藥品名稱

商品名：全可利 通用名：波生坦片 英文名：BosentanTablets

成份

化學(xué)名稱：4-叔丁基-N-[6-（2-羥基-乙氧基）-5-（2-甲氧基-苯氧基）-[2,2‘]聯(lián)嘧啶-4-基]-苯磺酰胺單水合物分子式：C27H29N5O6S.H2O分子量：569.64

性狀

本品為橙白色薄膜衣片。

適應(yīng)癥

本品適用于治療WHO功能分級(jí)II級(jí)-IV級(jí)的肺動(dòng)脈高壓（PAH）（WHO第1組）的患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和減少臨床惡化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分級(jí)II級(jí)-IV級(jí)的特發(fā)性或遺傳性PAH（60％）、與結(jié)締組織病相關(guān)的PAH（21％）及與左向右分流先天性心臟病相關(guān)的PAH（18％）患者。 使用注意事項(xiàng) WHO功能分級(jí)II級(jí)的患者中顯示出臨床惡化率下降和步行距離的改善趨勢(shì)。醫(yī)生應(yīng)充分考慮這些益處是否足夠抵消對(duì)于WHO功能分級(jí)II級(jí)患者的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，隨著疾病進(jìn)展，該風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致將來(lái)無(wú)法使用本品。

規(guī)格

125mg(以C27H29N5O6S計(jì))

用法用量

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。 推薦劑量和劑量調(diào)整 本品的初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至推薦的維持劑量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會(huì)帶來(lái)足以抵消肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的額外益處。本品應(yīng)在早、晚進(jìn)食前或后服用。 轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高患者的劑量調(diào)整 在治療前必須檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，并在治療期間每月復(fù)查一次。如果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，就必須改變監(jiān)測(cè)和治療。下表為本品治療過(guò)程中，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高＞3倍正常值上限患者劑量調(diào)整和推薦監(jiān)測(cè)的總結(jié)。如果肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高并伴有肝損害臨床癥狀（如貧血、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸、嗜睡和乏力、流感樣癥狀（關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱））或膽紅素升高≥2倍正常值上限時(shí)，必須停藥且不得重新應(yīng)用本品。 ALT/AST水平>3且≤5×ULN應(yīng)再做一次肝臟功能檢查進(jìn)行確證；如確證，則應(yīng)減少每日劑量或者停藥，并至少每2周監(jiān)測(cè)一次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到用藥前水平，可以酌情考慮繼續(xù)或者重新用藥。 ALT/AST水平>5且≤8×ULN應(yīng)再做一次肝臟功能檢查進(jìn)行確證；如確證，應(yīng)停藥，并至少每2周監(jiān)測(cè)一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平可考慮重新用藥。 ALT/AST水平>8×ULN必須停藥，且不得重新用藥。 重新用藥： 僅當(dāng)使用本品的潛在益處高于潛在風(fēng)險(xiǎn)，且轉(zhuǎn)氨酶降至治療前水平時(shí)，方可考慮重新用藥。重新用藥時(shí)應(yīng)從初始劑量開(kāi)始，且必須在重新用藥后3天內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)，2周后再進(jìn)行一次檢測(cè)，隨后根據(jù)上述建議進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 治療前有肝損傷患者的用藥中度和重度肝臟損傷患者應(yīng)禁用本品，輕度肝損傷患者不需調(diào)整劑量。（見(jiàn)[禁忌]、[注意事項(xiàng)]、[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 低體重患者用藥 體重低于40kg且年齡大于12歲的患者推薦的初始劑量和維持劑量均為62.5mg，每天2次。本品在12歲到18歲患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限。 與利托那韋聯(lián)合使用服用利托那韋的患者聯(lián)合使用本品： 在接受利托那韋治療至少10天的患者中，本品的起始劑量為62.5mg，根據(jù)個(gè)體患者的耐受性每天1次或隔天1次。 服用本品的患者聯(lián)合使用利托那韋： 開(kāi)始給予利托那韋前至少應(yīng)停用本品36個(gè)小時(shí)。使用利托那韋至少10天后，再恢復(fù)給予本品的劑量為62.5mg，根據(jù)個(gè)體患者的耐受性每天1次或隔天1次。 漏服 如果本品預(yù)定給藥過(guò)程中出現(xiàn)了漏服，不得服用雙倍劑量來(lái)彌補(bǔ)漏服的那次劑量?；颊邞?yīng)在規(guī)定的下次給藥時(shí)間再服用本品。 治療中止 尚無(wú)肺動(dòng)脈高壓患者在推薦劑量下突然中止使用本品的經(jīng)驗(yàn)。但是為了避免同類疾病的其它治療藥物停藥時(shí)出現(xiàn)臨床情況突然惡化，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并考慮逐步減量（停藥前的3~7天將劑量減至一半）。在停藥期間應(yīng)加強(qiáng)病情監(jiān)測(cè)。

