藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：鹽酸厄洛替尼片 商品名稱(chēng)：特羅凱
英文名稱(chēng)：ErlotinibHydrochlorideTablets
漢語(yǔ)拼音：YansuanEluotiniPian

成份

本品主要成份為鹽酸厄洛替尼?；瘜W(xué)名稱(chēng)：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。

性狀

本品為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

厄洛替尼單藥適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，包括一線(xiàn)治療、維持治療，或既往接受過(guò)至少一次化療進(jìn)展后的二線(xiàn)及以上治療。（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]） 兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合含鉑化療方案（卡鉑+紫杉醇；或者吉西他濱XxX順鉑）作為局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者一線(xiàn)治療，相對(duì)單用含鉑化療未增加臨床獲益，所以不推薦用于上述情況的一線(xiàn)治療。

規(guī)格

100毫克

用法用量

本品必須在有此類(lèi)藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 在考慮本品用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行ECFR突變狀態(tài)監(jiān)測(cè)。 厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。無(wú)證據(jù)表明進(jìn)展后繼續(xù)治療能使患者受益。 劑量調(diào)整 患者出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，應(yīng)暫停厄洛替尼治療進(jìn)行診斷評(píng)估。如果確診是ILD（間質(zhì)性肺病），則應(yīng)停用厄洛替尼，并給予適當(dāng)?shù)闹委煟▍⒁?jiàn)[注意事項(xiàng)]警告-肺毒性）。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應(yīng)停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者、患嚴(yán)重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼[參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]]。 腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴(yán)重腹瀉洛哌丁胺無(wú)效或出現(xiàn)脫水的患者需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。 如果必須減量，厄洛替尼應(yīng)該每次減少50mg。 同時(shí)使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時(shí)應(yīng)考慮減量，否則可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同樣，同時(shí)使用CYP3A4與CYPIA2共同抑制劑（如環(huán)丙沙星）的患者，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)減少厄洛替尼用量（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。 治療前使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可減少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。應(yīng)考慮使用無(wú)CYP3A4誘導(dǎo)活性的其它可替代藥物。如果沒(méi)有可替代藥物，厄洛替尼的劑量可考慮高于150mg，但需密切監(jiān)測(cè)安全性。與利福平合用時(shí)厄洛替尼最大研究劑量為450mg。如果增加厄洛替尼的劑量，則當(dāng)停止利福平或其它誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它CYP3A4誘導(dǎo)劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草（St.John‘sWort），如果可能也應(yīng)避免使用這些藥物（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。 厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者（Child-Pugh分級(jí)7-9）的厄洛替尼暴露量與肝功能正常患者類(lèi)似，厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能損傷的患者?？偰懠t素＞3×ULN的患者應(yīng)慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素＞3×ULN和/或轉(zhuǎn)氨酶＞5×ULN，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)]）。 尚未進(jìn)行腎損傷患者(血清肌酐濃度＞1.5×ULN)的療效和安全性研究?；谒幋鷦?dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，輕度或中度腎損傷患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。不推薦嚴(yán)重腎損傷患者使用厄洛替尼。 已證實(shí)吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼暴露量降低50-60％。吸煙NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受劑量為300mg。給予繼續(xù)吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長(zhǎng)期安全性（＞14天）尚未確證（參見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群）。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸煙后應(yīng)馬上減少至批準(zhǔn)的起始劑量（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

不良反應(yīng)

