藥品名稱

伏立康唑片

成份

伏立康唑。化學(xué)名稱：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色。

藥理毒理

作用機(jī)制：伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對(duì)念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對(duì)所有檢測(cè)的曲霉屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對(duì)其他致病性真菌亦有殺菌作用，包括對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關(guān)性，并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點(diǎn)。微生物學(xué)臨：床試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)η箤?，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效(好轉(zhuǎn)或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗(yàn)部分)。其他伏立康唑治療有效(通常為治愈或好轉(zhuǎn))的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦?、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗(yàn)觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp。莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查(血清學(xué)檢查和組織病理檢查)，以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對(duì)伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗，在對(duì)其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗(yàn)中入選患者的復(fù)雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗(yàn)中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性：關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對(duì)伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對(duì)氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對(duì)伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。臨床前安全性資料：重復(fù)給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生肝毒性時(shí)的血漿暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導(dǎo)腎上腺發(fā)生微小病變。其它對(duì)安全性藥理學(xué)、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)θ梭w有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量時(shí)，對(duì)大鼠具有致畸作用，對(duì)家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量后，大鼠妊娠時(shí)間延長，分娩時(shí)間延長，引起難產(chǎn)導(dǎo)致母鼠死亡，圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機(jī)制很可能有種特異性，其中包括降低雌二醇的水平。在賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)的臨床前資料中，重復(fù)給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細(xì)胞空泡形成以及激活肝臟和肺內(nèi)巨噬細(xì)胞。既然在豚鼠最大化實(shí)驗(yàn)(GMPT)中得到陽性結(jié)果，處方者應(yīng)當(dāng)了解靜脈制劑有引起過敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明賦形劑SBECD對(duì)人類無特殊的危害。尚未進(jìn)行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一種雜質(zhì)為烷基化誘變劑，有證據(jù)表明其對(duì)嚙齒類動(dòng)物有致癌性，所以應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這種雜質(zhì)對(duì)人體也有致癌的可能性。根據(jù)上述研究結(jié)果，靜脈制劑的療程不應(yīng)超過6個(gè)月。臨床經(jīng)驗(yàn)：在本節(jié)中，臨床療效評(píng)定為治愈和好轉(zhuǎn)者均統(tǒng)計(jì)為有效。曲霉菌感染——伏立康唑在預(yù)后差的曲霉菌病患者中的療效體外伏立康唑?qū)η咕鷮倬哂袣⒕饔谩Ｒ豁?xiàng)開放、隨機(jī)、多中心的研究中，比較了伏立康唑和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益，療程為12周。治療組和對(duì)照組的全球總有效率分別為53％和31％(基線時(shí)異常的癥狀體征以及影像學(xué)/支氣管鏡檢查完全或部分恢復(fù)正常)。治療組較對(duì)照組84日生存率顯著為高。此外，伏立康唑在死亡時(shí)間和因毒性停藥的時(shí)間方面均有顯著優(yōu)勢(shì)，這種優(yōu)勢(shì)具有顯著的臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究證實(shí)了早些時(shí)候的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果。后者的研究對(duì)象為伴有預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的患者，包括移植物抗宿主病，特別是顱內(nèi)感染(通常死亡率為100％)患者，經(jīng)本品治療后獲得了良好效果。本項(xiàng)研究包括伴有骨髓移植、實(shí)體器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、癌癥或者艾滋病等基礎(chǔ)疾病患者的腦部、竇、肺部曲霉病和播散性曲霉病。嚴(yán)重的難治性念珠菌感染本項(xiàng)研究包括有55例嚴(yán)重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌病)，這些患者以前已經(jīng)過抗真菌治療，特別是氟康唑，但均無效。經(jīng)伏立康唑治療后有效者24例(15例治愈，9例好轉(zhuǎn))。對(duì)氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉(zhuǎn))感染治療有效。有限的藥敏資料也支持了臨床療效。足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染伏立康唑?qū)σ韵潞币姷恼婢腥居行В鹤惴啪€病菌屬：伏立康唑治療組中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治療有效者為16例(6例治愈，10例好轉(zhuǎn))；7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效(均為好轉(zhuǎn))。此外，3例混合(1種以上病原菌，其中包括足放線病菌屬)感染者中1例治療有效。鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效(3例治愈，4例好轉(zhuǎn))。這7例患者中，3例為眼感染，1例為竇感染，3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內(nèi)的混合感染，其中2例治療有效。上述罕見病原菌感染中，大多數(shù)患者對(duì)原有的抗真菌治療無效或不能耐受。療程：臨床試驗(yàn)中，561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例超過6個(gè)月。兒科用藥經(jīng)驗(yàn)用伏立康唑治療61例確診或高度懷疑為侵襲性真菌感染的兒科患者，年齡為9個(gè)月到15歲，其中2-12歲者34例，12-15歲者20例。大多數(shù)(57/61)患者曾應(yīng)用過其他抗真菌藥物，但均失敗。在治療性研究中包括了5例12-15歲的患兒，其余患兒則在安慰性用藥中接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎(chǔ)疾病包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血(27例)和慢性肉芽腫病(14例)。真菌感染中以曲霉病最為常見(43/61；70％)。

