份過敏者禁用。 由于含有氫氯噻嗪成份，無尿患者或?qū)ζ渌前奉愃幬镞^敏者禁用。

注意事項(xiàng)

胎兒/新生兒發(fā)病和死亡：孕婦服用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物能導(dǎo)致胎兒和新生兒的發(fā)病和死亡。全世界已有若干文獻(xiàn)報(bào)道了服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑患者的相關(guān)病例。一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停止使用本品。 在妊娠中期和晚期，直接作用于RAS的藥物與胎兒和新生兒的損傷有關(guān)，包括低血壓、新生兒顱骨發(fā)育不全、無尿癥、可逆或不可逆的腎功能衰竭和死亡。也有羊水過少的報(bào)道，推測(cè)是由于胎兒機(jī)能下降引起的。此種情況下的羊水過少與胎兒肢體攣縮、顱面畸形以及肺部發(fā)育不全有關(guān)。也有早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的報(bào)道，盡管目前尚不清楚是否與用藥有關(guān)。 只是在妊娠早期的子宮內(nèi)藥物暴露未發(fā)現(xiàn)會(huì)造成上述不良事件。如果胚胎或胎兒僅在妊娠早期暴露于一種血管緊張素II受體拮抗劑，應(yīng)將該信息向其母親說明。盡管如此，當(dāng)患者開始妊娠，醫(yī)生應(yīng)讓患者盡快停止使用本品。 極少情況下（可能小于千分之一），無法找到作用于RAS的替代藥物。在這些罕見的情況下，應(yīng)當(dāng)告知孕婦藥物對(duì)胎兒的潛在危害，并進(jìn)行系列超聲檢查來評(píng)估羊膜內(nèi)的情況。 當(dāng)發(fā)現(xiàn)羊水過少，除非為了拯救孕婦的生命，應(yīng)停止使用本品。根據(jù)妊娠周數(shù)，適當(dāng)進(jìn)行宮縮應(yīng)激試驗(yàn)（CST）、無應(yīng)激試驗(yàn)（NST）或生物物理相評(píng)分（BPP）。然而，患者和醫(yī)生應(yīng)該注意，出現(xiàn)羊水過少時(shí)，胎兒可能已出現(xiàn)持續(xù)的、不可逆的損傷。 曾經(jīng)在子宮內(nèi)與血管緊張素II受體拮抗劑接觸過的嬰兒，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血壓過低、少尿和高血鉀的情況。如果少尿，應(yīng)注意維持血壓和腎灌流。可能需要進(jìn)行換血或透析，以逆轉(zhuǎn)低血壓和/或代替受損的腎功能。 沒有孕婦使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)口服給予妊娠小鼠1.6：1的奧美沙坦酯和氫氯噻嗪復(fù)方制劑，劑量達(dá)到1625mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，是人體最大推薦劑量的122倍）或妊娠大鼠劑量達(dá)到1625mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，是人體最大推薦劑量的280倍）時(shí)，沒有觀察到致畸反應(yīng)。大鼠試驗(yàn)中，劑量在1625mg/kg/天（對(duì)于母鼠是有毒的、有時(shí)是致命的劑量）時(shí)，胎鼠的體重明顯低于對(duì)照組。大鼠發(fā)育無毒性劑量為162.5mg/kg/天，按mg/m2計(jì)算，是人體最大推薦劑量（40mg奧美沙坦酯/25mg氫氯噻嗪/天）的28倍。 噻嗪類藥物能通過胎盤屏障而出現(xiàn)在臍血中。對(duì)胎兒和新生兒有下列風(fēng)險(xiǎn)：黃疸、血小板減少癥和可能發(fā)生于成年人的其它不良反應(yīng)。 血容量不足或者低鈉患者的低血壓：腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者，如血容量不足或低鈉患者（例如那些使用大劑量利尿劑治療的患者），同任何其它血管緊張素受體拮抗劑一樣，首次服用本品后可能會(huì)發(fā)生癥狀性低血壓，必須在周密的醫(yī)療監(jiān)護(hù)下使用該藥治療。如果發(fā)生低血壓，患者應(yīng)仰臥，必要時(shí)靜脈滴注生理鹽水。一旦血壓穩(wěn)定，可繼續(xù)用本品治療。一過性低血壓反應(yīng)并非進(jìn)一步治療的禁忌。 肝功能損害患者：肝功能受損或進(jìn)行性肝病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻嗪類藥物，因?yàn)轶w液和電解質(zhì)平衡的輕微變化可引發(fā)肝昏迷。 腎功能損害：在那些腎功能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（如嚴(yán)重的充血性心力衰竭患者）使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，可能出現(xiàn)少尿和/或進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、急性腎功能衰竭和/或死亡（罕見）。