警告

對(duì)于同時(shí)服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應(yīng)該頻繁監(jiān)測(cè)抗凝反應(yīng)指標(biāo)，如INR或凝血酶原時(shí)間，以調(diào)整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數(shù)改變和/或出血，包括死亡的報(bào)告。發(fā)生時(shí)間：在開(kāi)始卡培他濱治療后幾天到幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)，也可能在停止使用卡培他濱后1個(gè)月內(nèi)觀察到。易感因素：年齡>60，診斷為癌癥。

藥品名稱

通用名稱:卡培他濱片
英文名稱:CapecitabineTablets 商品名稱:希羅達(dá)/Xeloda
漢語(yǔ)拼音：KapeitabingPian

成份

本品主要成份為卡培他濱。

性狀

0.15g，雙凸、長(zhǎng)方形、淺桃色包衣片，除去包衣后顯白色。一面有XELODA字樣，另一面有150字樣； 0.5g，雙凸、長(zhǎng)方形、桃色包衣片，除去包衣后顯白色。一面有XELODA字樣，另一面有500字樣；

適應(yīng)癥

結(jié)腸癌輔助化療： 卡培他濱適用于Dukes‘C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無(wú)病生存期（DFS）不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案（5-FU/LV）?？ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長(zhǎng)總生存期（OS），但已有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無(wú)病生存期。醫(yī)師在開(kāi)具處方使用卡培他濱單藥對(duì)Dukes’C期結(jié)腸癌進(jìn)行輔助治療時(shí)，可參考以上研究結(jié)果。用于支持該適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外臨床研究（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]部分內(nèi)容）。 結(jié)直腸癌： 卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。 乳腺癌聯(lián)合化療： 卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 乳腺癌單藥化療： 卡培他濱亦可單獨(dú)用于治療對(duì)紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療（例如已經(jīng)接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進(jìn)展（有或無(wú)初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。 胃癌： 卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。

