藥品名稱

通用名稱：他達拉非片 商品名稱：希愛力
英文名稱：TadalafilTablets
漢語拼音：TadalafeiPian

成份

本品主要成份為他達拉非。 化學(xué)名稱： 6-（1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基）-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,（6R,12aR）-吡嗪并[1‘2‘:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 分子式：C22H19N3O4 分子量：389.41

性狀

2.5mg片為淡橙黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C21/2”字樣。 5mg片為黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C5”字樣。 10mg片為淡黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C10”字樣。 20mg片為黃色，杏仁狀，一面標(biāo)有“C20”字樣。

適應(yīng)癥

治療男性勃起功能障礙。

規(guī)格

（1）2.5mg（2）5mg（3）10mg（4）20mg

用法用量

服用他達拉非片不受進食影響，需要性刺激以使他達拉非片生效。 勃起功能障礙 按需服用他達拉非片 *對于大多數(shù)患者，按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進行性生活之前服用。 *依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 *與安慰劑相比，按需服用他達拉非片能在長達36小時內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達拉非片時，應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達拉非片 *每日一次服用他達拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時間服用，無需考慮何時進行性生活。 *依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險獲益，選擇適宜的治療方案 特殊人群用藥 腎功能不全 按需服用他達拉非片 *輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無需調(diào)整劑量。 *中度（肌酐清除率31~50mL/min）：建議起始劑量為5mg，每日不超過一次，最大劑量限制為每48小時不超過10mg。 *重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：最大推薦劑量為5mg，每72小時不超過1次（見“注意事項”））。 每日一次服用他達拉非片 *輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無需調(diào)整劑量。 *中度（肌酐清除率31~50mL/min）：無需調(diào)整劑量。 *重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：不建議每日一次服用他達拉非片（見“注意事項”）。 肝損傷 按需服用他達拉非片 *輕度或中度（ChildPugh分級A或B）：他達拉非片劑量不應(yīng)超過10mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估，因此，應(yīng)慎用。 *重度（ChildPugh分級C）：不建議使用他達拉非片（見“注意事項”）。 每日一次服用他達拉非片 *輕度或中度（ChildPugh分級A或B）：尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估。因此，如需對這些患者處方每日一次服用他達拉非片，建議謹慎。 *重度（ChildPugh分級C）：不建議使用他達拉非片（見“注意事項”）。 老年人 對于年齡>65歲的患者，無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進行合并用藥（見“禁忌”）。 α-受體阻滯劑 當(dāng)他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達穩(wěn)定后，再開始他達拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見“注意事項”）。 CYP3A4抑制劑 按需服用他達拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或里托那韋的患者，他達拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過每72小時1次（見“注意事項”及“藥物相互作用”）。 每日一次服用他達拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過2.5mg（見“注意事項”及“藥物相互作用”）。

不良反應(yīng)

臨床研究經(jīng)驗 因為開展臨床試驗的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比，也可能無法反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗中，共有超過6550名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。 按需服用他達拉非片 在持續(xù)12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥，按需服用他達拉非片發(fā)生如下不良事件（見表1）。 每日一次服用他達拉非片 在持續(xù)12或24周的3項安慰劑對照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達拉非治療的患者因為不良事件而退出的百分率為4.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。 在持續(xù)12周的臨床試驗中報告了以下不良事件（見表2）： 一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良事件（見表3）： 表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達拉非的臨床藥理學(xué)試驗中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時，通常在48小時內(nèi)得以緩解。他達拉非治療引起的背痛/肌痛的特點是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報告（所有報告<5％）。如果需要進行治療，對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達拉非片的所有受試者中，約有0.5％因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明，沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。 在所有他達拉非片的研究中，色覺變化的報告是罕見的（<0.1％的患者）。 以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達拉非片的對照臨床試驗中，報告的其他較為少見 （<2％）的不良事件。這些事件與他達拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無意義的報告。 全身——無力，面部水腫，疲勞，疼痛 心血管——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動過速 消化——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐 肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛，頸痛 神經(jīng)——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈 呼吸——呼吸困難，鼻出血，咽炎 皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗 眼部——視覺模糊，色覺改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹 耳部——聽力突然降低或喪失，耳鳴 泌尿生殖——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗 他達拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報告頻率、缺乏明確的其它原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗中報告的不良事件，那些不良事件已列于本項臨床研究經(jīng)驗部分。 心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，突發(fā)性心源性死亡，卒中，胸痛，心悸，以及心動過速，在上市后有報道與服用他達拉非有時間關(guān)系。其中大多數(shù)患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險因素。很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進行性生活。其他則是在服用他達拉非片進行性生活后數(shù)小時到數(shù)天后報告的。不能確定這些事件是否與他達拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 全身——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng)——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動脈閉塞 非動脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION），是視力減退包括永久性失明的一項原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，包括與他達拉非片有時間關(guān)系的報告。這些患者大多數(shù)（但并非全部）原來就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險因素，包括但不限于：杯盤較?。ā耙暽窠?jīng)盤擁擠”），年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑，患者原有的血管風(fēng)險因素或解剖學(xué)缺陷，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 耳部——在上市后報告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達拉非片有時間關(guān)系。在某些病例中報告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達拉非片，患者原有的喪失聽力的風(fēng)險因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項”）。 泌尿生殖——持續(xù)勃起（見“注意事項”）。