在此類患者中使用奧美沙坦酯治療預(yù)期也可能有類似的結(jié)果。 有報(bào)道稱：ACE抑制劑可能使單側(cè)或者雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者的血肌酐或者血尿素氮（BUN）升高，但還沒有在此類患者中長(zhǎng)期使用奧美沙坦酯的經(jīng)驗(yàn)，但是可能會(huì)出現(xiàn)類似的結(jié)果。 如果進(jìn)行性腎損害變得明顯，要考慮停止利尿劑治療。 嚴(yán)重的腎病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻嗪類藥物。噻嗪類藥物會(huì)促發(fā)腎病患者的氮質(zhì)血癥。腎功能損害患者可能會(huì)導(dǎo)致噻嗪類藥物蓄積效應(yīng)。 低血壓：癥狀性低血壓：服用本品時(shí)患者應(yīng)注意可能會(huì)有輕微頭痛，特別是在治療的頭幾天，應(yīng)向處方醫(yī)師報(bào)告。應(yīng)當(dāng)告之患者，若出現(xiàn)暈厥，應(yīng)停用本品。 所有患者應(yīng)注意液體攝入不足、過分排汗、腹瀉或嘔吐會(huì)導(dǎo)致血壓過分下降，亦有導(dǎo)致輕微頭痛和昏厥的可能。 電解質(zhì)失衡： 奧美沙坦酯-氫氯噻嗪：在多種劑量奧美沙坦酯和氫氯噻嗪的雙盲臨床試驗(yàn)中，高血壓患者低鉀血癥（血清鉀<3.4mEq/L）的發(fā)生率為2.1％；高鉀血癥（血清鉀>5.7mEq/L）的發(fā)生率為0.4％。在此試驗(yàn)中，沒有患者因血清鉀的變化而終止治療。 氫氯噻嗪：應(yīng)以適當(dāng)?shù)闹芷诙ㄆ跍y(cè)定血清電解質(zhì)，以發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的電解質(zhì)失衡。所有接受噻嗪類藥物治療的患者應(yīng)當(dāng)觀測(cè)體液和電解質(zhì)失衡的臨床指征，如低血鈉、低血氯性堿中毒和低血鉀。當(dāng)患者發(fā)生劇烈嘔吐或者使用腸外輸液，監(jiān)測(cè)血清和尿中電解質(zhì)是很重要的。不管什么原因，體液和電解質(zhì)失衡的警示體征和癥狀包括口干、口渴、虛弱、呆滯、嗜睡、不安、精神混亂、癲癇發(fā)作、肌肉疼痛或抽筋、肌肉疲乏、低血壓、尿少、心動(dòng)過速和胃腸道不適，例如惡心和嘔吐。 當(dāng)存在嚴(yán)重的肝硬化或長(zhǎng)期治療后，特別是伴有活躍的多尿時(shí)，可能會(huì)發(fā)展成低鉀血癥。 電解質(zhì)口服不足也會(huì)產(chǎn)生低鉀血癥。低鉀血癥能引起心律不齊，也可能增大心臟對(duì)洋地黃的毒副反應(yīng)或使這種反應(yīng)更敏感（如增加心室興奮性）。 盡管任何氯化物不足的影響通常較輕微，除在特定情況（如肝病或腎?。┩獠灰筇貏e的治療，但是可能需要補(bǔ)充氯化物以治療代謝性堿中毒。 炎熱天氣下浮腫患者會(huì)發(fā)生稀釋性低鈉血癥，除了罕見的病例（低鈉血癥危及生命的），相應(yīng)的治療方法是限制飲水量，而不是補(bǔ)鹽。在實(shí)際低鈉時(shí)，適當(dāng)補(bǔ)鹽是一個(gè)可選的治療方案。 噻嗪類藥物會(huì)增加尿鎂的排泄，這樣會(huì)引起低鎂血癥。 對(duì)代謝和內(nèi)分泌的影響：糖尿病患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整胰島素或口服降血糖藥物的劑量。使用噻嗪類利尿劑會(huì)發(fā)生高血糖，故在噻嗪類藥物治療期間，潛在的糖尿病可能出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)。 噻嗪類藥物可減少尿鈣排泄。當(dāng)不存在已知的鈣代謝紊亂時(shí)，噻嗪類藥物可引起間歇性的血鈣輕度升高。顯著的高鈣血癥可能是隱性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的表現(xiàn)。因此在進(jìn)行甲狀旁腺功能檢查前應(yīng)停用噻嗪類藥物。 膽固醇和甘油三酯升高可能與噻嗪類利尿劑治療有關(guān)。 噻嗪類藥物可能促發(fā)某些患者的高尿酸血癥或痛風(fēng)。 其他：無論患者有無過敏或支氣管哮喘的病史，服用噻嗪類藥物都可能發(fā)生過敏反應(yīng)。曾報(bào)道噻嗪類利尿劑會(huì)加重或激發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病例。 交感神經(jīng)切除術(shù)患者可能增大本品的抗高血壓效果。 運(yùn)動(dòng)員慎用：本品含有利尿劑氫氯噻嗪，運(yùn)動(dòng)員慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