用法用量

卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個(gè)療程。卡培他濱片劑應(yīng)在餐后30分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西他賽聯(lián)合使用時(shí)，卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，與之聯(lián)用的多西他賽推薦劑量為75mg/m2，每3周1次，靜脈滴注1小時(shí)。 根據(jù)多西他賽的說(shuō)明書(shū)，在對(duì)接受卡培他濱和多西他賽聯(lián)合化療的患者使用多西他賽前，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用一些化療輔助藥物。 與奧沙利鉑聯(lián)合使用時(shí)，在對(duì)患者給予奧沙利鉑（劑量為130mg/m2，靜脈輸注2小時(shí)）后的當(dāng)天即可開(kāi)始卡培他濱的治療，劑量為1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。有關(guān)奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預(yù)治療藥物的詳細(xì)信息，參見(jiàn)奧沙利鉑的藥品說(shuō)明書(shū)。 表1和表2分別介紹了卡培他濱的起始劑量為1250mg/m2或1000mg/m2時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量和降低劑量的計(jì)算方法（見(jiàn)劑量調(diào)整指南）。 當(dāng)用于Dukes‘C期結(jié)腸癌患者的輔助治療時(shí)，推薦治療時(shí)間為6個(gè)月，即卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周，以3周為一個(gè)療程，共計(jì)8個(gè)療程（24周）。 劑量調(diào)整指南: 在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調(diào)整，以達(dá)到適應(yīng)患者個(gè)體化的需求。使用中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并根據(jù)需要調(diào)整劑量以使患者能夠耐受治療（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]部分內(nèi)容）?？ㄅ嗨麨I所致的不良反應(yīng)可通過(guò)對(duì)癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。藥物一經(jīng)減量，以后便不應(yīng)再增加劑量。 當(dāng)苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時(shí)，可能需要減量（見(jiàn)[藥物相互作用]:抗凝劑）。 發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，卡培他濱的劑量調(diào)整方案可參照下表進(jìn)行處理（見(jiàn)表3和表4）。 卡培他濱用作單藥化療時(shí)的劑量調(diào)整見(jiàn)表4。 發(fā)生1級(jí)不良反應(yīng)時(shí)，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。若出現(xiàn)2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)暫?？ㄅ嗨麨I治療。一旦不良反應(yīng)消失或嚴(yán)重程度降為1級(jí)，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調(diào)整的劑量重新開(kāi)始治療。若出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停治療直至不良反應(yīng)消失或嚴(yán)重程度降為1級(jí)后，再以原劑量的50％重新開(kāi)始治療。因?yàn)槎拘苑磻?yīng)而漏服的卡培他濱劑量不再補(bǔ)充或恢復(fù)；患者改為繼續(xù)計(jì)劃療程。 特殊人群起始劑量的調(diào)整:*肝功能損害*：對(duì)由肝轉(zhuǎn)移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調(diào)整起始劑量，但應(yīng)對(duì)患者密切監(jiān)測(cè)。目前尚未對(duì)嚴(yán)重肝功能障礙患者進(jìn)行研究。 腎功能損害：對(duì)輕度腎功能損害患者（肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft和Gault，計(jì)算公式詳見(jiàn)下文]）不建議調(diào)整卡培他濱的起始劑量。對(duì)中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率=30-50ml/分），當(dāng)用于單藥化療或與多西他賽聯(lián)合化療時(shí)，建議卡培他濱起始劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75％（從1250mg/m2，每日2次減為950mg/m2一天2次）（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]：特殊人群）?；颊叱霈F(xiàn)2級(jí)到4級(jí)不良事件（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）后相應(yīng)的劑量調(diào)整建議根據(jù)表3和表4的要求進(jìn)行。對(duì)腎功能中度受損患者起始劑量的調(diào)整建議既可應(yīng)用于卡培他濱單藥治療，也可應(yīng)用于卡培他濱和多西他賽聯(lián)合治療。 老年患者：卡培他濱單藥治療時(shí)，不需要對(duì)起始劑量進(jìn)行調(diào)整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（>60歲）中的不良反應(yīng)更為顯著?？ㄅ嗨麨I與奧沙利鉑聯(lián)合使用時(shí)，老年患者（≥65歲）與年輕患者相比出現(xiàn)更多的3-4度不良反應(yīng)以及導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)卡培他濱對(duì)老年患者的作用。 當(dāng)卡培他濱與多西他賽聯(lián)合使用時(shí)，在60歲及以上的患者中可觀察到3度或4度藥物相關(guān)性不良事件的發(fā)生率升高。所以，對(duì)于60歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯(lián)合治療的患者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至75％。 與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，卡培他濱的推薦劑量是1000mg/m2，1天2次，治療2周后停藥1周。順鉑劑量80mg/m2，于每3周療程的第1天，靜脈滴注，2小時(shí)滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間服用，最后一劑于第15天早晨服用。 接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)給予充分的水化和止吐治療。 與順鉑聯(lián)合，出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴(yán)重或無(wú)生命危險(xiǎn)的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷。如需要進(jìn)一步關(guān)于順鉑的資料請(qǐng)查詢順鉑說(shuō)明書(shū)信息。 對(duì)于血液毒性劑量調(diào)整 如果療程開(kāi)始時(shí)，患者的絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）大于1000×106/l，血小板計(jì)數(shù)大于100000×106/l，可以開(kāi)始新的3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標(biāo)恢復(fù)后。血液毒性劑量調(diào)整的詳細(xì)指導(dǎo)見(jiàn)表5。 如果治療期間進(jìn)行的非計(jì)劃評(píng)估發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給藥，在此后的療程中卡培他濱和順鉑應(yīng)減量，見(jiàn)表6。 圖片描述 *根據(jù)NCIC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 非血液毒性時(shí)的劑量調(diào)整：卡培他濱 卡培他濱劑量調(diào)整的建議適用于與卡培他濱有關(guān)的毒副作用而不是與順鉑或聯(lián)合治療有關(guān)的毒副作用。如：神經(jīng)毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發(fā)生2、3或4級(jí)非血液毒性反應(yīng)，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見(jiàn)表3（也可見(jiàn)第一節(jié)，注意事項(xiàng)）?？ㄅ嗨麨I治療中斷應(yīng)被算作治療時(shí)間的缺失，缺失的劑量不予補(bǔ)服。應(yīng)該繼續(xù)維持原定的治療方案。如果治療中計(jì)算的肌酐清除率小于30ml/min，應(yīng)停止卡培他濱治療。表6總結(jié)了根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行的卡培他濱和順鉑劑量調(diào)整。 非血液毒性的劑量調(diào)整：順鉑 順鉑劑量調(diào)整的建議適用于與順鉑治療有關(guān)的毒副作用而不是與卡培他濱或聯(lián)合給藥有關(guān)的毒副作用。順鉑劑量調(diào)整見(jiàn)順鉑說(shuō)明書(shū)信息。 腎毒性：治療前肌酐清除率應(yīng)大于60ml/min，同時(shí)應(yīng)在每一療程前根據(jù)Cockroft-Gault公式計(jì)算出肌酐清除率。第1個(gè)療程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24小時(shí)后必須重新計(jì)算。 腎功能受損的患者，順鉑劑量的調(diào)整必須與順鉑說(shuō)明書(shū)信息中的指導(dǎo)一致。 在應(yīng)用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，顧鉑劑量調(diào)整見(jiàn)表7。 *如果肌酐清除低于40ml/min，可以繼續(xù)單用卡培他濱治療，只要肌酐清除率>30ml/min。 惡心或嘔吐：對(duì)于3、4級(jí)惡心或嘔吐，盡管已充分預(yù)防，后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至60mg/m2。 耳毒性：有聽(tīng)力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽(tīng)力圖高頻聽(tīng)力顯著喪失，應(yīng)終止順鉑，但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。 神經(jīng)毒性：出現(xiàn)2級(jí)NCI-CTC神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑，但卡培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。

禁忌

已知對(duì)卡培他濱或其任何成分過(guò)敏者禁用。 既往對(duì)氟尿嘧啶有嚴(yán)重、非預(yù)期的反應(yīng)或已知對(duì)氟嘧啶過(guò)敏患者禁用卡培他濱。 同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。 卡培他濱不應(yīng)與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時(shí)給藥（見(jiàn)[藥物相互作用]。 卡培他濱禁用于嚴(yán)重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30mL/min）。 聯(lián)合化療時(shí)，如存在任一聯(lián)合藥物相關(guān)的禁忌癥，則應(yīng)避免使用該藥物。 對(duì)順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療。