禁忌

硝酸鹽類藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認為是硝酸鹽類藥物和他達拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果（見“藥理毒理”）。 超敏反應(yīng) 已知對他達拉非過敏的患者不得服用他達拉非片。有超敏反應(yīng)的報告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應(yīng)”）。

注意事項

勃起功能障礙的評價應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評估確定可能的未知病因，以及治療選擇。 在處方他達拉非片之前，需要注意： 心血管 因為心臟風(fēng)險與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進行性行為的男性。在性行為開始時出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進行性行為，并立即求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們在服用他達拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見“禁忌”）。 左心室流出道梗阻的患者（例如，主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄），可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 在他達拉非片的臨床安全性和有效性試驗中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進一步信息之前，他達拉非片不建議用于以下患者： *至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 *不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 *過去6個月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會制定的2級或更高級別的心力衰竭 *未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg） *過去6個月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他PDE5抑制劑相同，他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用，可能會導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學(xué)研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見“藥理毒理”）。雖然這一作用對大多數(shù)患者不會造成影響，但在處方他達拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對血管擴張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別 敏感。 每日一次服用他達拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達拉非的濃度，在評價與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點。 長時間勃起 這類藥物，罕見超過4小時的長時間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過6小時）。如果不及時治療持續(xù)勃起癥，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者，無論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。蜿幥o存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達拉非片。 眼部 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的PDE5抑制劑包括他達拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系。對已有一只眼睛發(fā)生NAION的患者，醫(yī)生應(yīng)就NAION風(fēng)險的升高與患者進行討論，包括使用血管擴張劑，如PDE5抑制劑是否會對這樣的患者造 成不良影響（見“不良反應(yīng)”）。 臨床試驗中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達拉非片有時間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見“不良事件”）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達拉非片會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應(yīng)謹慎。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時，會對血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況： *患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險會升高。 *接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。 *已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進一步降低。 *PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見“用法用量”和“藥物相互作用”）。 腎功能不全 按需服用他達拉非片 重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，他達拉非片限制在5mg，每72小時不超過1次。中度腎功能不全的患者，他達拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時不超過一次。對于輕度腎功能不全的患者，無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 每日一次服用他達拉非片 因為他達拉非的暴露（AUC）會增加，而臨床經(jīng)驗有限，以及透析并不能影響清除率，對重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 肝損傷 按需服用他達拉非片 輕度或中度肝損傷的患者，他達拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見“用法用量”）。 每日一次服用他達拉非片 未在輕度或中度肝功能不全患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評價。因此，若對這些患者處方每日一次服用他達拉非片，建議應(yīng)謹慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達拉非片（見“用法用量”）。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達拉非片都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個單位或更多）合并他達拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。 與細胞色素P4503A4(CYP3A4)強抑制劑合用 他達拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進行代謝。服用CYP3A4強抑制劑，如里托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達拉非片的劑量限制為10mg，每72小時不超過1次（見“藥物相互作用”））。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用他達拉非片的患者，他達拉非片的劑量不得超過2.5mg（見“用法用量”）。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對他達拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進行研究。告知患者不要同時使用他達拉非片和其他PDE5抑制劑。 對出血的影響 體外研究證實了他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達拉非20mg與阿司匹林合并給藥時，相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異?；蝻@著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達拉非片的經(jīng)驗。盡管他達拉非片沒有延長健康受試者的出血時間，患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應(yīng)謹慎，并進行謹慎的風(fēng)險-受益評估。 對患者進行性傳播疾病的勸告 他達拉非片并不能對性傳播疾病產(chǎn)生保護。告誡患者應(yīng)對性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護性措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠分類B（FDA妊娠安全分類）——他達拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對他達拉非片進行充分的、良好對照的研究。在大鼠和小鼠中進行的動物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據(jù)。 非致畸作用——動物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非，暴露水平達到推薦的最大人類劑量（MRHD）的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項研究中，給予母體他達拉非的劑量按AUC達到MRHD的10倍以上時，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過MRHD的16倍時，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見“藥理毒理”）。 哺乳期婦女 他達拉非片不能用于女性。尚不清楚他達拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達拉非或他達拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會通過乳汁分泌，但動物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測人類乳汁中的藥物水平。

兒童用藥

他達拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。

老年用藥

在他達拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有25％為65歲及以上的患者，3％為75歲或以上患者。65歲以上的受試者，與較年輕的受試者相比，沒有觀察到有效性或安全性的總體差異，因此無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感（見“藥理毒理”）。

