藥品名稱

商品名稱：拜瑞妥/Xarelto
通用名稱：利伐沙班片
英文名稱：Rivaroxabantablets
漢語拼音：LifashabanPian

成份

本品主要成份為利伐沙班，其化學(xué)名稱：5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。

性狀

本品為紅色薄膜衣片。

適應(yīng)癥

用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。

用法用量

推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)于手術(shù)后6-10小時(shí)之間進(jìn)行。治療療程長短依據(jù)每個(gè)患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)而定，即由患者所接受的骨科手術(shù)類型而定。 對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個(gè)治療療程為服藥5周。對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個(gè)治療療程為服藥2周。如果發(fā)生漏服1次用藥，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每天服藥1次。患者可以在進(jìn)餐時(shí)服用利伐沙班，也可以單獨(dú)服用。

藥物過量

由于利伐沙班的藥效學(xué)性質(zhì)，用藥過量可能導(dǎo)致出血并發(fā)癥。尚無對(duì)抗利伐沙班藥效的特異性解毒劑。如果發(fā)生利伐沙班用藥過量，可以考慮使用活性炭來減少吸收。如果發(fā)生出血，對(duì)出血的處理采取以下步驟： 推遲下次利伐沙班的給藥時(shí)間或適時(shí)終止治療。利伐沙班的平均終末半衰期為7-11小時(shí)。適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療，例如：機(jī)械性地壓迫、外科手術(shù)、補(bǔ)液以及血液動(dòng)力學(xué)的支持、應(yīng)當(dāng)考慮輸注血制品或成分輸血。 如果采用上述措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組因子VIIa。但是，目前尚無將重組因子VIIa用于服用利伐沙班的患者的經(jīng)驗(yàn)。上述建議是基于有限的非臨床數(shù)據(jù)。應(yīng)考慮重組因子VIIa重復(fù)給藥，并根據(jù)出血改善情況進(jìn)行滴定。 硫酸魚精蛋白和維生素K不會(huì)影響利伐沙班的抗凝活性。對(duì)服用利伐沙班的患者使用全身止血?jiǎng)┑墨@益或經(jīng)驗(yàn)缺乏科學(xué)依據(jù)，(如：去氨加壓素、抑肽酶、氨甲環(huán)酸、氨基己酸)。由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，因此利伐沙班是不可透析的。

服藥與進(jìn)食

服藥不受進(jìn)食影響

禁忌

對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者；孕婦及哺乳期婦女禁用。

注意事項(xiàng)

出血風(fēng)險(xiǎn)：如下詳述，一些亞群的患者的出血風(fēng)險(xiǎn)較高。治療開始后，要對(duì)這些患者實(shí)施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥征象。這可以通過定期對(duì)患者進(jìn)行體格檢查，對(duì)外科傷口引流液進(jìn)行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來實(shí)現(xiàn)。對(duì)于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。 腎損害：在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。不建議將利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應(yīng)慎用利伐沙班。當(dāng)合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時(shí)，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應(yīng)該慎用利伐沙班。 肝損害：在中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班血藥濃度可能顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者。對(duì)于中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹(jǐn)慎使用利伐沙班。 與其它藥物的相互作用：在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，可能會(huì)升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)升高。氟康唑被認(rèn)為對(duì)于利伐沙班血藥濃度的影響較小，可以謹(jǐn)慎地合并給藥。在合并使用影響止血作用的藥物(例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥)的患者中，需小心用藥。 其它出血風(fēng)險(xiǎn)：與其它抗血栓藥一樣，伴有以下出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)慎用利伐沙班：先天性或后天性出血障礙、沒有控制的嚴(yán)重動(dòng)脈高血壓、活動(dòng)期胃腸潰瘍性疾病、近期胃腸潰瘍、血管源性視網(wǎng)膜病、近期的顱內(nèi)或腦內(nèi)出血、脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常、近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)。 髖部骨折手術(shù)：對(duì)于這些患者，髖部骨折手術(shù)用利伐沙班治療，尚未進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的研究，如有效性和安全性的臨床試驗(yàn)，尚無證據(jù)推薦在這些患者使用利伐沙班。 脊柱/硬膜外麻醉或穿刺：在采用軸索麻醉(脊柱/硬膜外麻醉)或脊柱/硬膜外穿刺時(shí)，接受抗血栓藥預(yù)防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致長期或永久性癱瘓。術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風(fēng)險(xiǎn)。創(chuàng)傷或重復(fù)硬膜外或脊柱穿刺也可能提高上述風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)患者實(shí)施經(jīng)常性監(jiān)測，觀察是否有神經(jīng)功能損傷癥狀和體征(例如腿部麻木或無力，腸或膀胱功能障礙)。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對(duì)于接受抗凝治療的患者和為了預(yù)防血栓計(jì)劃接受抗凝治療的患者，在實(shí)施軸索介入之前醫(yī)師應(yīng)衡量潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。 利伐沙班末次給藥18小時(shí)后才能取出硬膜外導(dǎo)管。取出導(dǎo)管6小時(shí)后才能服用利伐沙班。如果實(shí)施微創(chuàng)穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時(shí)。 與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間的相互作用：將利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合并使用可能導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度降低。合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 輔料信息：利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者不能服用該藥物。 對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響：尚無對(duì)駕車和使用機(jī)械能力的影響的研究。在術(shù)后有過暈厥和頭暈報(bào)告，可能影響駕車和使用機(jī)械能力，報(bào)告指出這些不良反應(yīng)并不常見。出現(xiàn)這些不良反應(yīng)的患者不應(yīng)駕車或使用機(jī)械。 未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)：正如預(yù)期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。