警告

對(duì)于同時(shí)服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應(yīng)該頻繁監(jiān)測(cè)抗凝反應(yīng)指標(biāo)，如INR或凝血酶原時(shí)間，以調(diào)整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數(shù)改變和/或出血，包括死亡的報(bào)告。 發(fā)生時(shí)間：在開(kāi)始卡培他濱治療后幾天到幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)，也可能在停止使用卡培他濱后1個(gè)月內(nèi)觀察到。 易感因素：年齡>60，診斷為癌癥。

注意事項(xiàng)

腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉,有時(shí)比較嚴(yán)重。對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者應(yīng)給予密切監(jiān)護(hù),若患者開(kāi)始出現(xiàn)脫水,應(yīng)馬上補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)及早開(kāi)始使用標(biāo)準(zhǔn)止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時(shí)需降低給藥劑量（見(jiàn)[用法用量]）。 脫水：必須預(yù)防脫水，并且在脫水出現(xiàn)時(shí)及時(shí)糾正。病人出現(xiàn)厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉時(shí)早期即可出現(xiàn)脫水。當(dāng)出現(xiàn)2級(jí)（或以上）脫水癥狀時(shí)，必須立即停止本品的治療，同時(shí)糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開(kāi)始本品治療。針對(duì)此不良事件，調(diào)整給藥劑量是必要的。 已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動(dòng)脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見(jiàn)。 既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相關(guān)的罕見(jiàn)、難以預(yù)料的嚴(yán)重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細(xì)胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無(wú)法排除DPD水平降低與5-氟尿嘧啶潛在致死性毒性效應(yīng)增強(qiáng)之間存在關(guān)聯(lián)的可能。 卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時(shí)間為79天（范圍從11到360天），嚴(yán)重程度為1到3級(jí)。 1級(jí)手足綜合征定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和/或足的麻木、感覺(jué)遲鈍/感覺(jué)異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正?；顒?dòng)的不適。2級(jí)手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3級(jí)手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和/或使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒?dòng)的嚴(yán)重不適。 出現(xiàn)2或3級(jí)手足綜合征時(shí)應(yīng)暫停使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀?yán)重程度降至1級(jí)。出現(xiàn)3級(jí)手足綜合征后，再次使用卡培他濱時(shí)應(yīng)減低劑量（見(jiàn)[用法用量]）?？ㄅ嗨麨I與順鉑聯(lián)合治療時(shí)，針對(duì)手足綜合征不建議使用維生素B6（吡哆醇）改善癥狀或二級(jí)預(yù)防，原因是有報(bào)道維生素B6可能降低順鉑的療效。 卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關(guān)的膽紅素升高>3.0×ULN或肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）升高>2.5×ULN，應(yīng)立即暫停使用卡培他濱。當(dāng)膽紅素降低至≤3.0×ULN或者肝轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×ULN，可恢復(fù)使用卡培他濱。 一項(xiàng)藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時(shí)，S-華法林的平均AUC顯著增加（+57％）。研究結(jié)果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對(duì)細(xì)胞色素P450-2C9同工酶系統(tǒng)的抑制作用。對(duì)使用卡培他濱同時(shí)口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其抗凝反應(yīng)（INR或PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)卡培他濱治療的毒性反應(yīng)。大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無(wú)需終止用藥（見(jiàn)[用法用量]）。 腎功能損害 卡培他濱應(yīng)用于腎功能損害患者時(shí)須謹(jǐn)慎。同5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30-50mL/min[Cockroft和Gault]）治療相關(guān)3或4級(jí)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較高。對(duì)中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30-50mL/min[Cockroft和Gault]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75％。這一劑量調(diào)整建議既適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。如患者出規(guī)2-4級(jí)不良事件，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并立即暫停給藥，隨后的劑量調(diào)整可參考相應(yīng)的劑量調(diào)整表格。 肝功能損害 卡培他濱用于肝功能損害患者時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。非肝轉(zhuǎn)移引起的肝損傷或嚴(yán)重肝損傷對(duì)卡培他濱體內(nèi)分布的影響尚不明確（見(jiàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)和特殊用藥指南）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠： 未進(jìn)行卡培他濱用于妊娠婦女的研究?；诳ㄅ嗨麨I的藥理毒理性質(zhì)，可推斷出卡培他濱用于妊娠婦女可能引起胎兒損傷。在動(dòng)物生殖毒性研究中，卡培他濱引起胚胎死亡和畸形。這些發(fā)現(xiàn)均在氟嘧啶衍生物的預(yù)期效應(yīng)范圍內(nèi)?？ㄅ嗨麨I可能是一種人類致畸劑。妊娠期間禁止使用卡培他濱（見(jiàn)[藥理毒理]）。如果妊娠期間使用卡培他濱，或患者在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者該藥對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)勸告育齡婦女在接受卡培他濱期間避免懷孕。 哺乳期婦女 目前尚不清楚卡培他濱是否可分泌至人乳中。未開(kāi)展旨在評(píng)估卡培他濱對(duì)乳汁分泌的影響或人乳汁中是否含卡培他濱的研究。對(duì)哺乳小鼠經(jīng)口給予單劑卡培他濱后可見(jiàn)乳汁中含大量卡培他濱代謝產(chǎn)物。由于尚不清楚對(duì)哺乳嬰兒的潛在傷害，因此在卡培他濱治療期間以及末次給藥后2周應(yīng)停止哺乳。

臨床試驗(yàn)