藥代動(dòng)力學(xué)

一般藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分別在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)伴有曲霉病危險(xiǎn)因素(主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線性藥代動(dòng)力學(xué))與健康受試者一致。由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性，暴露藥量增加的比例遠(yuǎn)大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時(shí)，估計(jì)暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。當(dāng)給予受試者推薦的負(fù)荷劑量(靜脈滴注或口服)后，24小時(shí)內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負(fù)荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度?？诜蠼^對(duì)生物利用度約為96％。當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時(shí)服用時(shí)，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時(shí)曲線下面積分別減少34％和24％。胃液pH值改變對(duì)本品吸收無影響。分布：穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為58％。一項(xiàng)研究中，對(duì)8名患者的腦脊液進(jìn)行了檢測(cè)，所有患者的腦脊液中均可檢測(cè)到伏立康唑。代謝：體外試驗(yàn)表明伏立康唑通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異很大。體內(nèi)研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15-20％的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5％。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量(AUCτ)平均比純合子強(qiáng)代謝者的暴露量高4倍，雜合子強(qiáng)代謝者的藥物暴露量比純合子強(qiáng)代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72％。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱，對(duì)伏立康唑的藥理作用無顯著影響。排泄伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少于2％的藥物以原形經(jīng)尿排出。給予用放射性同位素標(biāo)記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80％和83％的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性(>94％)在給藥(靜脈滴注和口服)后96小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿排出。伏立康唑的終末半衰期與劑量有關(guān)?？诜?00mg后終末半衰期約為6小時(shí)。由于其非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，終末半衰期值不能用于預(yù)測(cè)伏立康唑的蓄積或清除。藥代動(dòng)力學(xué)—藥效動(dòng)力學(xué)的關(guān)系在10項(xiàng)治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數(shù)分別為2425ng/ml(四分位區(qū)間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區(qū)間2027-6302ng/ml)。在研究中未發(fā)現(xiàn)平均、最大和最低血藥濃度與治療結(jié)果有關(guān)。對(duì)臨床試驗(yàn)資料中藥代動(dòng)力學(xué)—藥效動(dòng)力學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗(yàn)異常和視覺障礙有關(guān)。特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)性別在一項(xiàng)多劑量口服給藥的試驗(yàn)中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高83％和113％。在同一試驗(yàn)中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性(≧65歲)無顯著差異。在臨床應(yīng)用中，不同性別的患者無需調(diào)整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調(diào)整劑量。老年人在一項(xiàng)多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性(≧65歲)的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高61％和86％。但健康老年女性(≧65歲)的Cmax和AUCτ與健康年輕女性(18-45歲)無顯著差異。治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。試驗(yàn)中觀察了血藥濃度與年齡之間的關(guān)系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應(yīng)用本品無需調(diào)整劑量。兒童在35名免疫功能減退的兒童中進(jìn)行一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，年齡為2到12歲，分別予以單劑或多劑靜脈給藥，其中24人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12小時(shí)靜脈滴注4mg/kg的兒童，其平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的中位數(shù)與每12小時(shí)給藥3mg/kg的成人相仿，分別為1186ng/ml和1155ng/ml。因此，推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為：每12小時(shí)給藥4mg/kg。腎功能損害者中度到重度腎功能損害者(血肌酐值>2.5mg/dl)應(yīng)用本品時(shí)，可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)的蓄積。推薦劑量和腎功能監(jiān)測(cè)可參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]。肝功能損害者單劑口服伏立康唑200mg后，輕度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B)的AUCτ較肝功能正常者高233％。蛋白結(jié)合率不受肝功能損害影響。在一項(xiàng)多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者(Child-pughB)的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg,結(jié)果兩者AUCτ相仿。尚無嚴(yán)重肝硬化患者(Child-pughC)的藥代動(dòng)力學(xué)資料。肝功能損害時(shí)的推薦劑量和監(jiān)測(cè)見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]。