兒童用藥

由于缺乏安全性和療效方面的數(shù)據(jù)，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的青少年或兒童。

老年患者用藥

對(duì)老年患者（>65歲）無需調(diào)整劑量。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦：尚無利伐沙班用于妊娠期婦女的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、固有的出血風(fēng)險(xiǎn)以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應(yīng)避孕。 哺乳期：尚無哺乳期婦女使用利伐沙班的資料。動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進(jìn)入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。

不良反應(yīng)

在3三項(xiàng)III期研究中評(píng)價(jià)了利伐沙班10mg的安全性，這3項(xiàng)研究中接受下肢骨科大手術(shù)(全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。 接受治療的患者中，共計(jì)約14％發(fā)生了不良反應(yīng)。分別有大約3.3％和1％的患者發(fā)生了出血和貧血。其它常見不良反應(yīng)包括惡心、GGT升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。應(yīng)該在手術(shù)背景下對(duì)不良反應(yīng)做出解釋。 由于其藥理學(xué)作用方式，利伐沙班可能會(huì)引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風(fēng)險(xiǎn)升高，可能導(dǎo)致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴(yán)重程度(包括可能的致死性結(jié)果)將有所差異。出血風(fēng)險(xiǎn)在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動(dòng)脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。 出血性并發(fā)癥可能表現(xiàn)為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評(píng)估使用抗凝藥的患者時(shí)，應(yīng)考慮出血可能性。下表中依照系統(tǒng)器官分類(MedDRA)和發(fā)生頻率列出了3項(xiàng)III期研究中的不良反應(yīng)。頻率定義如下： 常見：≥1/100至<1/10，少見：≥1/1000至<1/100，罕見：≥1/10000至<1/1000，非常罕見：<1/10000，未知：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出估計(jì)（對(duì)下肢接受大型骨科手術(shù)的患者實(shí)施的3項(xiàng)III期研究以外的其它臨床研究中報(bào)告的不良事件）。 治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)： 檢查：常見γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，轉(zhuǎn)氨酶升高（包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶升高）；少見脂肪酶升高、淀粉酶升高、血液膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高；罕見結(jié)合膽紅素升高(伴或不伴丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高)。 心臟異常：少見心動(dòng)過速。血液和淋巴系統(tǒng)異常：常見貧血(包括相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù))；少見血小板增多(包括血小板計(jì)數(shù)升高)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病：少見暈厥(包括意識(shí)喪失)、頭暈、頭痛。胃腸道異常：常見惡心；少見便秘、腹瀉、腹部和胃腸疼痛(包括上腹痛、胃部不適)、消化不良(包括上腹部不適)、口干、嘔吐。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：少見腎損害(包括血肌酐升高、血尿素升高)。皮膚和皮下組織異常：少見瘙癢(包括罕見的全身瘙癢)、皮疹、蕁麻疹(包括罕見的全身蕁麻疹)、挫傷。肌肉骨骼系統(tǒng)異常：少見肢端疼痛。受傷、中毒及手術(shù)的并發(fā)癥：少見傷口分泌物。 血管異常：常見術(shù)后出血(包括術(shù)后貧血和傷口出血)；少見出血（包括血腫和罕見的肌肉出血）、胃腸道出血(包括齒齦出血、直腸出血、嘔血)、血尿癥（包括出現(xiàn)血尿）、生殖道出血(包括月經(jīng)過多)、低血壓(包括血壓下降、手術(shù)引起的低血壓)、鼻出血；未知關(guān)鍵器官(例如腦)內(nèi)出血、腎上腺出血、結(jié)膜出血、咯血。全身和給藥部位異常：少見局部水腫、外周性水腫、感覺不適（包括疲乏、無力）、發(fā)熱。免疫系統(tǒng)異常：罕見過敏性皮炎；未知超敏反應(yīng)。肝膽異常：罕見肝功能異常；未知黃疸。