在晚期和/或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中通過(guò)一個(gè)開(kāi)放隨機(jī)臨床研究探索卡培他濱連續(xù)治療（1331mg/m2/天，每日2次口服，n=39），卡培他濱間斷治療（2510mg/m2/天，每日2次口服，n=34）以及卡培他濱聯(lián)合口服甲酰四氫葉酸（LV）（卡培他濱1657mg/m2/天，每日2次口服，n=35；甲酰四氫葉酸60mg/天）的療效和安全性，并以之確定卡培他濱的推薦劑量?？ㄅ嗨麨I加甲酰四氫葉酸對(duì)提高緩解率并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，而不良反應(yīng)卻有所增加。 基于總體安全性和有效性，選擇卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周的方案用于進(jìn)一步臨床研究。 結(jié)腸癌輔助化療 單藥治療 在Dukes’C期結(jié)腸癌患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（X-ACT研究），研究提供了卡培他濱輔助治療結(jié)腸癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。 該研究旨在比較卡培他濱與5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5－FU/LV）靜脈滴注的無(wú)病生存率（DFS）。該研究中，1987例患者隨機(jī)接受卡培他濱或5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療。 卡培他濱用藥劑量為1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，即3周為一個(gè)療程，共計(jì)8個(gè)療程（24周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸用藥劑量分別為425mg/m2和20mg/m2，在第1天至第5天靜脈滴注，以4周為一個(gè)療程，共計(jì)6個(gè)療程（24周）。 入組患者需滿足以下條件：年齡18至75歲，組織學(xué)證實(shí)Dukes’C期結(jié)腸癌，有至少一個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性，且接受過(guò)原發(fā)性腫瘤根治術(shù)（在隨機(jī)分組前8周內(nèi)），無(wú)肉眼或顯微鏡下殘余腫瘤的證據(jù)。 此外，患者之前應(yīng)未接受過(guò)細(xì)胞毒性化療或免疫治療（類固醇激素治療除外），且在隨機(jī)分組時(shí)，ECOG體能評(píng)分為0或1(KPS≥70％)，嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5倍ULN（正常上限），總膽紅素≤1.5倍ULN（正常上限），AST/ALT≤2.5倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范圍內(nèi)。表13中給出了卡培他濱組和5－FU/LV組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線數(shù)據(jù)。兩組之間的基線特征均衡良好。 圖片描述 所有腎功能正?；蜉p度受損的患者，按照完整的起始劑量1250mg/m2每日兩次口服接受治療。腎功能中度受損（肌酐清除率為30至50ml/min）患者的起始劑量有所降低（參見(jiàn)[用法用量]部分內(nèi)容）。 隨后，所有患者的用藥劑量根據(jù)毒性情況按需調(diào)整?？ㄅ嗨麨I的劑量調(diào)整包括降低劑量、療程延遲以及暫停治療（見(jiàn)表14）。 中位隨訪時(shí)間為83個(gè)月（6.9年）。在無(wú)病生存率（DFS）方面，卡培他濱對(duì)比5-FU/LV的風(fēng)險(xiǎn)比為0.88（95％CI:0.77，1.01)。由于風(fēng)險(xiǎn)比的雙側(cè)可信區(qū)間上限值低于1.20，故認(rèn)為卡培他濱的療效同5-FU/LV相比具有非劣效性。 非劣效性界值為1.20，相當(dāng)于保留了75％的5-FU/LV治療收益。在總生存期方面，卡培他濱對(duì)比5-FU/LV的風(fēng)險(xiǎn)比為0.86（95％CI:0.74，1.01)。5年總生存率，卡培他濱為71.4％，5-FU/LV為68.4％。 聯(lián)合治療 一項(xiàng)針對(duì)Ⅲ期(Dukes’C)結(jié)腸癌患者的多中心、隨機(jī)、對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)研究了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）作為結(jié)腸癌患者的輔助治療的療效（NO16968研究）。該試驗(yàn)中，944名患者隨機(jī)分配到卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療組中（卡培他濱：前2周每次1000mg/m2，每天2次，然后1周休息調(diào)整期；奧沙利鉑：每3周的第1天，130mg/m2靜脈注射超過(guò)2小時(shí)），3周為一個(gè)周期，共24周；942名患者隨機(jī)分配到5-FU/亞葉酸(LV)治療組。在對(duì)意向治療人群(ITT)的無(wú)病生存期(DFS)的主要分析中，XELOX組優(yōu)于5-FU/LV組，HR=0.80（95％CI：0.69，0.93），p=0.0045。XELOX組和5-FU/LV組的3年DFS率分別為71％和67％。 對(duì)次要療效指標(biāo)無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)的分析也支持此結(jié)果，XELOX組對(duì)比5-FU/LV組的HR為0.78（95％CI：0.67，0.92），p=0.0024。在總生存期(OS)方面，XELOX組也顯示出更好的趨勢(shì)，HR=0.87（95％CI：0.72，1.05），p=0.1486，可降低13％的死亡風(fēng)險(xiǎn)。5年生存率，XELOX組和5-FU/LV組分別為78％和74％。 提供的療效數(shù)據(jù)是基于對(duì)總生存期59個(gè)月的中位觀察期和對(duì)無(wú)病生存期57個(gè)月的中位觀察期。在7年的中位隨訪期間，XELOX組保持了統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，無(wú)病存活率的HR=0.80（95％CI：0.69，0.93），p=0.0038，無(wú)復(fù)發(fā)生存率的HR=0.78（95％CI：0.67，0.91），p=0.0015。