適應(yīng)癥

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。

用法和用量

成人用藥：口服給藥，首次給藥時(shí)第一天應(yīng)給予負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高(96％)，所以在有臨床指征時(shí)靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細(xì)劑量：口服，患者體重≥40kg，負(fù)荷劑量(第1個(gè)24小時(shí))，每12小時(shí)給藥1次，每次400mg(適用于第1個(gè)24小時(shí))，維持劑量(開始用藥24小時(shí)以后)，每日給藥2次，每次200mg；患者體重＜40kg，負(fù)荷劑量(第1個(gè)24小時(shí))，每12小時(shí)給藥1次，每次200mg(適用于第1個(gè)24小時(shí))，維持劑量(開始用藥24小時(shí)以后)，每日給藥2次，每次100mg。序貫療法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進(jìn)行序貫治療，此時(shí)口服給藥無需給予負(fù)荷劑量，因?yàn)榇饲办o脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。推薦劑量如下：負(fù)荷劑量，每12小時(shí)靜脈滴注1次，每次6mg/kg(適用于第1個(gè)24小時(shí))。靜脈滴注維持劑量，4mg/kg，每12小時(shí)給藥1次；口服維持劑量：200mg，每12小時(shí)給藥1次。注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時(shí)1次，每次200mg；體重<40kg的成年患者，每12小時(shí)1次，每次100mg。療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。劑量調(diào)整：在使用本品治療過程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其潛在的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者具體情況及時(shí)調(diào)整藥物方案，參見[不良反應(yīng)]和[注意事項(xiàng)]。口服給藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。 老年人用藥：老年人應(yīng)用本品時(shí)無需調(diào)整劑量。 腎功能損害者用藥：中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時(shí)，可發(fā)生賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時(shí)的血液透析僅能清除少量藥物,無需調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min。 肝功能損害者用藥：急性肝損害者(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST增高)無需調(diào)整劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否進(jìn)一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化者(Child-PughC)應(yīng)用本品的研究。有報(bào)道本品與肝功能試驗(yàn)異常增高和肝損害的體征(如黃疸)有關(guān)，因此嚴(yán)重肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊。肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)藥物毒性。 兒童用藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時(shí)1次，每次4mg/kg，12例(55％)患者治療有效。青少年(12到16歲)在治療研究中，對(duì)伏立康唑在青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究的很少。

不良反應(yīng)