藥物相互作用

CYP3A4和P-gp抑制劑：將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日1次[od])或利托那韋(600mg，每日2次[bid])合用時(shí)，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同時(shí)藥效顯著提高，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時(shí)合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑。預(yù)計(jì)氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹(jǐn)慎地合并用藥。 作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強(qiáng)效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日2次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。 中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日3次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性?？鼓帲汉嫌靡乐Z肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對(duì)凝血試驗(yàn)(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)。 如果患者同時(shí)接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑：將利伐沙班和500mg萘普生合用，未觀察到出血時(shí)間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個(gè)體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學(xué)作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。 氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但是在一個(gè)亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時(shí)間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPIIb/IIIa受體水平無關(guān)。當(dāng)使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時(shí)，應(yīng)小心使用，因?yàn)檫@些藥物通常會(huì)提高出血風(fēng)險(xiǎn)。 CYP3A4誘導(dǎo)劑：合用利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時(shí)藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。 其它合并用藥：將利伐沙班與咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)合用時(shí)，未觀察到有臨床顯著性的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。利伐沙班對(duì)于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導(dǎo)作用。

藥理作用

利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未證明其對(duì)于血小板有影響。 在人體中觀察到了利伐沙班對(duì)因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對(duì)凝血酶原時(shí)間(PT)的影響具有量效關(guān)系，若用NeopLastin進(jìn)行含量測定，則與血漿濃度密切相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.98)。使用其它試劑會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果。讀取PT應(yīng)在數(shù)秒內(nèi)完成，因?yàn)閲H標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)僅對(duì)香豆素類進(jìn)行了校準(zhǔn)和驗(yàn)證，不能用于其它抗凝藥。在接受骨科大手術(shù)的患者中，服用片劑后2-4小時(shí)(作用最強(qiáng)時(shí))，5/95（百分位數(shù)）的PT為(NeopLastin)13-25秒(手術(shù)前的基線值為12-15秒)。 活化的部分凝血激酶時(shí)間(aPTT)和HepTest延長也具有劑量依賴性；但不推薦將其用于評(píng)估利伐沙班的藥效。利伐沙班對(duì)抗因子Xa活性也有影響，然而，目前尚無校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。