不良反應(yīng)

在20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，患者因各種適應(yīng)癥應(yīng)用波生坦治療。共有2486例患者接受波生坦治療（每日劑量100mg–2000mg），1838例患者接受安慰劑治療。平均治療時(shí)間為45周。最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)（波生坦治療組發(fā)生率超過(guò)1％，且其發(fā)生率較安慰劑組發(fā)生率高0.5％）包括頭痛（11.5％和9.8％）、水腫/體液潴留（13.2％和10.9％）、肝功能檢查異常（10.9％和4.6％）和貧血/血紅蛋白減少（9.9％和4.9％）。 波生坦治療與劑量依賴的肝轉(zhuǎn)氨酶升高和血紅蛋白濃度下降相關(guān)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 按照發(fā)生頻率對(duì)20項(xiàng)安慰劑對(duì)照波生坦研究中的不良反應(yīng)/非預(yù)期作用進(jìn)行排列：十分常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）；偶見(jiàn)（≥1/1,000至<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10,000至<1/1,000）；十分罕見(jiàn)（<1/10,000）。上市后經(jīng)驗(yàn)用斜體字書(shū)寫，頻率分類基于20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中波生坦治療組的不良事件報(bào)告率。 不良反應(yīng)發(fā)生率分類并未考慮其它影響因素，包括研究時(shí)間長(zhǎng)短、基礎(chǔ)疾病及患者基線特征。在每個(gè)頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度由高到低排序?？倲?shù)據(jù)集與已批準(zhǔn)適應(yīng)癥之間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異不具有臨床意義。 波生坦在20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究及上市后經(jīng)驗(yàn)中的不良反應(yīng)數(shù)據(jù) 血液及淋巴系統(tǒng)疾病常見(jiàn)：貧血，血紅蛋白降低（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）；未知1：需要輸注紅細(xì)胞的貧血或血紅蛋白下降；偶見(jiàn)：血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少 免疫系統(tǒng)疾病常見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)（包括皮炎、皮膚瘙癢、皮疹）2;罕見(jiàn)過(guò)敏性反應(yīng)和/或血管性水腫 神經(jīng)系統(tǒng)疾病十分常見(jiàn)頭痛3;常見(jiàn)暈厥心臟疾病常見(jiàn)心悸4 血管疾病常見(jiàn)面部潮紅低血壓4 胃腸道疾病常見(jiàn)胃食管反流性疾病，腹瀉 肝膽疾病十分常見(jiàn)肝功能檢測(cè)結(jié)果異常（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）;偶見(jiàn)伴隨肝炎的轉(zhuǎn)氨酶升高和/或黃疸（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）;罕見(jiàn)肝硬化，肝功能衰竭 皮膚及皮下組織疾病常見(jiàn)紅斑 全身性疾病及用藥部位狀況十分常見(jiàn)水腫,體液潴留5; 1從現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能評(píng)估不良反應(yīng)發(fā)生率。 2波生坦治療組和安慰劑治療組的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率分別為9.9％和9.1％。 3波生坦治療組和安慰劑治療組的頭痛發(fā)生率分別為11.5％和9.8％。 4此類不良反應(yīng)可能與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。 5波生坦治療組和安慰劑治療組的水腫或體液潴留發(fā)生率分別為13.2％和10.9％。 全可利上市后，在患有多種合并癥并采用了多種藥物治療的患者中使用本品進(jìn)行長(zhǎng)期治療后，有罕見(jiàn)的原因不明的肝硬化病例報(bào)告。同時(shí)也有罕見(jiàn)的肝臟衰竭報(bào)告。這些病例說(shuō)明，在本品治療期間嚴(yán)格進(jìn)行每月一次肝功能監(jiān)測(cè)非常重要。 肺動(dòng)脈高壓兒童患者的非對(duì)照研究（AC-052-356[BREATHE-3]） 在PAH兒童患者中開(kāi)展的非對(duì)照臨床研究AC-052-356(BREATHE-3)中，兒童人群（n=19，波生坦2mg/kg，每日2次，治療12周）的安全性與在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的PAH成人患者中觀察到的相似。在這項(xiàng)研究中，最常見(jiàn)的不良事件為面部潮紅（21％）、頭痛、肝功能檢測(cè)結(jié)果異常（各16％）。 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果異常 肝功能檢測(cè)結(jié)果異常 在臨床項(xiàng)目中，劑量依賴性的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高一般發(fā)生于開(kāi)始用藥的前26周內(nèi)，通常逐步進(jìn)展，且多無(wú)癥狀。本品上市后有肝硬化和肝衰竭的罕見(jiàn)病例報(bào)道。發(fā)生這類不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚。當(dāng)患者維持原劑量或降低劑量后，轉(zhuǎn)氨酶升高可逆轉(zhuǎn)。但可能需要中斷或停止全可利治療（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 在對(duì)20項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的數(shù)據(jù)整合后發(fā)現(xiàn)，波生坦治療組和安慰劑治療組發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶升高≥3倍正常值上限的患者比例分別為11.2％和2.4％，≥8倍正常值上限的比例分別為3.6％和0.4％。波生坦治療組和安慰劑治療組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高伴膽紅素升高（≥2倍正常值上限），且沒(méi)有膽管梗阻證據(jù)的患者比例分別為0.2％（5例）和0.3％（6例）。 血紅蛋白 波生坦治療組和安慰劑治療組血紅蛋白濃度從基線水平降至10g/dL以下的比例分別為8.0％和3.9％（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