總體情況：在治療試驗(yàn)中最為常見的不良事件為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗(yàn)值增高、皮疹和視覺障礙。關(guān)于不良反應(yīng)的討論，以下表格(略)中的數(shù)據(jù)來源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV患者，以及非中性粒細(xì)胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性占62％，平均年齡45.1歲(12-90歲，其中12-18歲的患者49例)，白種人占81％，黑種人占9％。561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例療程超過6個(gè)月。下表總結(jié)了所有治療研究中發(fā)生率≥1％的不良事件，以及發(fā)生率<1％的事件。研究307/602中，381例急性侵襲性曲霉病患者先分別給予伏立康唑(196例)和二性霉素B(185例)治療，之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療。研究305評(píng)價(jià)了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治療食道念珠菌病的療效。這些研究中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常將在后面的臨床試驗(yàn)值中討論。治療中發(fā)生的不良事件(包括所有治療研究中發(fā)生率≥1％的不良事件，以及發(fā)生率<1％的重要事件，這些不良事件可能與藥物有關(guān)或與藥物關(guān)系不明)心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、二聯(lián)律、心動(dòng)過緩、束支傳導(dǎo)阻滯、心臟擴(kuò)大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內(nèi)膜炎、期外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性心動(dòng)過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴(kuò)張、室性心律失常、室顫、室性心動(dòng)過速(包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速)。消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、嘔血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒細(xì)胞缺乏癥、貧血(大細(xì)胞性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、小細(xì)胞性貧血、正細(xì)胞性貧血)，再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時(shí)間延長、發(fā)紺、播散性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血容量過多、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點(diǎn)、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫癜。營養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng)：異夢(mèng)、急性腦綜合征、激動(dòng)、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、腦水腫、昏迷、精神錯(cuò)亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復(fù)視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林－巴利綜合征、張力過高、感覺減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、性欲減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動(dòng)危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應(yīng)、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。特殊感覺：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、耳鳴、葡萄膜炎、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查值：臨床試驗(yàn)中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4％(200/1493)。肝功能試驗(yàn)異?？赡芘c較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解。在應(yīng)用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴(yán)重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。在使用伏立康唑治療初及治療中均應(yīng)檢查肝功能，如在治療中出現(xiàn)肝功能異常，則需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以防發(fā)生更重的肝損害。處理應(yīng)包括肝功能實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)(特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素)，如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相一致，且可歸因于伏立康唑，則必須停藥。有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生急性腎功能衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，可能會(huì)發(fā)生腎功能減退。因此應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。下面兩個(gè)表分別列出了研究305和307/602這兩項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究中，出現(xiàn)低鉀血癥的患者人數(shù)，以及腎功能和肝功能出現(xiàn)具有臨床意義的患者人數(shù)。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。本品禁止與CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈?，從而?dǎo)致Q-T間期延長，并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(參見[藥物相互作用])。 本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，后者可以顯著降低本品的血濃度。本品不可與麥角生物堿類藥物(麥角胺，二氫麥角胺)合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導(dǎo)致麥角中毒。西羅莫司與伏立康唑合用時(shí)，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時(shí)應(yīng)用。本品禁止與利托那韋(每次400mg，每12小時(shí)一次)合用。健康受試者同時(shí)應(yīng)用利托那韋(每次400mg，每12小時(shí)一次)與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg，每12小時(shí)一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對(duì)伏立康唑濃度的影響尚無研究。本品禁止與依非韋倫同時(shí)應(yīng)用。二者同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依非韋倫的血藥濃度則顯著增高。本品禁止與利福布丁同時(shí)應(yīng)用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血濃度則顯著增高。

注意事項(xiàng)

警告視覺障礙：療程超過28天時(shí)伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測(cè)視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。 肝毒性：在臨床試驗(yàn)中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見(包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭)。有報(bào)道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險(xiǎn)因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。 監(jiān)測(cè)肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能?；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝功能異常時(shí)均必須常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測(cè)應(yīng)包括肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查(特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素)。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。 孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時(shí)可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔?腭裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘?。?duì)大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴(kuò)張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時(shí)間延長，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點(diǎn)增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。 半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。一般注意事項(xiàng)一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測(cè)中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在伴有多種混合危險(xiǎn)因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進(jìn)行具有心臟毒性的化療以及同時(shí)應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在上述有潛在心律失常危險(xiǎn)的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動(dòng)過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥?；颊唔氈獞?yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時(shí)服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)性的工作，例如駕駛或操縱機(jī)器。用藥期間應(yīng)避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射。實(shí)驗(yàn)室檢查使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測(cè)腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。藥物相互作用詳見[藥物相互作用]。肝功能損害的患者建議繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否有進(jìn)一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報(bào)道伏立康唑與肝功能試驗(yàn)異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測(cè)藥物的毒性反應(yīng)。腎功能損害的患者中度到嚴(yán)重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應(yīng)用本品時(shí)，可能發(fā)生助溶劑SBECD蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)血肌酐水平，如有升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時(shí)的血液透析僅能清除少許藥物,無需調(diào)整劑量。助溶劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。腎臟不良事件，腎功能監(jiān)測(cè)有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，可能會(huì)發(fā)生腎功能減退。應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，其中包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。皮膚反應(yīng)在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，如皮損進(jìn)一步加重則需停藥。另外本品可導(dǎo)致光過敏，特別是在長期治療時(shí)。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時(shí)避免陽光直射。致癌作用、致突變作用和生殖損害在大鼠和小鼠中進(jìn)行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計(jì)算，分別給予0.2,0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞癌。分別給小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計(jì)算，分別給予0.1,0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測(cè)到了肝細(xì)胞癌。在體外人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用(主要為染色體斷裂)。在Ames試驗(yàn)、CHO試驗(yàn)，小鼠微核試驗(yàn)或DNA修復(fù)試驗(yàn)(非常規(guī)DNA合成試驗(yàn))中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。初步研究結(jié)果顯示50mg/kg,或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。致畸性孕婦見[警告]。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響本品可能引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強(qiáng)和/或畏光。患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)必須避免從事有危險(xiǎn)的工作，例如駕駛或操作機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本品有生殖毒性(參見臨床前安全性資料)，但對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對(duì)母親的益處顯著大于對(duì)胎兒的潛在毒性。育齡期婦女育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。