由于臨床試驗(yàn)進(jìn)行的條件有很大不同，因此無(wú)法直接將一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，也可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。厄洛替尼的安全性評(píng)估是基于1200多例至少接受過(guò)一次150mg厄洛替尼單藥治療患者的數(shù)據(jù)和300多例接受過(guò)厄洛替尼100mg或150mg聯(lián)合吉西他濱治療患者的數(shù)據(jù)，以及1228例接受厄洛替尼聯(lián)合化療患者的數(shù)據(jù)。來(lái)自于臨床試驗(yàn)中厄洛替尼單藥或聯(lián)合化療報(bào)告的不良反應(yīng)（ADR）總結(jié)如下。下表所列ADR是發(fā)生率至少10％（厄洛替尼組）且較對(duì)照組高（33％）的不良反應(yīng)。服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實(shí)體腫瘤的患者中有報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括致命的事件（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]警告-肺毒性和[用法用量]劑量調(diào)整）。厄洛替尼單藥NSCLC維持治療一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期研究（BO18192）中，889例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者接受一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療后接受厄洛替尼150mg每天一次或安慰劑治療，持續(xù)直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組報(bào)告的最頻繁的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉（所有級(jí)別，分別為49％和20％），大多數(shù)為I/II級(jí)，可控制的，無(wú)須干預(yù)治療。III級(jí)的皮疹和腹瀉分別為6％和1.8％。沒(méi)有觀察到IV級(jí)的皮疹或腹瀉。因?yàn)槠ふ詈透篂a導(dǎo)致厄洛替尼停藥的的患者百分比分別為1％和[1％。因?yàn)槠ふ詈透篂a需要進(jìn)行劑量調(diào)整（中斷或減量）的患者百分比8.3％和3％。在發(fā)生皮疹的厄洛替尼治療患者中，兩周內(nèi)發(fā)生皮疹者占66％，在一個(gè)月內(nèi)發(fā)生者占81％。表1按國(guó)立癌癥研究所通用毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版分級(jí)總結(jié)了維持治療試驗(yàn)中，厄洛替尼單藥（150mg）治療組發(fā)生率較安慰劑組高3％且發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)，不考慮因果關(guān)系。表1維持治療研究中厄洛替尼單藥治療組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)在維持治療研究中，接受厄洛替尼單藥治療的患者出現(xiàn)了肝功能檢查異常（包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。厄洛替尼組和安慰劑組治療患者發(fā)生2級(jí)(]2.5–5.0xULN)ALT升高的患者分別占2％和1％，3級(jí)(]5.0–20.0xULN)ALT升高的患者分別占1％和0％。厄洛替尼治療組出現(xiàn)2級(jí)(]1.5-3.0xULN)和3級(jí)(]3.0-10.0xULN)膽紅素升高的患者分別占4％和[1％，與之相比，這兩事件在安慰劑組均[1％。若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，則應(yīng)中斷或停止厄洛替尼給藥（參見(jiàn)[用法用量]）。NSCLC二/三線(xiàn)治療一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究（BR.21）中，731例既往至少一個(gè)化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者按2:1的比例隨機(jī)接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰劑治療，直到疾病進(jìn)展或有不能接受的毒性反應(yīng)。該研究中報(bào)告的不良反應(yīng)見(jiàn)表2。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮疹（75％）和腹瀉（54％）。程度多為I級(jí)或II級(jí)，無(wú)需干預(yù)即可獲得控制。厄洛替尼治療的患者III/IV級(jí)皮疹和腹瀉發(fā)生率分別為9％和6％。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗(yàn)的比例均為1％。分別有6％和1％的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21中出現(xiàn)皮疹的中位時(shí)間為8天，出現(xiàn)腹瀉的中位時(shí)間為12天。表2BR.21研究中厄洛替尼組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥10％的不良反厄洛替尼150mg單藥治療的NSCLC患者中可觀察到肝功能檢查異常（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。升高主要為一過(guò)性或與肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現(xiàn)II級(jí)ALT升高（]2.5-5.0倍正常上限）分別為4％和[1％。厄洛替尼治療患者中未出現(xiàn)III級(jí)ALT升高（]5.0-20.0倍正常上限）。肝功能異常嚴(yán)重時(shí)要考慮劑量減量或暫停治療（參見(jiàn)[用法用量]劑量調(diào)整）。在一項(xiàng)厄洛替尼單藥治療晚期NSCLC的單組、非對(duì)照國(guó)際多中心臨床研究（TRUST）的中期分析中，總結(jié)了6578例患者的安全性數(shù)據(jù)，結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。厄洛替尼治療相關(guān)的皮疹發(fā)生率為71％,其中III/IV級(jí)皮疹為12％。厄洛替尼嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為4％。有5％的患者因不能耐受不良反應(yīng)而提前終止厄洛替尼治療；在509例入選的中國(guó)患者中，皮疹發(fā)生率為84％，III/IV級(jí)皮疹的發(fā)生率為4％。僅3例（[1％）患者出現(xiàn)厄洛替尼治療治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。6例（1％）患者因不良反應(yīng)提前了終止厄洛替尼治療。厄洛替尼聯(lián)合化療一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)（PA.3）中，569例局部晚期不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者按1:1比例隨機(jī)接受厄洛替尼（100mg或150mg）或安慰劑聯(lián)合吉西他濱IV（1000mg/m2，周期1——第1,8,15,22,29,36和43天給藥，8周為一周期；周期2及以后周期中，第1,8和15天給藥，4周為一周期）。厄洛替尼每日口服直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。主要終點(diǎn)是生存期，次要終點(diǎn)是緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。緩解時(shí)間也予以觀察。共285例患者接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療（261例患者在100mg組，24例患者在150mg組），284例患者接受吉西他濱加安慰劑治療（260例患者在100mg組，24例患者在150mg組）。接受150mg厄洛替尼治療的患者過(guò)少，不足以得出任何結(jié)論。