7年生存率，XELOX組和5-FU/LV組分別為73％和67％。初步分析之后的額外兩年隨訪顯示，生存率之間的差異從3％增加到6％。 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 從兩項(xiàng)包括了1207例患者的開(kāi)放隨機(jī)多中心臨床研究得到的資料，支持卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療。這兩項(xiàng)臨床研究設(shè)計(jì)完全相同，在不同國(guó)家的120個(gè)中心進(jìn)行。研究1在美國(guó)、加拿大、墨西哥和巴西進(jìn)行；研究2在歐洲、以色列、澳大利亞、新西蘭和臺(tái)灣進(jìn)行。 兩個(gè)試驗(yàn)總共603例患者隨機(jī)分入卡培他濱治療組（1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，即3周為一個(gè)療程）；604例患者隨機(jī)分入5-FU和甲酰四氫葉酸（甲酰四氫葉酸20mg/m2靜脈注射后5-氟尿嘧啶425mg/m2靜脈快速注射，第1天至第5天用藥，每28天一個(gè)療程）治療組。 兩個(gè)試驗(yàn)都對(duì)總體生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間及緩解率（完全及部分緩解）進(jìn)行了評(píng)估。緩解根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)定義，并提交給一個(gè)獨(dú)立的審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估。 申辦方在未揭盲的情況下根據(jù)即定規(guī)則對(duì)研究者與IRC之間評(píng)估的差異進(jìn)行調(diào)和。存活時(shí)間的評(píng)估按非劣效性分析?？ㄅ嗨麨I組和5-FU/LV組患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征見(jiàn)表16。 兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的療效終點(diǎn)見(jiàn)表17及表18。 在研究1和研究2中，卡培他濱的客觀緩解率優(yōu)于5-FU/LV。通過(guò)檢驗(yàn)兩個(gè)治療組之間潛在的差異，評(píng)估兩試驗(yàn)中卡培他濱與5-FU的相似性。為了確保卡培他濱具有臨床意義上的生存效果，進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析以確定卡培他濱保留的5-FU/LV的生存效果百分?jǐn)?shù)。 對(duì)5-FU/LV生存效果的估計(jì)，來(lái)自于一篇薈萃分析，該分析總結(jié)了10篇文獻(xiàn)發(fā)表的5-FU對(duì)比5-FU/LV的隨機(jī)研究（其中5-FU/LV與研究1和2中的對(duì)照組相似）。比較兩種治療方案所采用的方法是檢查最差病例（95％可信區(qū)間的上限）在5-FU/LV和卡培他濱間的差別，如果5-FU/LV的生存效果損失超過(guò)50％則排除。 結(jié)果證明在研究2，5-FU/LV維持的生存效果至少是61％，在研究1至少是10％。合并分析的結(jié)果進(jìn)一步明確了5-FU/LV至少可以維持50％的效果。 應(yīng)當(dāng)注意，效果維持的值是基于5-FU/LV對(duì)卡培他濱差別的上限。這些結(jié)果不能排除卡培他濱與5-FU/LV真正等價(jià)的可能性（見(jiàn)表17和表18以及圖1）。 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線聯(lián)合治療 來(lái)自一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究（NO16966）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合奧沙利鉑與貝伐珠單抗（BV）一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 該試驗(yàn)包含兩個(gè)部分：初期2組試驗(yàn)，患者隨機(jī)接受XELOX或FOLFOX-4治療；隨后的2×2析因部分，分為四組，即XELOXXxX安慰劑，F(xiàn)OLFOX-4XxX安慰劑，XELOXXxXBV以及FOLFOX-4XxXBV。治療方案總結(jié)列表如下。 在總體比較中，合格患者人群及意向治療人群的無(wú)進(jìn)展生存期證實(shí)了含XELOX組相對(duì)于含F(xiàn)OLFOX-4組的非劣效性（見(jiàn)下表）。結(jié)果提示，在總生存期方面XELOX與FOLFOX4等效。XELOX＋貝伐珠單抗對(duì)比FOLFOX-4＋貝伐珠單抗是一項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的探索性分析。 在治療亞組比較中，XELOX＋貝伐珠單抗的無(wú)進(jìn)展生存期與FOLFOX-4＋貝伐珠單抗相似(HR=1.01[97.5％CI：0.84，1.22])。至進(jìn)行主要分析時(shí)為止，意向治療人群的中位隨訪時(shí)間為1.5年。針對(duì)額外的一年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析結(jié)果也列于下表中。 來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究（CAIRO）的數(shù)據(jù)支持卡培他濱以起始劑量1000mg/m2治療2周，每3周一周期，聯(lián)合伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。 療效參數(shù)總緩解率(ORR)、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）結(jié)果與5-FU、甲酰四氫葉酸、伊立替康的關(guān)鍵研究（FOLFIRI）報(bào)告的結(jié)果一致。來(lái)自一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)(AIOKRK0604)的中期分析數(shù)據(jù)同樣支持卡培他濱以800mg/m2治療2周，每3周一周期，聯(lián)合伊立替康和貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。 