當(dāng)孕婦在懷孕中期和后期用藥時(shí)，直接作用于RAS的藥物可引起正在發(fā)育的胎兒損傷，甚至死亡。一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)當(dāng)盡快停止使用本品。（見[注意事項(xiàng)]之胎兒/新生兒發(fā)病和死亡）。 目前尚不清楚奧美沙坦是否可以經(jīng)母乳分泌，但哺乳大鼠的乳汁中有少量分泌。因?yàn)閷?duì)哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對(duì)母親的重要性以決定中止哺乳或者停藥。 噻嗪類藥物能通過胎盤屏障而出現(xiàn)在臍血中，也可以經(jīng)母乳分泌。因?yàn)樗鼘?duì)哺乳新生兒有潛在的不良影響，必須考慮藥物對(duì)母親的重要性以決定中止哺乳或者停藥。

兒童用藥

尚未建立兒童用藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

老年用藥

本品的臨床試驗(yàn)中，老年（≥65歲）受試者的樣本量不足以確定他們對(duì)藥物反應(yīng)是否和年輕成人患者不同。一些相關(guān)的臨床試驗(yàn)也沒有確定老年患者和年輕成人患者之間的不同。考慮到老年人肝、腎或心臟功能衰退的可能性較大和伴隨疾病或其它藥物治療，通常對(duì)于老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，一般以低劑量開始。 奧美沙坦和氫氯噻嗪主要由腎臟排泄，腎功能受損的患者對(duì)本品的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)加大。

藥物相互作用

奧美沙坦酯 奧美沙坦酯不通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，對(duì)P450酶沒有影響。因此，不會(huì)出現(xiàn)與這些酶抑制、誘導(dǎo)或者代謝相關(guān)的藥物相互作用。 在健康受試者中合并應(yīng)用氫氯噻嗪、地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應(yīng)用抗酸劑[Al(OH)3/Mg(OH)2]也沒有明顯改變奧美沙坦的生物利用度。 氫氯噻嗪 同時(shí)服用以下藥物可能會(huì)與噻嗪類利尿劑產(chǎn)生相互作用： 酒精、巴比妥類或麻醉藥-可能促使直立性低血壓的發(fā)生。 降糖藥物（口服制劑和胰島素）-可能需要調(diào)節(jié)降糖藥的劑量。 其它抗高血壓藥物-相加作用或協(xié)同作用。 消膽胺和考來替泊樹脂-陰離子交換樹脂的存在妨礙了氫氯噻嗪的吸收。單劑量給予消膽胺或考來替泊樹脂會(huì)與氫氯噻嗪結(jié)合，使噻嗪類藥物從胃腸道的吸收分別減少85％和43％。 皮質(zhì)類固醇、ACTH-加劇電解質(zhì)丟失，特別是導(dǎo)致低血鉀。 升壓胺類（如腎上腺素）-可能降低對(duì)升壓胺的反應(yīng)，但尚不足以妨礙它們的使用。 非去極化型骨骼肌松弛劑（如筒箭毒堿）-可能增強(qiáng)肌松劑的反應(yīng)。 鋰-通常不能與利尿劑同時(shí)給藥。利尿劑降低鋰的腎清除率，高度增加鋰中毒的危險(xiǎn)性。在使用奧美沙坦酯-氫氯噻嗪復(fù)方制劑前應(yīng)參閱鋰制劑的說明書。 非甾體抗炎藥-某些患者使用非甾體抗炎藥會(huì)降低髓袢利尿劑、保鉀利尿劑、噻嗪類利尿劑的利尿、促尿鈉排泄和抗高血壓的作用。因此，奧美沙坦酯-氫氯噻嗪片和非甾體抗炎藥同時(shí)使用時(shí)，患者應(yīng)密切注意監(jiān)測(cè)利尿劑是否達(dá)到預(yù)期效果。