藥物相互作用

與他達拉非片發(fā)生藥代動力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達拉非片。對于服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見“禁忌”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時，應(yīng)謹慎。PDE5抑制劑，包括他達拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時，可能對血壓產(chǎn)生疊加作用。對他達拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進行了研究（見“注意事項”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 抗高血壓藥——PDE5抑制劑，包括他達拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴張劑。為評估他達拉非對特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響，進行了臨床藥理學(xué)研究。他達拉非與這些藥物合用后，相對于安慰劑，血壓略有降低（見“注意事項”及“藥理毒理”）。 酒精——酒精和PDE5抑制劑他達拉非都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時，其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒（如5個單位或更多）合并他達拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達拉非的血漿濃度（見“注意事項”及“藥理毒理”）。 其它藥物對他達拉非片的作用 （見“用法用量”及“注意事項”）。 抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達拉非同時給藥時會降低他達拉非的表觀吸收速率，但對他達拉非的AUC沒有影響。 H2拮抗劑（如尼扎替丁）——與尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著升高，對藥代動力學(xué)沒有顯著影響。 細胞色素P450抑制劑——他達拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達拉非的暴露水平。 CYP3A4（如酮康唑）——相對于他達拉非20mg單獨給藥，CYP3A4的選擇性強抑制劑酮康唑（400mg/天）能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加312％，Cmax增加22％。相對于他達拉非10mg單獨給藥，酮康唑（200mg/天）能使他達拉非10mg單次給藥的AUC增加107％，Cmax增加15％（見“用法用量”）。 盡管未對特定的相互作用進行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會增加他達拉非的暴露水平。 HIV蛋白酶抑制劑——里托那韋（500mg或600mg，每天兩次達穩(wěn)態(tài)），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對于20mg他達拉非單次給藥，能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加32％，Cmax降低30％。利托那韋（200mg每天兩次），相對于他達拉非20mg單用，能使他達拉非20mg單次給藥的AUC增加124％，Cmax無變化。盡管尚未對特定的相互作用進行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達拉非的暴露水平（見“用法用量”）。 細胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明，能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物，可以降低他達拉非的暴露水平。 CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4誘導(dǎo)劑，與他達拉非10mg單獨給藥相比，能使他達拉非的AUC降低88％，Cmax降低46％。盡管未對特定的相互作用進行研究，其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會降低他達拉非的暴露水平。無需調(diào)整劑量。他達拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會降低每日一次服用他達拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。 他達拉非片對其它藥物的作用 阿司匹林—他達拉非不會增強阿司匹林引起的出血時間延長。 細胞色素P450底物—對經(jīng)細胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達拉非不會抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。 CYP1A2（如茶堿）—他達拉非對茶堿的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。他達拉非與茶堿合并給藥時，會輕微增加茶堿引起的心率加快（3次/分鐘）。 CYP2C9（如華法令）—他達拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響，對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。 CYP3A4（如咪達唑侖或洛伐他?。_拉非對咪達唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。 P-他蛋白（如地高辛）—他達拉非（40mg每日一次）聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對地高辛（0.25 mg/天）的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)無顯著影響。

藥物過量

在健康受試者單次劑量達500mg，患者每日多次服藥總劑量達100mg，其不良事件與較低劑量時類似。若發(fā)生藥物過量，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對他達拉非的消除幫助不大。