兒童用藥

伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時(shí)1次，每次4mg/kg，12例(55％)患者治療有效。在治療研究中，對(duì)伏立康唑在青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究的很少。

老年患者用藥

在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對(duì)10項(xiàng)伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

藥物相互作用

除非特別注明，藥物相互作用的研究系在健康男性志愿者中進(jìn)行。采用多劑量的給藥方法，每次口服200mg,每日二次，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。這些研究結(jié)果對(duì)于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。本節(jié)闡述了其他藥物對(duì)于伏立康唑的影響，伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懸约皟伤庨g的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述：禁止合用；合用時(shí)需要調(diào)整劑量并進(jìn)行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測(cè)；最后是無明顯藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能對(duì)臨床治療有益。 其它藥物對(duì)伏立康唑的影響伏立康唑通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。 利福平(CYP450誘導(dǎo)劑)：與利福平(每日一次，每次600mg)合用，伏立康唑的Cmax(血藥峰濃度)和AUCτ(給藥間期的藥時(shí)曲線下面積)分別降低93％和96％。因此禁止本品與利福平合用(參見[禁忌])?？R西平和苯巴比妥(潛在的CYP450強(qiáng)效誘導(dǎo)劑)：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會(huì)顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見[禁忌癥])。西咪替丁(非特異性的CYP450抑制劑，并可增高胃酸的PH值)：與西咪替丁(每日2次，每次400mg)合用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高18％和23％。兩者合用無需調(diào)整本品劑量。 雷尼替丁(增高胃酸PH值)：雷尼替丁(每日二次，每次150mg)對(duì)伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素(CYP3A4抑制劑，每日二次，每次1g)和阿奇霉素(每日一次，每次500mg)對(duì)伏立康唑的Cmax和AUCτ無顯著影響。伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懛⒖颠蛞种萍?xì)胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能會(huì)使那些通過CYP45O同工酶代謝的藥物血藥濃度增高。 特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁(CYP3A4底物)：盡管未經(jīng)研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈?，從而?dǎo)致Q-T間期延長，并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速(參見[禁忌癥])。西羅莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)西羅莫司(單劑2g)的Cmax和AUCτ分別增高556％和1014％。因此禁止這兩種藥物合用(參見[禁忌癥])。麥角生物堿(CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，麥角生物堿(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時(shí)血藥濃度可能增高，從而發(fā)生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用(參見[禁忌癥])。 環(huán)孢素(CYP3A4底物)：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中，伏立康唑可使環(huán)孢素的Cmax和AUCτ至少分別增高13％和70％。當(dāng)已經(jīng)接受環(huán)孢素治療的患者開始應(yīng)用本品時(shí)，建議其環(huán)孢素的劑量減半，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。環(huán)孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的濃度，如有需要可增大環(huán)孢素的劑量。 他克莫司(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)他克莫司(單劑0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分別增高117％和221％。當(dāng)已經(jīng)接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時(shí)，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。 口服抗凝劑華法林(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)與華法林(單劑30mg)合用,凝血酶原時(shí)間最多可延長93％。因此當(dāng)二者合用時(shí)，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。 其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，香豆素類與伏立康唑合用時(shí)香豆素血藥濃度可能增高，從而延長凝血酶原時(shí)間。如果患者同時(shí)應(yīng)用伏立康唑和香豆素制劑，需要密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，并據(jù)此調(diào)整抗凝劑的劑量。磺脲類(CYP2C9的底物)：雖然未進(jìn)行研究，同時(shí)應(yīng)用時(shí)伏立康唑仍可能增高磺脲類藥物的血藥濃度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，從而引起低血糖癥。因此兩者合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)血糖。 