藥物過量

奧美沙坦酯：人體藥物過量的資料有限。藥物過量最可能的表現(xiàn)是低血壓和心動(dòng)過速。如果副交感神經(jīng)系統(tǒng)（迷走神經(jīng)）興奮可能會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過緩。如果出現(xiàn)癥狀性低血壓，應(yīng)該給予適當(dāng)治療及支持治療。奧美沙坦是否可以通過血液透析清除尚未知。 氫氯噻嗪：人體藥物過量最常見的是由電解質(zhì)丟失（低血鉀、低血氯、低血鈉）引起的體征和癥狀，以及過度利尿引起的脫水。如果同時(shí)使用洋地黃，則低血鉀可能會(huì)加重心律失常。通過血液透析消除氫氯噻嗪的程度仍未確知。

臨床試驗(yàn)

奧美沙坦酯：7個(gè)安慰劑對(duì)照、給藥劑量范圍為2.5-80mg、療程為6-12周的臨床試驗(yàn)，總共研究了2693例原發(fā)性高血壓患者（2145例服用奧美沙坦酯，548例服用安慰劑），證實(shí)每日1次奧美沙坦酯可降低舒張壓和收縮壓，血壓峰值和血壓谷值都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性降低。奧美沙坦酯的降壓作用與劑量呈相關(guān)性。每日20mg奧美沙坦酯可使坐位血壓谷值較安慰劑多下降約10/6mmHg；每日40mg奧美沙坦酯可使坐位血壓谷值較安慰劑多下降約12/7mmHg。奧美沙坦酯劑量大于40mg幾乎不增強(qiáng)降壓作用，降壓作用在1周內(nèi)起效，2周后達(dá)到非常明顯的降壓效果。 每日1次口服奧美沙坦酯片，降壓效果可維持24小時(shí)，收縮壓和舒張壓下降的谷-峰比值在60-80％。降壓作用在1周內(nèi)起效，在2周后達(dá)到明顯的效果。并可在長(zhǎng)達(dá)1年的治療中維持相同的降壓效果，且不會(huì)出現(xiàn)耐藥。停藥后不出現(xiàn)血壓反跳。年齡和性別并不影響奧美沙坦酯的降壓作用。奧美沙坦酯與氫氯噻嗪合用可增強(qiáng)降血壓效果。 奧美沙坦酯-氫氯噻嗪：在臨床試驗(yàn)中，1230例患者服用奧美沙坦酯（2.5-40mg）和氫氯噻嗪（12.5-25mg）復(fù)方制劑。試驗(yàn)中包括一個(gè)安慰劑對(duì)照的析因試驗(yàn)（n=502），輕中度高血壓患者服用奧美沙坦酯（10mg、20mg、40mg或安慰劑）和氫氯噻嗪（12.5mg、25mg或安慰劑）復(fù)方制劑。 每天1次服用復(fù)方制劑：20mg奧美沙坦酯和12.5mg氫氯噻嗪、40mg奧美沙坦酯和12.5mg氫氯噻嗪或40mg奧美沙坦酯和25mg氫氯噻嗪，安慰劑校正后血壓谷值下降的平均值（給藥后24小時(shí)）在17/8到24/14mmHg之間。 降壓作用在1周內(nèi)出現(xiàn)，在4周時(shí)接近最大。性別不影響本品的降壓作用，但因病例數(shù)有限，無法確證種族或年齡（大于或小于65歲）是否影響本品的降壓作用。在聯(lián)合治療的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，未觀察到心率谷值有明顯變化。