128例患者隨機(jī)接受卡培他濱聯(lián)合伊立替康(XELIRI)和貝伐珠單抗治療:卡培他濱(800mg/m2每天2次，治療2周，休息1周)，伊立替康(在第一天以200mg/m2靜脈滴注30分鐘，每3周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以7.5mg/kg靜脈滴注30-90分鐘，每3周一次)；總共127例患者隨機(jī)接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑和貝伐珠單抗:卡培他濱(1000mg/m2每日2次，治療2周，休息1周)，奧沙利鉑(在第一天以130mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，每3周一次)，貝伐珠單抗(在第一天以7.5mg/m2靜脈滴注30-90分鐘，每3周一次)。 研究人群的平均持續(xù)隨訪周期為26.6個(gè)月。在第6個(gè)月時(shí)，意向治療人群的無(wú)進(jìn)展生存率分別為84％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和76％(XELOX＋貝伐珠單抗)?？偩徑饴?完全緩解＋部分緩解)分別為56％(XELIRI＋貝伐珠單抗)和53％(XELOX＋貝伐珠單抗)。 平均總的生存率為25.5個(gè)月（XELIRI＋貝伐珠單抗）和24.4個(gè)月(XELOX＋貝伐珠單抗)。 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線聯(lián)合治療 來(lái)自一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究(NO16967)的數(shù)據(jù)，支持卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 在該試驗(yàn)中，627位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶類一線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機(jī)接受XELOX或FOLFOX-4治療。XELOX和FOLFOX-4的給藥方案（不添加安慰劑或貝伐珠單抗）可參考表16。 在符合方案人群和意向治療人群中，證實(shí)XELOX在無(wú)進(jìn)展生存期方面不劣于FOLFOX-4(見(jiàn)下表21)。結(jié)果還提示，在總生存期方面XELOX與FOLFOX-4等效。至進(jìn)行主要分析時(shí)為止，意向治療人群的中位隨訪時(shí)間為2.1年。針對(duì)額外的6個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析結(jié)果也列于下表。 一項(xiàng)合并一線治療（NO16966研究，初期2組部分）和二線治療（NO16967研究）的療效分析結(jié)果進(jìn)一步支持了XELOX相對(duì)于FOLFOX-4的非劣效性：符合方案人群的無(wú)進(jìn)展生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為1.00（95％CI:0.88，1.14），中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為193天(XELOX，508例)和204天(FOLFOX-4，500例)。 這些結(jié)果提示，在總生存期方面XELOX與FOLFOX4等效（HR=1.01，[95％CI:0.87，1.17]），中位總生存期分別為468天(XELOX)和478天(FOLFOX-4)。 乳腺癌在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)對(duì)卡培他濱單藥以及與多西他賽聯(lián)合治療乳腺癌進(jìn)行了評(píng)估。 乳腺癌聯(lián)合化療：根據(jù)I期研究的結(jié)果確立了卡培他濱在III期臨床試驗(yàn)中與多西他賽合用時(shí)所使用的劑量。I期試驗(yàn)中，在3周的療程中使用一定劑量范圍的多西他賽與間斷使用卡培他濱（治療14天后停藥7天）的療法聯(lián)合。聯(lián)合劑量方案的選擇基于3周療程中使用多西他賽75mg/m2聯(lián)合卡培他濱（1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周）的耐受情況。 多西他賽100mg/m23周療程，在III期研究中作為對(duì)照組。在歐洲、北美、南美、亞洲和澳大利亞的75個(gè)中心進(jìn)行的一個(gè)開(kāi)放的多中心隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)卡培他濱聯(lián)合多西他賽的療效進(jìn)行了評(píng)估。 共511例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者入組，基本特點(diǎn)為對(duì)蒽環(huán)類藥物耐藥或者在含蒽環(huán)類藥物方案化療中或化療后復(fù)發(fā)，或在含有蒽環(huán)類藥物方案輔助化療中或化療完成后二年內(nèi)復(fù)發(fā)。 255例患者隨機(jī)分入聯(lián)合治療組，以3周為一個(gè)療程接受卡培他濱1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，以及多西他賽75mg/m2靜脈滴注1小時(shí)。在單藥治療組，256例患者以3周為一個(gè)療程接受多西他賽100mg/m2靜脈滴注1小時(shí)?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)特征見(jiàn)表22。 如表23以及圖2和圖3所示，卡培他濱聯(lián)合多西他賽化療較多西他賽單藥化療顯著改善疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期和客觀緩解率，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 乳腺癌單藥化療：在美國(guó)和加拿大的24個(gè)中心進(jìn)行的一個(gè)開(kāi)放單組試驗(yàn)對(duì)卡培他濱單藥化療的抗腫瘤活性進(jìn)行了評(píng)估。共有162例IV期乳腺癌患者參加試驗(yàn)。主要終點(diǎn)是腫瘤緩解率，緩解的定義為可測(cè)量的腫瘤病灶二維垂直方向直徑之積的總和減少≥50％并至少維持1個(gè)月。 給藥方案為卡培他濱1255mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，以3周為一個(gè)療程。所有患者（n=162）和具有可測(cè)量病灶者（n=135）的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征見(jiàn)表24。