臨床試驗

以下數(shù)據(jù)均來自國外試驗。 按需服用他達拉非片 在22項最長為期24周、涉及超過4000例患者患者的臨床研究中，評估了他達拉非對治療勃起功能障礙的療效和安全性。按需服用直至每日一次服用他達拉非，顯示可以改善患有勃起功能障礙（ED）男性的勃起功能。 他達拉非在一般ED人群中進行了7項為期12周的隨機、多中心、雙盲、安慰劑平行對照的以療效和安全性作為主要評價指標(biāo)的研究。其中2項在美國進行，其他5項在美國以外的中心進行。另外進行的2項試驗涉及ED患者合并糖尿病以及在保留雙側(cè)神經(jīng)的前列腺切除術(shù)后繼發(fā)的ED。 在這7項研究中，按需服用他達拉非片，劑量范圍2.5~20mg，最多每日一次?；颊呋颊呖梢宰杂蛇x擇服藥時間和進行性活動時間之間的間隔。對進食和飲酒沒有限制。 對他達拉非片治療ED的療效評價采用了幾種評估工具。3個主要的評價指標(biāo)為：國際勃起功能評分（IIEF）中的勃起功能部分（EF），性生活日記（SEP）中的問題2和問題3。IIEF是一種對過去4周進行的回顧性評估的問卷，在無治療基線期結(jié)束時和隨機后每次訪視時進行。IIEF中的EF部分總分為30分，分數(shù)越高，則勃起功能越好。SEP是患者記錄在試驗期間每次性活動的日記。SEP的問題2是“您是否能將您的陰莖插入到性伴侶的陰道內(nèi)？”SEP問題3是，“您陰莖勃起的時間是否足以完成成功的性交？”對每個患者陰莖插入陰道內(nèi)（SEP問題2）和維持勃起完成性交（SEP問題3）的成功的總體百分比進行統(tǒng)計。 美國ED人群的試驗結(jié)果——在美國2項主要的療效和安全性試驗共包含了402例ED的男性，平均年齡59歲（27~87歲）。該人群中78％為白種人，14％為黑人，7％為西班牙裔，1％為其他種族；這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因（器質(zhì)性、心理性、混合性）的ED，以及合并多種疾病，包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)（90％以上）的患者ED病史在一年以上。A研究主要在一些學(xué)術(shù)研究中心進行，B研究則主要在一些社區(qū)的泌尿科診所內(nèi)進行。在每一項研究中均顯示，20mg他達拉非片對改善3個主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計學(xué)意義（見表4）。他達拉非片的療效不隨時間而減弱。 針對美國以外一般ED人群的試驗——共有5項針對美國之外的一般ED人群的療效和安全性的研究，患者總數(shù)為1112例，平均年齡為59歲（21~82歲）。該人群中76％為白種人，1％為黑人，3％為西班牙裔，20％為其他種族；這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因（器質(zhì)性、心理性、混合性）的ED以及合并多種疾病，包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)（90％以上）的病人ED病史在一年以上。在這5項研究中，5mg、10mg和20mg他達拉非片對改善3個主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計學(xué)意義（見表5、6、7）。他達拉非片的療效不隨時間而減弱。 此外，與服用安慰劑的患者相比，服用他達拉非片的所有嚴(yán)重程度的ED患者，在EF部分的評分、SEP問題2和問題3的成功率、以及病人報告的勃起功能均有改善。 因此，所有7項主要研究均顯示，通過IIEF問卷和SEP日記測量，他達拉非顯著改善了患者獲得充分勃起以使陰莖可以插入陰道內(nèi)，并且保持足夠長時間的勃起以完成成功的性交的能力。 對合并糖尿病的ED患者的療效——他達拉非片對治療合并糖尿病的ED患者有效。合并糖尿病的ED病人也被包括在這7項療效研究的一般ED人群（N＝235）以及一項專門評估合并1型或2型糖尿病的ED病人（N＝216）的研究中。在這項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行設(shè)計的前瞻性研究中，通過IIEF問卷和SEP日記問題2和問題3的測量，也證實了他達拉非片對勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計學(xué)顯著的改善（見表8）。 對根治性前列腺切除術(shù)后患者繼發(fā)的ED的療效——他達拉非片對治療雙側(cè)保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)后病人繼發(fā)的ED有效。在該人群中進行的一項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行設(shè)計的前瞻性研究（N＝303）中，通過IIEF問卷和SEP日記問題2和問題3的測量，也證實了他達拉非片對勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計學(xué)顯著的改善（見表9）。 