藥理毒理

1、藥理 奧美沙坦酯：奧美沙坦酯是一種前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素II1型受體（AT1）拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，因此它的作用獨(dú)立于AngII合成途徑之外。奧美沙坦與AT1的親和力要比與AT2的親和力大12500多倍。 對(duì)血管緊張素II受體的阻斷，抑制了血管緊張素II對(duì)腎素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。但是，由此產(chǎn)生的血漿腎素活性增高和循環(huán)血管緊張素II濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。 氫氯噻嗪：氫氯噻嗪是噻嗪類利尿劑。噻嗪類能影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收機(jī)制，直接地近乎同等程度地增加鈉和氯化物的排出。氫氯噻嗪的利尿作用間接減少血漿容量，相應(yīng)地增加血漿腎素的活性，增加醛固酮的分泌，增加尿鉀的流失，及降低血清鉀。腎素-醛固酮鏈由血管緊張素II調(diào)節(jié)，因此合并使用血管緊張素II受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)與利尿劑相關(guān)的鉀流失。 氫氯噻嗪口服后2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生利尿作用，約4小時(shí)作用達(dá)到高峰，并持續(xù)6-12小時(shí)。 噻嗪類藥物抗高血壓的作用機(jī)制尚不完全清楚。 2、毒理 奧美沙坦酯：在小鼠和大鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)中，單次口服給藥最大劑量達(dá)2000mg/kg時(shí)，仍沒有致死結(jié)果出現(xiàn)。狗的最小致死劑量大于1500mg/kg。未見致癌性、致畸性、致突變性、生殖毒性和遺傳毒性。 奧美沙坦酯通過食物喂食大鼠2年，未見致癌性。實(shí)驗(yàn)的最大劑量為2000mg/kg/日，按mg/m2計(jì)算，大約是人體最大推薦劑量（40mg/日）的480倍。在小鼠中進(jìn)行了2個(gè)致癌性實(shí)驗(yàn)，一個(gè)是p53基因剔除小鼠、為期6個(gè)月的灌胃實(shí)驗(yàn)和另一個(gè)Hras2轉(zhuǎn)基因小鼠、為期6個(gè)月的食物添加實(shí)驗(yàn)，劑量最大至1000mg/kg/日（大約是人體最大推薦劑量的120倍），結(jié)果顯示奧美沙坦酯沒有致癌性。 在敘利亞倉(cāng)鼠體外胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中，奧美沙坦酯和奧美沙坦的結(jié)果都是陰性，在Ames實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌突變性實(shí)驗(yàn)）也顯示無基因毒性。但是，二者都在體外培養(yǎng)細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠肺）中發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)染色體畸變。且二者在體外小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中，胸腺嘧啶核苷激酶突變也呈陽(yáng)性。在口服劑量至2000mg/kg時(shí)，突變小鼠腸和腎臟的體內(nèi)基因突變實(shí)驗(yàn)和小鼠骨髓染色體誘裂（微核實(shí)驗(yàn)）中奧美沙坦酯的結(jié)果都呈陰性（沒有測(cè)試奧美沙坦）。 雌性大鼠交配前2周、雄性大鼠交配前9周開始給藥。當(dāng)奧美沙坦酯給藥劑量達(dá)到1000mg/kg/日（是人體最大推薦劑量的240倍），大鼠生育力未受影響。 氫氯噻嗪：小鼠和大鼠口服氫氯噻嗪的半數(shù)致死量LD50均大于10000mg/kg。 在長(zhǎng)達(dá)2年的研究中，未發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪對(duì)雌性小鼠（劑量達(dá)600mg/kg/天）或雄性和雌性大鼠（劑量達(dá)100mg/kg/天）有潛在的致癌作用。但研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪對(duì)雄性小鼠有不確定的致肝癌現(xiàn)象。 在鼠沙門氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538菌株的體外Ames誘變?cè)囼?yàn)或在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢內(nèi)的染色體致畸試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪有基因毒性。體內(nèi)小鼠生殖細(xì)胞染色體、中國(guó)倉(cāng)鼠骨髓染色體或果蠅性相關(guān)隱性致命特征基因中進(jìn)行的試驗(yàn)也沒有發(fā)現(xiàn)基因毒性。在體外中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢姐妹染色單體交換（染色體致畸）實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞（基因突變）試驗(yàn)和灰綠曲霉菌不分離試驗(yàn)的結(jié)果呈陽(yáng)性。 在交配前及整個(gè)懷孕過程中，通過食物給予小鼠和大鼠氫氯噻嗪，劑量分別達(dá)到100mg/kg和4mg/kg，結(jié)果顯示氫氯噻嗪對(duì)兩種性別大鼠和小鼠的生育力都沒有不良影響。 奧美沙坦酯-氫氯噻嗪：沒有進(jìn)行奧美沙坦酯-氫氯噻嗪致癌作用的研究。 奧美沙坦酯-氫氯噻嗪（20：12.5）增加到標(biāo)準(zhǔn)分析用最大推薦培養(yǎng)皿濃度對(duì)腸沙門氏菌-埃希氏菌/哺乳動(dòng)物微粒體的回復(fù)突變?cè)囼?yàn)為陰性。體外中國(guó)倉(cāng)鼠肺（CHL）染色體致畸試驗(yàn)分別測(cè)定奧美沙坦酯和氫氯噻嗪?jiǎn)谓M分、復(fù)方（40：12.5、20：12.5和10：12.5）的染色體致畸作用，結(jié)果各組分和復(fù)方組的反應(yīng)均呈陽(yáng)性。然而，任何比例的奧美沙坦酯和氫氯噻嗪在染色體致畸方面并無協(xié)同作用。奧美沙坦酯-氫氯噻嗪（20：12.5）口服給藥劑量達(dá)到3144mg/kg，體內(nèi)小鼠骨髓紅細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果呈陰性。 沒有研究奧美沙坦酯-氫氯噻嗪的生殖損害作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