他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經(jīng)臨床研究，體外試驗(yàn)(人肝微粒體)已證明伏立康唑?qū)β宸ニ〉拇x有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會(huì)使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時(shí)他汀類的劑量應(yīng)予調(diào)整。苯二氮卓類(CYP3A4底物)：盡管未經(jīng)臨床研究，伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對(duì)咪達(dá)唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經(jīng)CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(如咪噠唑侖和三唑侖)血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長。建議兩藥合用時(shí)調(diào)整苯二氮卓類藥物的劑量。長春花生物堿(CYP3A4底物)：雖然未經(jīng)研究，與伏立康唑合用，長春花生物堿(長春新堿和長春花堿)的血藥濃度仍有增高可能，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。強(qiáng)的松(CYP3A4底物)：與伏立康唑合用時(shí)強(qiáng)的松(單劑60mg)的Cmax和AUCτ分別增高11％和34％。兩者合用時(shí)均無需調(diào)整劑量。 地高辛(P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn))：伏立康唑?qū)Φ馗咝?每日1次，每次0.25mg)的Cmax和AUCτ無顯著影響。麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶底物)：伏立康唑?qū)溈挤铀?1g單劑)的Cmax和AUCτ無顯著影響。兩藥相互作用苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的強(qiáng)誘導(dǎo)劑)：應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用苯妥英和伏立康唑，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低49％和69％;伏立康唑每日2次，每次400mg(參見[用法用量])，可使苯妥英(每日1次，每次300mg)的Cmax和AUCτ分別增高67％和81％。因此兩者合用時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)苯妥英的血藥濃度。與苯妥英合用時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次400mg;如患者體重小于40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量增加為每日2次，每次5mg/kg。參見[用法用量]。 利福布丁(CYP450誘導(dǎo)劑)：應(yīng)盡量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。同時(shí)應(yīng)用利福布丁(每日1次，每次300mg)和伏立康唑(每日2次，每次200mg)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69％和78％。伏立康唑每日給藥2次，每次350mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別為單獨(dú)用藥(每日2次，每次200mg)時(shí)的96％和68％。伏立康唑每日給藥2次，每次400mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別較單獨(dú)用藥(每日2次，每次200mg)時(shí)高104％和87％；同時(shí)利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195％和331％。利福布丁與伏立康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200mg，調(diào)整為每日2次，每次350mg;如患者體重小于40kg,則劑量從每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次5mg/kg。并建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。 奧美拉唑(CYP2C19抑制劑，CYP2C19和CYP3A4底物)：與奧美拉唑(每日單劑40mg)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15％和41％。無需調(diào)整伏立康唑的劑量。與伏立康唑合用時(shí)奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116％和280％。因此當(dāng)正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時(shí)，建議將奧美拉唑的劑量減半。伏立康唑?qū)τ谄渌鳛镃YP2C19底物的質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。 茚地那韋：(CYP3A4底物和抑制劑)：同時(shí)應(yīng)用茚地那韋(每日3次,每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUCτ均未受到顯著影響,。 其他HIV蛋白酶抑制劑(CYP3A4抑制劑)：體外研究提示伏立康唑?qū)IV蛋白酶抑制劑(如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用，同時(shí)蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結(jié)果無法預(yù)測(cè)兩者合用后在人體內(nèi)的情況。因此同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物時(shí)須監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)(CYP3A4底物，CYP3A4抑制劑或CYP450誘導(dǎo)劑)：體外研究顯示地拉韋啶(delavird)和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經(jīng)研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導(dǎo)伏立康唑代謝，同時(shí)伏立康唑也可能抑制NNRTI的代謝。由于缺乏體內(nèi)研究，兩者合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性。

藥物過量

在臨床試驗(yàn)中有3例兒科患者意外發(fā)生藥物過量。這些患者接受了5倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1例為持續(xù)10分鐘的畏光不良事件。目前尚無伏立康唑的解毒劑。伏立康唑可通過血液透析清除，清除率為121ml/min,賦形劑SBECD的血液透析清除率為55ml/min。所以當(dāng)藥物過量時(shí)血液透析有助于將伏立康唑和SBECD從體內(nèi)清除。

貯藏

密閉保存。

有效期

24個(gè)月