接受100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼＋吉西他濱治療組中，接受治療患者III/IV級(jí)皮疹和腹瀉的發(fā)生率各為5％，中位發(fā)生時(shí)間分別為10天和15天，各導(dǎo)致2％的患者進(jìn)行減量治療，不超過(guò)1％的患者停藥。150mg組（23例）中特定的一些不良反應(yīng)，包括皮疹的發(fā)生率更高，以至減量或者停藥更加頻繁。表3列出了胰腺癌患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，不考慮因果關(guān)系，100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療組患者中發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)，按照NCI-CTC進(jìn)行分級(jí)。表3100mg厄洛替尼XxX吉西他濱治療的胰腺癌患者中發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中10例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率為3.9％）。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率為1.2％）。III級(jí)或IV級(jí)血栓事件，包括深靜脈血栓的總體發(fā)生率在兩個(gè)治療組中類(lèi)似：厄洛替尼＋吉西他濱組為11％，安慰劑＋吉西他濱組為9％。厄洛替尼＋吉西他濱組與安慰劑＋吉西他濱組相比，III級(jí)或IV級(jí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室毒性未見(jiàn)差異。在厄洛替尼＋吉西他濱組中發(fā)生率在5％以下的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥NCI-CTCIII級(jí)）包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]警告）。接受厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST和膽紅素升高）。表4中列出了發(fā)生的NCI-CTC最嚴(yán)重級(jí)別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴(yán)重的話(huà)，應(yīng)該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥（見(jiàn)[用法用量]劑量調(diào)整部分）。表4：胰腺癌患者的肝功能檢查異常（最嚴(yán)重NCI-CTC分級(jí)）：100mg組其他的觀察資料（基于所有的臨床研究數(shù)據(jù)）以下的不良反應(yīng)是在接受厄洛替尼150mg單藥治療或者厄洛替尼100mg或150mg與吉西他濱聯(lián)合治療的患者中觀察到的。以下的術(shù)語(yǔ)用于對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分級(jí)：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100,[1/10）；不常見(jiàn)（≥1/1,000,[1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10,000,[1/1000）；非常罕見(jiàn)（[1/10,000），包括單個(gè)報(bào)告。非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn)表1、表2和表3，其他頻率的不良反應(yīng)分類(lèi)總結(jié)如下。胃腸道異常：厄洛替尼治療組有胃腸道穿孔報(bào)告，但不常見(jiàn)（少于1％），部分病例產(chǎn)生致命的后果（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。消化道出血的病例報(bào)道常見(jiàn)（包括部分死亡病例），一些與同時(shí)服用華法林有關(guān)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高和出血可能部分）。這些報(bào)道包括消化器官潰瘍出血（胃炎、胃與十二指腸潰瘍）、嘔血、便血、黑糞癥以及可能的結(jié)腸炎出血（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。腎功能異常有報(bào)告急性腎衰竭或腎功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血鉀癥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。肝功能異常厄洛替尼的臨床試驗(yàn)中經(jīng)常觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST、膽紅素升高），PA3研究中尤其常見(jiàn)。大部分為輕到中度，呈一過(guò)性或與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼使用期間報(bào)告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見(jiàn)病例?；祀s因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。眼疾接受厄洛替尼治療的患者有非常罕見(jiàn)的角膜潰瘍或穿孔的報(bào)告。角膜炎和結(jié)膜炎在厄洛替尼治療中經(jīng)常發(fā)生。睫毛生長(zhǎng)異常包括：睫毛向內(nèi)生長(zhǎng)、過(guò)度生長(zhǎng)和睫毛變粗等（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。呼吸道、胸部和縱隔異常厄洛替尼治療NSCLC和其他進(jìn)展性實(shí)體瘤時(shí)，有報(bào)道患者發(fā)生嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病（ILD樣事件包括死亡）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。鼻衄在NSCLC和胰腺癌試驗(yàn)中均有報(bào)道。皮膚和皮下組織異常接受厄洛替尼治療患者最常報(bào)告的不良反應(yīng)為皮疹，一般表現(xiàn)為輕到中度的紅斑和膿皰性丘疹，多發(fā)生或加重于身體陽(yáng)光暴露部位。對(duì)于要暴露在陽(yáng)光下的患者，建議穿上保護(hù)性的衣服，和/或使用防曬霜（例如含礦物質(zhì)）。皮膚開(kāi)裂報(bào)道常見(jiàn)，多不嚴(yán)重，大部分與皮疹和皮膚干燥有關(guān)。其它輕度的皮膚反應(yīng)如色素沉著也有觀察到，但不常見(jiàn)（少于1％）。已有大皰性，水泡性和剝脫性皮膚改變的報(bào)告，包括非常罕見(jiàn)的Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥，有些情況下是致命的（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。臨床試驗(yàn)中有報(bào)道其它頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴(yán)重，例如，常見(jiàn)甲溝炎，罕見(jiàn)睫毛/眉毛變化以及脆甲和松甲?？傮w上，無(wú)論是單藥治療還是與吉西他濱聯(lián)合使用，厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65歲以上老年人之間無(wú)顯著差別，在白種人和亞洲患者之間也無(wú)差別（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[老年用藥]）。上市后經(jīng)驗(yàn)在厄洛替尼上市后觀察到以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)來(lái)自不確定的樣本量的自發(fā)報(bào)告，故不能可靠的估計(jì)其發(fā)生頻率和藥物的因果關(guān)系。皮膚和皮下組織異常:頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴(yán)重，上市后監(jiān)測(cè)中罕有報(bào)告，例如，多毛癥、睫毛/眉毛變化、甲溝炎以及脆甲和松甲。大皰、起泡、表皮剝落等皮膚情況也有報(bào)告，提示Stevens-Johnson綜合癥/表皮壞死性松解。胃腸道異常胃腸穿孔肝臟異常在用厄洛替尼單藥治療或聯(lián)合化療的患者中有報(bào)告肝衰竭。