無論奧美沙坦酯單次口服給藥（最大劑量至320mg）或多次口服給藥（最高劑量可至80mg/次），奧美沙坦均呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特性。在3-5天之內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，每日1次給藥血漿內(nèi)無蓄積。 吸收：奧美沙坦酯口服后經(jīng)胃腸道吸收，迅速、完全地去酯化水解為奧美沙坦，絕對(duì)生物利用度大約是26％。口服給藥1-2小時(shí)之后即達(dá)血藥峰值濃度。進(jìn)食不影響奧美沙坦的生物利用度。 分布： 奧美沙坦酯：奧美沙坦的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99％，且不穿透紅細(xì)胞，穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。當(dāng)奧美沙坦血漿濃度遠(yuǎn)高于推薦劑量所得濃度范圍時(shí)，蛋白結(jié)合率仍恒定。 大鼠實(shí)驗(yàn)中，奧美沙坦不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障并分布到胎鼠中，也可少量分布于大鼠乳汁之中。 氫氯噻嗪：氫氯噻嗪可通過胎盤屏障，可分泌至乳汁，但不能通過血腦屏障。 代謝和排泄： 奧美沙坦酯：奧美沙坦酯迅速、完全地轉(zhuǎn)化為奧美沙坦后，不再進(jìn)一步代謝。奧美沙坦按雙相方式被消除，最終消除半衰期約為13小時(shí)，總血漿清除率是1.3L/小時(shí)，腎清除率是0.6L/小時(shí)。大約有35-50％吸收的藥物從尿液中排出，其余經(jīng)膽汁從糞便中排出。 氫氯噻嗪：氫氯噻嗪不被代謝，但它可很快地被腎臟消除。至少61％的口服劑量在24小時(shí)內(nèi)呈原形消除。24小時(shí)血漿濃度檢測(cè)中觀察到血漿半衰期在5.6-14.8小時(shí)范圍內(nèi)波動(dòng)。 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)： 兒童：還沒有在18歲以下人群中進(jìn)行奧美沙坦藥代動(dòng)力學(xué)研究。 老年人：奧美沙坦的最大血漿濃度在年輕成人和老年人（≥65歲）中相似。在多次用藥的老年人中觀察到了奧美沙坦的輕度蓄積；在老年人中，腎清除率（CLR）下降30％，相應(yīng)地平均穩(wěn)態(tài)藥時(shí)曲線下面積（AUCss）在老年人中要高33％。 性別：奧美沙坦酯的藥代動(dòng)力學(xué)在女性與男性之間有輕微差別。女性的藥時(shí)曲線下面積（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）要比男性高10-15％。 肝功能不全：中度肝功能損害患者的AUC0-∞和最大血藥濃度（Cmax）都增高，藥時(shí)曲線下面積（AUC）增加了約60％。 腎功能不全：與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者奧美沙坦血清濃度有所升高。嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<20mL/分鐘）的患者多次給藥后的藥時(shí)曲線下面積（AUC）大約為腎功能正常人的3倍。未對(duì)接受血液透析的患者進(jìn)行研究。

貯藏

遮光，密封保存。

包裝

鋁塑包裝，7片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH1102010

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20100035

生產(chǎn)企業(yè)

第一三共制藥（上海）有限公司

功能主治

1.復(fù)傲坦適用于高血壓的治療。2.復(fù)傲坦為固定劑量復(fù)方制劑，不適用于高血壓的初始治療。