禁忌

以下病人禁用本品： 1.對(duì)于本品任何組分過(guò)敏者； 2.孕婦或者未采取充分避孕措施（至少采用2種可靠的避孕措施）的育齡期婦女。在動(dòng)物中曾有胎仔畸形的報(bào)道； 3.中度或重度肝功能損傷患者和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的基線值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是總膽紅素增加超過(guò)正常值上限2倍的患者； 4.合并使用環(huán)孢素A者； 5.合并使用格列本脲者。

注意事項(xiàng)

如果病人系統(tǒng)收縮壓低于85mmHg，須慎用本品。血液學(xué)變化：用本品治療伴隨劑量相關(guān)的血紅蛋白濃度降低（平均0.9g/dl），可能是由于血液的稀釋，多數(shù)在本品治療開(kāi)始的數(shù)周內(nèi)觀察到，治療4-12周后穩(wěn)定，一般不需要輸血。建議在開(kāi)始治療前、治療后第1個(gè)月和第3個(gè)月檢測(cè)血紅蛋白濃度，隨后每3個(gè)月檢查1次，如果出現(xiàn)血紅蛋白顯著降低，須進(jìn)一步評(píng)估來(lái)決定原因以及是否需要特殊治療。體液潴留：嚴(yán)重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因?yàn)樵诒酒分委煹那?-8周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液潴留的結(jié)果。建議監(jiān)測(cè)病人體液潴留的癥狀（例如體重增加），出現(xiàn)癥狀后，建議開(kāi)始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量，建議在開(kāi)始本品治療前，對(duì)體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高病人的處理：ALT/AST水平>3及≤5ULN，治療和監(jiān)測(cè)的建議如下：再做一次肝功能檢驗(yàn)證實(shí)，如果證實(shí)，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監(jiān)測(cè)1次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見(jiàn)再次治療）。ALT/AST水平>5及≤8ULN，治療和監(jiān)測(cè)的建議如下：再做一次肝功能檢驗(yàn)證實(shí)，如果證實(shí)，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監(jiān)測(cè)一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見(jiàn)再次治療）。ALT/AST水平>8ULN，治療和監(jiān)測(cè)建議如下：必需停止治療，不考慮再使用波生坦。在轉(zhuǎn)氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床癥狀（例如：惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸，或者罕見(jiàn)嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過(guò)正常值上限水平2倍時(shí)，治療必需停止，不考慮使用波生坦。再次治療：僅當(dāng)本品治療的潛在益處高于風(fēng)險(xiǎn)，而且轉(zhuǎn)氨酶位于正常值內(nèi)，才考慮再次使用波生坦，本品以開(kāi)始的劑量再次使用，轉(zhuǎn)氨酶必須在再次使用后3天內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，過(guò)2周后再檢測(cè)，隨后根據(jù)以上建議進(jìn)行。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品具有潛在致畸性。當(dāng)給予大鼠劑量≥60mg/kg/天（按mg/m2折算相當(dāng)于人口服劑量每次125mg，每日2次的2倍）時(shí)，本品顯示致畸性。在大鼠的胚胎-胎仔毒性研究中，本品顯示劑量相關(guān)的致畸作用，包括頭部、臉部和大血管畸形。劑量高達(dá)1500mg/kg/天時(shí)，在家兔中沒(méi)有觀察到出生缺陷；但其血漿濃度低于大鼠的血漿濃度。本品誘導(dǎo)的畸形與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑在內(nèi)皮素-1基因敲除小鼠及其它動(dòng)物中所觀察到的畸形相似，表明致畸性是這一類藥物的類效應(yīng)。 孕婦：尚無(wú)關(guān)于本品用于妊娠婦女的可靠數(shù)據(jù)，其對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。本品禁用于妊娠婦女。 育齡期婦女：對(duì)有妊娠可能的婦女在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)明確其是否妊娠，然后對(duì)其避孕措施給予合理的建議，并開(kāi)始采取可靠的避孕措施。患者和醫(yī)生都必須知道，由于藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用，本品可能會(huì)導(dǎo)致激素類避孕藥失效（見(jiàn)[藥物相互作用]）。因此，有妊娠可能的女性患者不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用激素類避孕藥（包括口服、注射、透皮和植入式等劑型），應(yīng)加用或換用其他可靠的避孕方式。如果對(duì)應(yīng)給予患者何種避孕建議有任何疑問(wèn)，建議咨詢婦科醫(yī)生。因?yàn)閼?yīng)用本品治療可能會(huì)導(dǎo)致激素類避孕藥無(wú)效，且妊娠可能會(huì)使重度肺動(dòng)脈高壓病情惡化，因此建議應(yīng)用全可利治療的患者應(yīng)每月進(jìn)行一次妊娠試驗(yàn)，以便早期發(fā)現(xiàn)妊娠。 哺乳期婦女：尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁。但因很多藥物都可分泌到達(dá)乳汁，故建議服用本品的哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。