關(guān)于確定對他達拉非片最佳使用的研究——有多項研究的目的是確定他達拉非片在治療ED時的最佳使用。其中的一項研究確定了患者在服藥后30分鐘內(nèi)成功勃起的百分比。在這項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中，共223例患者被隨機分配到安慰劑組、他達拉非片10mg組或20mg組。通過秒表計時，患者記錄了服藥后到獲得成功勃起的時間。成功勃起的定義為在4次性嘗試中至少獲得一次勃起，并可成功性交。在30分鐘時或之前，安慰劑組、10mg組和20mg組分別有35％（26/74）、38％（28/74）和52％（39/75）的病人報告了如上定義的成功勃起。 有2項研究評估了他達拉非片在服藥后特定時間點的療效，特別在服藥后24小時和36小時。 在第一項研究中，共有348例患者被隨機分配到安慰劑組或他達拉非片20mg組?；颊弑还膭钸M行4次性交嘗試，2次在服藥后24小時，2次在服藥后36小時。結(jié)果顯示安慰劑組和他達拉非片組在每個預(yù)先確定的時間點均有顯著差異。在24小時的時間點（具體而言，22~26小時），53/144（37％）的安慰劑組患者報告至少有1次成功性交，他達拉非片20mg組則為84/138（61％）。在36小時的時間點（具體而言，33~39小時），49/133（37％）的安慰劑組患者報告至少有一次成功性交，他達拉非片20mg組則為88/137（64％）。 在第二項研究中，共有483例患者被隨機分配到6個組之一：3個不同劑量組（安慰劑組、他達拉非片10或20mg組）的患者被要求在兩個不同的時間點（服藥后24和36小時）嘗試性交?；颊弑还膭钤谥付▌┝亢椭付〞r間進行4次獨立的嘗試。在本研究中得到的結(jié)果顯示，安慰劑組和他達拉非片組在每一指定的時間點均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。在24小時的時間點，安慰劑組、10mg和20mg他達拉非片組的平均每個病人成功性交占所有嘗試的百分比分別為42％、56％和67％。在36小時的時間點，安慰劑組、10mg和20mg他達拉非組的平均每個患者成功性交占所有嘗試的百分比分別為33％、56％和62％。 每日服用他達拉非片 在2項為期12周的臨床試驗中和1項為期24周的臨床試驗中，已對他達拉非片每日一次給藥治療勃起障礙的有效性和安全性進行了評估，這些試驗總共涉及853例患者。在具有ED的患者中，已發(fā)現(xiàn)他達拉非片每日一次給藥可有效改善勃起功能。 在2項分別為期12周和24周的、隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分組設(shè)計、主要有效性和安全性試驗中，已在一般ED人群中對他達拉非片進行了評估。其中一項試驗是在美國開展的，一項是在美國之外的試驗中心開展的。在合并糖尿病的ED患者中，開展了另外一項有效性和安全性試驗。他達拉非片為每日一次給藥，劑量范圍為2.5~10mg。沒有限制食物和酒精攝入。沒有限制相對于患者給藥時間的性活動時間。 一般ED人群中的試驗結(jié)果——在美國的主要有效性和安全性試驗中，總計納入了287例患者，平均年齡為59歲（范圍為25～82歲）。該人群中86％為白人，6％為黑人，6％為西班牙裔，2％為其它種族，該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因（器質(zhì)性、心理性、混和性）的ED患者，患者具有多種伴隨疾病，包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。多數(shù)(>96％)患者報告的ED持續(xù)時間至少為1年。 在美國之外開展的主要有效性和安全性試驗中，納入了268例患者，平均年齡為56歲（范圍為21～78歲）。該人群中86％為白人，3％為黑人，0.4％為西班牙裔，10％為其它種族，該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因（器質(zhì)性、心理性、混和性）的ED患者，患者具有多種伴隨疾病，包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。93％的患者報告的ED持續(xù)時間至少1年。 在每項試驗中，沒有考慮給藥時間與性活動之間的關(guān)系，根據(jù)IIEF問卷的EF部分和SEP日記的問題2和問題3測量，他達拉非片可改善勃起功能，具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義（見表10）。在指導(dǎo)下服用時，他達拉非片可有效改善勃起功能。 在6個月的雙盲試驗中，他達拉非片的治療效果沒有隨時間延長而降低。 合并糖尿病ED患者的有效性結(jié)果——在合并糖尿病的ED患者中，他達拉非片每日一次給藥可有效治療ED。在2個試驗的總體人群中，均納入了合并糖尿病的患者(N=79)。在第3項隨機、多中心、雙盲、平行分組設(shè)計試驗中，僅納入了合并1型或2型糖尿病的患者(N=298)。在第3項試驗中，根據(jù)IIEF問卷的EF部分和SEP日記的問題2和問題3測量，他達拉非片可改善勃起功能，具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義（見表11）。