毒理研究

基于傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對(duì)人體無特殊危害。在重復(fù)劑量毒性研究中所觀察到的效應(yīng)主要是由于利伐沙班的擴(kuò)大藥效學(xué)活性導(dǎo)致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。 動(dòng)物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學(xué)作用機(jī)制相關(guān)(例如出血并發(fā)癥)。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性(植入后丟失、骨化延遲/進(jìn)展、肝臟多發(fā)性淺色斑點(diǎn))和常見畸形發(fā)生率升高以及胎盤改變。在對(duì)大鼠進(jìn)行的出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量下，觀察到后代生存力降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收：10mg的利伐沙班的絕對(duì)生物利用度較高(80-100％)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)。進(jìn)食對(duì)利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)基本呈線性，直至達(dá)到約每日1次15mg劑量。更高劑量時(shí)，利伐沙班顯示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現(xiàn)象在空腹?fàn)顟B(tài)下比在飽食狀態(tài)下更為明顯。利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的變異性中等，個(gè)體間變異性(CV％)范圍是30-40％，但在手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第1天暴露中變異性高(70％)。 分布：利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結(jié)合率較高，在人體中約為92-95％。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50升。 代謝和消除：在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動(dòng)分泌的方式。 利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機(jī)制進(jìn)行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。 利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為10L/小時(shí)，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時(shí)。以10mg劑量口服給藥后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期為7-11小時(shí)。 老年用藥（>65歲）/性別：老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者總清除率和腎臟清除率(明顯)降低。無需調(diào)整劑量。 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)無性別差異。 體重差異：極端體重(<50kg或>120kg)對(duì)于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(小于25％)，無需調(diào)整劑量。 種族差異：在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有臨床意義的種族間差異。 肝損害：在輕度肝損害(ChildPughA類)的肝硬化患者中，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)僅發(fā)生輕微變化(平均AUC升高1.2倍)，與健康對(duì)照組相近。在中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升高了2.3倍。非結(jié)合AUC升高了2.6倍。這些患者中，利伐沙班腎臟清除率也有所下降，與中度腎損害患者類似。尚無重度肝損害患者的數(shù)據(jù)。 與健康志愿者相比，在中度肝損害患者中對(duì)于因子Xa活性的抑制作用升高了2.6倍；與之類似，PT也延長了2.1倍。中度肝損害患者對(duì)利伐沙班更加敏感，導(dǎo)致濃度和PT之間PK/PD關(guān)系的斜率更高。 利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者。對(duì)于中度肝損害(ChildPughB)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹(jǐn)慎使用利伐沙班。對(duì)于患有其它肝臟疾病的患者，無需調(diào)整劑量。 腎損害：通過對(duì)肌酐清除率的測定，發(fā)現(xiàn)利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退負(fù)相關(guān)。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80mL/分鐘)、中度(肌酐清除率30-49mL/分鐘)和重度(肌酐清除率15-29mL/分鐘)腎損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效增強(qiáng)更為明顯。與健康受試者相比，在輕度、中度和重度腎損害患者中對(duì)因子Xa的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍；與之類似，凝血酶原時(shí)間分別延長了1.3、2.2和2.4倍。尚無肌酐清除率<15mL/分鐘的患者的數(shù)據(jù)。 由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，因此利伐沙班是不可透析的。對(duì)于輕度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。 關(guān)于嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限臨床資料表明，利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此，這些患者使用利伐沙班必須謹(jǐn)慎。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班（參見[注意事項(xiàng)]）。 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系：寬范圍劑量(5-30mg每日2次)給藥之后評(píng)價(jià)了利伐沙班血藥濃度與多個(gè)藥效學(xué)終點(diǎn)(因子Xa抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)關(guān)系。利伐沙班10mg，1天1次給藥后的穩(wěn)態(tài)Cmax約為125ug/L。通過Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和因子Xa活性之間的關(guān)系。對(duì)于PT，使用線性截距模型通常可以更好地描述數(shù)據(jù)。根據(jù)所使用的PT試劑不同，斜率有相當(dāng)大的差異。使用NeopLastinPT時(shí)，基線PT約為13秒，斜率約為3-4秒/(100ug/L)。II期研究中PK/PD分析結(jié)果與在健康受試者中所確定的數(shù)據(jù)一致。在患者中，基線因子Xa和PT會(huì)受到手術(shù)影響，導(dǎo)致手術(shù)后第1天和穩(wěn)態(tài)之間的濃度-PT斜率有差異。

貯藏

常溫（10-30℃）密封保存。

有效期

36個(gè)月。

規(guī)格

10mg*5片/盒

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20080077

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)

H20130199；5片/盒，10片/盒

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)H20181081

生產(chǎn)廠家

BayerAG