兒童用藥

本品在兒童患者中應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立。僅有在兒童患者中應(yīng)用的少量經(jīng)驗(yàn)（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。

老年用藥

本品的臨床研究沒(méi)有包括足夠的年齡在65歲及65歲以上的患者來(lái)確定他們的反應(yīng)是否與年輕患者相同。

藥物過(guò)量

健康志愿者單次給藥最高達(dá)2400mg，或非肺動(dòng)脈高壓患者給藥最高達(dá)2000mg/天持續(xù)2個(gè)月，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕中度的頭痛。藥物相互作用研究中，患者合用500mg或1000mg本品與環(huán)孢素A，本品的初始血漿谷濃度增加30倍，結(jié)果導(dǎo)致嚴(yán)重頭疼、惡心和嘔吐，但沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。同時(shí)還觀察到輕度血壓降低和心率加快。 本品嚴(yán)重過(guò)量時(shí)可能導(dǎo)致顯著的低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。本品上市后報(bào)告了1名成年男性患者過(guò)量服用本品10000mg的事件。該患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、低血壓、頭暈、出汗、視力模糊的癥狀。在進(jìn)行血壓支持治療后，該患者在24小時(shí)內(nèi)完全恢復(fù)。波生坦不能通過(guò)透析被清除。

藥理毒理

本品為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，對(duì)ETA(內(nèi)皮素受體A)和ETB(內(nèi)皮素受體B)均有親和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。神經(jīng)激素內(nèi)皮素為強(qiáng)效的血管收縮劑，能夠促進(jìn)纖維化、細(xì)胞增生和組織重構(gòu)。在包括肺動(dòng)脈高壓在內(nèi)的許多心血管疾病中，血漿和組織的內(nèi)皮素濃度均會(huì)增加，提示內(nèi)皮素在這些疾病中的病理作用。對(duì)于肺動(dòng)脈高壓，血漿內(nèi)皮素濃度與預(yù)后不良緊密相關(guān)。波生坦對(duì)于內(nèi)皮素受體是特異性的。波生坦與內(nèi)皮素競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合ETA和ETB受體，它與ETA受體的親和力稍高于與ETB受體的親和力。在肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型中，波生坦長(zhǎng)期口服給藥能降低肺血管阻力、重構(gòu)肺血管和逆轉(zhuǎn)右心室肥大。在肺纖維化動(dòng)物模型中，波生坦可減少膠原沉積。（具體藥理學(xué)和毒理學(xué)詳細(xì)見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）

貯藏

室溫保存，15-30°C。

包裝

鋁塑包裝，56片/盒。

有效期

有效期48個(gè)月。

批準(zhǔn)文號(hào)

125mg:國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170013

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：ActelionPharmaceuticalsLtd. 公司地址：Gewerbestrasse16,4123Allschwil,Switzerland 生產(chǎn)廠名稱：PatheonInc. 生產(chǎn)廠地址：TorontoRegionOperations，2100SyntexCourt,Mississauga,Ontario,L5N7K9,Canada