藥理毒理

作用機制 性刺激過程中，陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的，NO刺激平滑肌細胞合成環(huán)磷鳥苷（cGMP）。cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛，增加了流入陰莖海綿體的血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），可以通過增加cGMP的量增強勃起功能。他達拉非能抑制PDE5。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放一氧化氮，因此如無性刺激，他達拉非就不會對PDE5產(chǎn)生抑制。 體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。 體外研究表明，他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細胞、骨骼肌和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強10000倍以上。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強10000倍以上。此外，他達拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE8，PDE9和PDE10高9000倍以上。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE11A1高14倍，比PDE11A4高40倍，這是PDE11已知四種形式中的兩種。PDE11是一種在人類前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中發(fā)現(xiàn)的酶。在體外，他達拉非能夠抑制重組PDE11A1，在治療范圍內(nèi)的濃度下，對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理學(xué)作用和臨床影響并不明確。

藥效動力學(xué)

對血壓的影響 與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達拉非20mg后，仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg）均無顯著差別。此外，心率也無顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時對血壓的影響 臨床藥理學(xué)研究表明，他達拉非（5~20mg）可增強硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達拉非片（見“禁忌”）。 一項研究評估了硝化甘油和他達拉非相互作用的程度，在服用他達拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝化甘油。這是在150名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究，患者接受每日一次20mg劑量他達拉非或匹配的安慰劑共7天。他達拉非最后一次給藥后，在預(yù)先規(guī)定的時間點（他達拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時），單次給予受試者0.4mg舌下含服硝酸甘油（NTG）。這項研究是為了測定在他達拉非給藥后，何時才沒有明顯的血壓相互作用。這項研究觀察到給藥后的前24小時的每個時間點，他達拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時按照大多數(shù)血流動力學(xué)指標(biāo)，未觀察到他達拉非和NTG之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達拉非的受試者在這一時間點，血壓降低幅度較大。在48小時后，未檢測到這一相互作用（見圖1）。 因此，他達拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對于服用他達拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見“禁忌”）。 與α-受體阻滯劑合并給藥時對血壓的影響 6項隨機、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用（見“用法用量”及“注意事項”）。其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少7天）的健康男性受試者單次劑量的他達拉非。另兩項研究給予每日重復(fù)給予他達拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少7天）。 多沙唑嗪——進行了3項他達拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項多沙唑嗪研究中在2個周期中采用交叉設(shè)計，給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達拉非或安慰劑（N=18名受試者）。多沙唑嗪給藥至少7天后，同時給予多沙唑嗪和他達拉非或安慰劑（見表12和圖2）。 在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85mmHg或站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg的受試者為異常值。在他達拉非和安慰劑給藥后，分別有9名和3名異常者。他達拉非和安慰劑給藥后，分別有5名和2名受試者是因為站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg而成為異常者，同時有5名和1名受試者因為站立位收縮壓小于85mmHg而成為異常者。對可能與血壓效應(yīng)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進行了評估。安慰劑組沒有報告此類不良事件。他達拉非組報告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時出現(xiàn)眩暈并持續(xù)了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時，曾經(jīng)發(fā)生過一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現(xiàn)頭暈，持續(xù)了1天。無昏厥報告。 在第二項多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達拉非。該研究分成3個部分進行（N=72名受試者），每個部分均進行3周期交叉。 A部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點給藥一次。他達拉非在每天上午8點，下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 B部分(N=24)，將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg，每天上午8點給藥一次。他達拉非在每天上午8點，下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 C部分（N=24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8mg，每天上午8點給藥一次。在這一部分，在上午8點或晚上8點給予他達拉非或安慰劑。 表13和圖3給出了安慰劑對照部分（C部分）給藥后12小時內(nèi)扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 他達拉非或安慰劑給藥后36小時內(nèi)，每15~30分鐘用ABPM測定血壓。若在分析期內(nèi)，記錄了一個或多個收縮壓讀數(shù)<85mmHg，或收縮壓相對于時間匹配的基線降低>30mmHg，該受試者為異常者。 C部分的24名受試者中，在上午8點給予他達拉非或安慰劑后24小時內(nèi)，16名他達拉非組受試者為異常者，6名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和4名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 晚上8點給藥后24小時內(nèi)，17名他達拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg，而有15名和5名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 在他達拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在24小時后，被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進行了評估。在這項研究中（N=72名受試者），他達拉非組出現(xiàn)兩名（1名受試者從給藥后10小時開始，出線癥狀性低血壓，持續(xù)大約1小時，另1名受試者從給藥后11小時開始，頭暈，并持續(xù)了2分鐘）。安慰劑組沒有出現(xiàn)此類不良事件。他達拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間，出現(xiàn)嚴(yán)重事件（頭暈）。 在第三項多沙唑嗪研究中，健康受試者（N=45接受治療；37完成）以雙周期交叉設(shè)計，接受了28天每日一次服用他達拉非5mg或安慰劑。7日后，多沙唑嗪的起始劑量為1mg，在每個周期的最后21天內(nèi)，逐步增加到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。