耐藥定義為治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展（有或無(wú)初始緩解），或完成含有蒽環(huán)類藥物輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。 對(duì)紫杉醇和一種蒽環(huán)類藥物均耐藥患者的腫瘤緩解率見(jiàn)表25。 對(duì)于43位雙重耐藥的亞組患者，中位疾病進(jìn)展時(shí)間是102天，中位生存期是255天。135位具有可測(cè)量病灶的患者人群緩解率為18.5％（1例完全緩解，24例部分緩解），這些患者較少出現(xiàn)化療耐藥（見(jiàn)表25），中位疾病進(jìn)展時(shí)間是90天，中位生存期是306天。 胃癌： 一項(xiàng)針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，探討了卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期胃癌的療效和安全性。全球共有42個(gè)研究中心參與，分別來(lái)自中國(guó)（包括香港）、巴西、韓國(guó)、墨西哥、俄羅斯、阿根廷、秘魯、馬來(lái)西亞、哥倫比亞、危地馬拉、巴拿馬和烏拉圭。入組患者按地區(qū)隨機(jī)分層分為如下四個(gè)地區(qū)：中國(guó)、韓國(guó)、俄羅斯和中美/南美地區(qū)（C/S）。各個(gè)區(qū)域分配到研究組和對(duì)照組的患者例數(shù)比較均衡(見(jiàn)下表26)。 圖片描述 本試驗(yàn)共入組316例患者，160位患者隨機(jī)接受卡培他濱（1000mg/m2每日2次，連續(xù)治療2周后，停藥1周）和順鉑（80mg/m2，2小時(shí)輸完，每3周一次）治療。156位患者隨機(jī)接受5-FU（每天800mg/m2，第1天至第5天連續(xù)輸注，每3周1次）和順鉑（80mg/m2在第1天2小時(shí)輸完，每3周1次）治療。研究組和對(duì)照組的患者基線特征均衡良好(表27)。 本試驗(yàn)的療效分析結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌的療效不亞于5-FU/順鉑，并且具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比也顯示了卡培他濱/順鉑對(duì)比5-FU/順鉑能夠減少10％－20％的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。具體結(jié)果見(jiàn)表28，圖4和圖5。 在本試驗(yàn)中，中國(guó)入組了127例患者，卡培他濱/順鉑組63例，5-FU/順鉑組64例。療效分析結(jié)果也證實(shí)了卡培他濱/順鉑組無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)不亞于5-FU/順鉑組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？ㄅ嗨麨I/順鉑組與5-FU/順鉑組相比，總生存期(OS)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)均優(yōu)于FP組（表29，圖6和圖7）。 胃癌輔助治療：一項(xiàng)針對(duì)D2切除術(shù)后的II期和III期胃癌患者的Ⅲ期、空白對(duì)照、隨機(jī)化、開(kāi)放的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（CLASSIC），探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）在胃癌根治切除術(shù)后輔助化療對(duì)比術(shù)后單純觀察的有效性和安全性。 主要研究終點(diǎn)是3年無(wú)病生存期（DFS），次要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）。給藥方案為每3周一個(gè)治療周期；卡培他濱1000mg/m2，口服，每日2次，第1-15天治療，停藥1周；奧沙利鉑130mg/m2，靜脈輸注，第1天；共治療8個(gè)周期（24周）。 此研究在中國(guó)大陸、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣的35家中心開(kāi)展。共1035例患者隨機(jī)分配到XELOX組（n=520，50.2％）和對(duì)照組（n=515，49.8％），其中：中國(guó)大陸地區(qū)（n=100，9.7％）、韓國(guó)（n=910，87.9％）和臺(tái)灣地區(qū)（n=25，2.4％）。各個(gè)區(qū)域分配到治療組和對(duì)照組的患者例數(shù)和患者基線特征見(jiàn)表30、表31。 至3年主要分析，總體人群中XELOX組隨訪時(shí)間中位數(shù)是34.2個(gè)月，對(duì)照組為34.3個(gè)月。ITT人群，3年DFS率由對(duì)照組的59％提高至XELOX組的74％，DFS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.56（95％CI：0.44，0.72），p<0.0001。主要分析時(shí)的OS數(shù)據(jù)相對(duì)而言仍不成熟，整體死亡事件率只有14％。OS的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.72（95％CI:0.52，1.00），p=0.0493。 至5年最終分析，5年最終DFS率，XELOX組結(jié)果為68％，對(duì)照組53％；HR為0.58（95％CI:0.47-0.72），p<0.0001。最終OS的結(jié)果顯示，5年生存率XELOX組為78％，對(duì)照組為69％；HR為0.66（95％CI:0.51，0.85），p=0.0015。詳見(jiàn)表32，圖8-11。 本試驗(yàn)的療效分析結(jié)果顯示，XELOX方案輔助治療的DFS與OS均一致的顯示出相較于對(duì)照組的優(yōu)效性，且同時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，可切除胃癌D2根治術(shù)后使用XELOX方案輔助化療可以提高患者DFS與OS。 本研究中國(guó)亞組和意向治療人群（ITT）3年和5年分析時(shí)的有效性結(jié)果（DFS，OS）對(duì)比見(jiàn)表33，34。 圖片描述 從表33和表34中可看出，中國(guó)亞組DFS，OS數(shù)據(jù)與全球試驗(yàn)整體人群結(jié)果保持一致。中國(guó)亞組5年DFS，OS數(shù)據(jù)與3年隨訪結(jié)果一致性良好。中國(guó)患者治療獲益趨勢(shì)明顯。