結(jié)果見表14。 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘，及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天，手工測定血壓。 在多沙唑嗪1mg第一次給藥后，他達拉非5mg組沒有異常者，安慰劑有1名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。 在多沙唑嗪2mg第一次給藥后，因為站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg，他達拉非5mg組有2名異常者，安慰劑沒有異常者。 在多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達拉非5mg組沒有異常者，安慰劑有2名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥后，他達拉非5mg組有1名異常者，安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥后第七天，他達拉非5mg組沒有異常者，安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg，1名患者站立位收縮壓<85mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件，都為輕度或中度。在這項研究中，共發(fā)生兩次次昏厥，一名受試者在他達拉非5mg單獨給藥后，另一名是在他達拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時給藥后。 坦洛新——在第一項坦洛新研究中，在3個周期中采用交叉設(shè)計，給予每日一次服用坦洛新（一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑）0.4mg的健康受試者單次口服劑量10，20mg的他達拉非或安慰劑（N=18名受試者）。坦洛新給藥至少7天后，在他洛新給藥后2小時，給予他達拉非或安慰劑。 在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。他達拉非10mg、20mg組和安慰劑組分別有2名，2名和1名異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者）。沒有受試者的站立收縮壓<85mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 在第二項坦洛新研究中，每日一次給予健康受試者（N=39接受治療；35完成）以雙周期交叉設(shè)計，他達拉非5mg或安慰劑，共14天。在每個周期的最后7天，增加了坦洛新0.4mg，每天一次。 在坦洛新給藥第一天，第六天和第7天前30和15分鐘，以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時，手工測定血壓。沒有異常者（在一個或多個時間點，站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者）。一名安慰劑聯(lián)合坦洛新的受試者（第7天），以及一名他達拉非聯(lián)合坦洛新的受試者（第6天），站立位血壓<85mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A受體阻斷劑）10mg緩釋片的健康受試者中，以2周期交叉設(shè)計，給予他達拉非20mg或安慰劑單次口服給藥（N=17名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少7天后，在阿夫唑嗪給藥后4小時，給予他達拉非或安慰劑。 在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時，手工測定血壓。他達拉非20mg組有1名異常者（站立位收縮壓小于85mmHg）。沒有受試者在一個或多個時間點站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時對血壓的影響 胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮（5mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。他達拉非對胺碘酮的血液濃度無影響，胺碘酮對他達拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中，因為他達拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項類似的研究使用他達拉非20mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素II受體阻滯劑（使用或不使用其它抗高血壓藥物）——這項研究評估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑，單用，或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動態(tài)血壓測定發(fā)現(xiàn)，他達拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。 芐氟噻嗪——一項研究評估了芐氟噻嗪（2.5mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。 依那普利——一項研究評估了依那普利（10~20mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。 美托洛爾——一項研究評估了緩釋美托洛爾（25~200mg，每日一次）與他達拉非10mg的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。 與酒精同時給藥時對血壓的影響 酒精和PDE5抑制劑，包括他達拉非，都是輕度的系統(tǒng)血管擴張劑。在3項臨床藥理學(xué)研究中評價了他達拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中，給予的酒精劑量為0.7g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于180毫升40度的白酒），其中一項研究中他達拉非的劑量為10mg，而另一項研究為20mg。在這兩項研究中，所有患者都在開始后10分鐘內(nèi)，飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實了血液酒精濃度為0.08％。在這兩項研究中，他達拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達拉非20mg與較低劑量的酒精合用時（0.6g/kg，相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用4盎司80度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于120毫升40度的白酒），在10分鐘內(nèi)飲盡），并未觀察到直立性低血壓，頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒有被增強。 他達拉非并不會影響酒精的血漿濃度，酒精也不會影響他達拉非的血漿濃度。 對運動應(yīng)激測試的影響 一項單獨的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達拉非對心臟功能、血流動力學(xué)和運動耐量的影響。這項盲態(tài)的交叉試驗共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實運動誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發(fā)生時間。總運動時間的平均差異為3秒（他達拉非10mg減去安慰劑），沒有臨床意義。進一步的統(tǒng)計學(xué)分析證明，對于缺血發(fā)生時間，他達拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項研究中，他達拉非組受試者在運動后舌下含服硝化甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達拉非能加強硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對視力的影響 采用Farnsworth-Munsell100-hue顏色試驗，證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產(chǎn)生一過性的劑量相關(guān)性損傷（藍/綠），在接近血漿峰濃度時達到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的PDE6的作用是一致的。在一項評估他達拉非40mg單次給藥對視力影響的研究中（N=59），沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達拉非片的臨床研究中，色覺變化的報告罕見（<0.1％的患者）。 對精子特征的影響 在男性中進行了3項試驗，每天服用他達拉非10mg（連續(xù)6個月）和20mg（連續(xù)6個月和連續(xù)9個月）研究他達拉非對精子特征的影響。在這3項研究中，均未觀察到對精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在10mg他達拉非的6個月研究，以及20mg他達拉非的9個月研究中，結(jié)果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低，但這些差異并無臨床意義。而在20mg他達拉非給藥6個月的研究中，并未觀察到這一效應(yīng)。此外，與安慰劑組相比，10或20mg他達拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應(yīng)。 對心臟電生理的影響 在90名年齡為18~53歲的健康男性受試者中，開展了一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥（伊布利特靜脈給藥）對照的交叉研究，評價100mg他達拉非單次給藥達血漿峰濃度時對QT間期的影響。他達拉非相對于安慰劑的平均QTc(FridericiaQT校正)變化為3.5毫秒（雙側(cè)90％CI=1.9，5.1）。他達拉非相對于安慰劑的平均QTc(個體QT校正)變化為2.8毫秒（雙側(cè)90％CI=1.2，4.4）。選擇100mg劑量的他達拉非（推薦最高劑量的5倍），是因為該劑量產(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達拉非與CYP3A4強抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中，與安慰劑組相比， 100mg他達拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。 臨床前毒理 致癌性、致突變性以及對生殖能力的損害 他達拉非劑量達400mg/kg/天，每日一次給藥達2年，對大鼠或小鼠無致畸性。通過測定游離他達拉非的AUC確定系統(tǒng)的藥物暴露水平，小鼠的暴露水平是人類男性服用MRHD20mg的暴露水平的10倍，雄性和雌性大鼠相當(dāng)于14和26倍。 他達拉非在體外細菌Ames試驗和小鼠淋巴細胞的正向突變試驗中無致突變性。他達拉非在體外人類淋巴細胞的染色體畸變試驗或體內(nèi)大鼠微核試驗中無誘變性。 口服給予雄性或雌性大鼠他達拉非400mg/kg/天，對生殖力、生殖表現(xiàn)或生殖器官的形態(tài)沒有影響，該劑量在雄性和雌性大鼠產(chǎn)生的游離他達拉非AUC，分別相當(dāng)于人類服用MRHD20mg觀察到的暴露水平的14倍或20倍。每天給予比格犬他達拉非3~12個月，20％~100％的動物出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不可逆的曲細精管上皮細胞變性和萎縮，導(dǎo)致40％~75％在劑量組≥10mg/kg/天的比格犬精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。游離他達拉非的系統(tǒng)暴露（根據(jù)AUC）和未觀察到效應(yīng)水平(NOAEL)(10mg/kg/天)與在MRHD20mg預(yù)期的暴露水平是相似的。 在接受400mg/kg/天他達拉非2年的大鼠或小鼠中，沒有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的睪丸變化。 動物毒理學(xué)和／或藥理學(xué) 動物研究表明，接受他達拉非治療的小鼠、大鼠和犬發(fā)生了血管炎。當(dāng)游離他達拉非暴露水平達到推薦MRHD20mg人類AUC的2~33倍時，在小鼠和大鼠的脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)了淋巴壞死和出血。當(dāng)游離他達拉非暴露水平達到推薦MRHD20mg人類AUC的1~54倍時，犬中的彌散性動脈炎發(fā)生率升高。在一項12個月的犬研究中，當(dāng)游離他達拉非暴露水平達到推薦MRHD20mg人類AUC的14~18倍時，沒有觀察到彌散性動脈炎，但兩只犬出現(xiàn)了白細胞（嗜中性粒細胞）顯著減少和中度的血小板降低和炎癥。停藥后2周內(nèi)異常的血細胞變化可恢復(fù)。 生殖毒性研究 在大鼠和小鼠中進行了生殖研究，暴露水平相當(dāng)于MRHD20mg的11倍，沒有發(fā)現(xiàn)因為他達拉非引起的生殖力受損或?qū)μ旱奈：?。此外，在主要器官發(fā)育期給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非，暴露水平達MRHD的11倍，沒有發(fā)現(xiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性。 在一項大鼠圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育的研究中，他達拉非60、200、和1000mg/kg劑量組觀察到胎仔產(chǎn)后的生存期減少。母體毒性的無明顯效應(yīng)的水平（NOEL）為200mg/kg/天，發(fā)育毒性為30mg/kg/天。產(chǎn)生的暴露水平，分別為MRHD20mg的人類AUC的16倍和10倍。他達拉非和/或其代謝產(chǎn)物，能夠穿過胎盤，暴露于大鼠的胎兒。 他達拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳大鼠中能通過乳汁，濃度約為血漿中的2.4倍。 藥代動力學(xué)： 國外試驗數(shù)據(jù) 健康受試者中，在2.5~20mg劑量范圍內(nèi)，他達拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項單獨的健康男性受試者研究中，測定了他達拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達拉非濃度（見圖4）。 吸收——單次口服給藥后，他達拉非在30分鐘~6小時（中位時間2小時）達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)?？诜_拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。 他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達拉非片可以與或不與食物同服。 分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝——他達拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除——在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/小時，平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。 老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25％，對Cmax沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高（見“用法用量”）。 兒童——未對18歲以下個體進行他達拉非的評價（見“用法用量”）。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無需調(diào)整劑量。 肝損傷 在臨床藥理學(xué)研究中，他達拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見“用法用量”及“注意事項”）。 腎功能不全 在單劑量他達拉非（5~10mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達拉非的AUC在輕度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）腎功能不全患者中增加了一倍。在進行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達拉非單次給藥后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析（在給藥后24~30小時進行）對他達拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10mg的臨床研究（N=28）中，中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5mg時，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進行透析的患者中，服用10~20mg他達拉非沒有報告背痛的病例（見“用法用量”及“注意事項”）。 中國試驗數(shù)據(jù) 在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動力學(xué)試驗，研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達拉非的藥代動力學(xué)特征（結(jié)果參見圖5，表18）。

貯藏

常溫（10~30℃）保存。將藥品置于兒童觸及不到的地方。

包裝

鋁塑包裝。2.5mg:14片/盒，28片/盒；5mg:14片/盒，28片/盒；10mg:4片/盒；20mg:1片/盒，2片/盒，4片/盒，8片/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

2.5mg、5mg：進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX2012003610mg：進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX2007018020mg：進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20070112

進口藥品注冊證號

注冊證號H20170285

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：LillydelCaribeInc. 生產(chǎn)地址：12.6KM65thInfantryRoad,Carolina,PR00985,PuertoRico