藥理毒理

藥理作用 正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸`單磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。這些代謝產(chǎn)物通過(guò)二種不同機(jī)制引起細(xì)胞損傷。 首先，F(xiàn)dUMP及葉酸協(xié)同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結(jié)合形成共價(jià)結(jié)合的三重復(fù)合物。 這種結(jié)合抑制2’-脫氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶^核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細(xì)胞分裂。 其次，在RNA合成過(guò)程中核轉(zhuǎn)錄酶可能會(huì)在尿苷三磷酸（UTP）的部位錯(cuò)誤地編入FUTP。這種代謝錯(cuò)誤將會(huì)干擾RNA的加工處理和蛋白質(zhì)的合成。

藥代動(dòng)力學(xué)

卡培他濱在體外相對(duì)無(wú)細(xì)胞毒性。在體內(nèi)該藥在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。 生物活化： 卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5’-DFCR轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5’-DFUR水解為5-FU。人體有許多組織表達(dá)胸苷磷酸化^酶，一些人類腫瘤表達(dá)這種酶的濃度高于周圍正常組織。 圖片描述 在結(jié)直腸癌腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動(dòng)力學(xué)： 結(jié)直腸癌患者手術(shù)前口服7天卡培他濱后，結(jié)直腸腫瘤相對(duì)毗鄰組織的5-FU濃度的中位比率為2，9（從0.9到8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進(jìn)行評(píng)估，也沒(méi)有與5-FU靜滴進(jìn)行比較。 人體藥代動(dòng)力學(xué)： 在大約200例惡性腫瘤患者中評(píng)估了卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，劑量范圍為500-3500mg/m2/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5’-DFCR的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正比，并不隨時(shí)間變化。然而5’-DFUR及5-FU藥時(shí)曲線下面積（AUC）的增加比例大于劑量的增加比例，第14天5-FU的AUC比第一天高34％。母體卡培他濱和5-FU的消除半衰期均大約為3/4小時(shí)。5-FU的最大血藥濃度及AUC在患者之間的變異性大于85％。 吸收，分布、代謝和排泄： 卡培他濱大約在口服后1.5小時(shí)（Tmax）達(dá)到血藥峰濃度，稍后（2小時(shí)）5-FU達(dá)到峰濃度。食物會(huì)降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均Cmax和AUC0-∝分別降低60％和35％。食物同時(shí)也分別降低5-FU的Cmax，和AUC0-∝43％和21％。食物還使卡培他濱及5-FU的Tmax延遲1.5小時(shí)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[用法用量]）。 卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率小于60％，與濃度無(wú)關(guān)?？ㄅ嗨麨I主要與人白蛋白結(jié)合（大約35％）。 卡培他濱在酶的作用下大量代謝為5-FU。二氫嘧啶脫氫酶再將卡培他濱代謝產(chǎn)物5-FU氫化為毒性低得多的5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶（FUH2）。二氫嘧啶酶再將嘧啶環(huán)裂解產(chǎn)生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶將FUPA裂解-為α-氟-β-丙氨酸（FBAL）從尿中清除。 卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱95.5％出現(xiàn)于尿中。從糞便排泄的極少（2.6％）。從尿中排泄的主要代謝產(chǎn)物是FBAL，占所用劑量的57％。約3％的藥物以原形從尿中排泄。 在26位實(shí)體腫瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床研究，用以評(píng)估卡培他濱對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)的影響以及多西他賽對(duì)卡培他濱藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示卡培他濱對(duì)多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)（Cmax和AUC）沒(méi)有影響，而多西他賽對(duì)卡培他濱及5-FU前體5’-DFUR的藥代動(dòng)力學(xué)亦無(wú)影響。 特殊人群： 兩個(gè)大型對(duì)照研究中入組了505例結(jié)直腸癌患者，患者服用卡培他濱1250mg/m2一天2次。對(duì)合并的患者人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)性別（女性202例，男性303例）和種族（455例白人/高加索人，22例黑人，28例患者為其他種族）對(duì)5’-DFUR、5-FU及FBAL的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。在27到86歲的范圍內(nèi)，年齡對(duì)5’-DFUR及5-FU的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。而對(duì)于FBAL，年齡增加20％則導(dǎo)致其AUC增加15％（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]及[用法用量]）。 肝功能不全： 在13例肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙（根據(jù)膽紅素、AST/ALT及堿性磷酸酶的綜合評(píng)分確定）患者中，給予單劑量卡培他濱1255mg/m2后進(jìn)行評(píng)估。肝功能障礙患者與肝功能正?；颊撸╪=14）相比，卡培他濱的AUC0-∝和Cmax均增加60％，而5-FU的AUC0-∝。和Cmax不受影響。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時(shí)需謹(jǐn)慎（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]及[用法用量]）。 腎功能不全： 腎功能受到不同程度損害的惡性腫瘤患者口服卡培他濱1250mg/m2，每日2次后，腎功能中度損害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度損害（肌酐清除率<30ml/分）的患者在第一天機(jī)體FBAL含量比腎功能正常（肌酐清除率>80ml/分）的患者高85％和258％。中度和重度腎功能損害患者的機(jī)體5’-DFUR含量分別比正?；颊吒?2％和71％。中度和重度腎功能損害患者的機(jī)體卡培他濱含量均比正?；颊吒呒s25％（見(jiàn)[禁忌]，[注意事項(xiàng)]以及[用法用量]）。

貯藏

25°C密閉保存，15~30°C之間亦可幾首。藥品應(yīng)放于小孩接觸不到處。

包裝

鋁塑包裝 0.15g：30片/盒，60片/盒 0.5g：12片/盒，60片/盒

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024

生產(chǎn)企業(yè)

上海羅氏制藥有限公司