禁忌

對(duì)本品及成份過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)

本品必須在有此類(lèi)藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療時(shí)，建議對(duì)所有患者的ECFR突變進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)選用經(jīng)過(guò)良好驗(yàn)證的可靠方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性的檢測(cè)結(jié)果。需要注意的是，在腫瘤具有外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換之外其他ECFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，尚未評(píng)價(jià)厄洛替尼作為一線(xiàn)治療的安全性和有效性（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。 警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它實(shí)體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報(bào)道嚴(yán)重間質(zhì)性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機(jī)單藥治療NSCLC試驗(yàn)中（參見(jiàn)]臨床試驗(yàn)]），維持治療研究中間質(zhì)性肺病樣事件在厄洛替尼組和安慰劑組的發(fā)生率分別為0.7％和0％，二/三線(xiàn)治療研究中間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率（0.8％）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗(yàn)中－聯(lián)合吉西他濱（參見(jiàn)]臨床試驗(yàn)]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率在厄洛替尼＋吉西他濱組為2.5％，在安慰劑＋吉西他濱組為0.4％。所有試驗(yàn)中（包括無(wú)對(duì)照組試驗(yàn)和聯(lián)合化療的試驗(yàn)）共32000例接受厄洛替尼治療患者總的間質(zhì)性肺病樣事件發(fā)生率約為1.1％。懷疑為間質(zhì)性肺病樣事件的患者的診斷報(bào)告包括肺炎、放射性肺炎、過(guò)敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺病、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤(rùn)和牙槽炎。癥狀在服用厄洛替尼后5天至9個(gè)月（中位時(shí)間39天）出現(xiàn)。大多數(shù)病例合并有其它引起間質(zhì)性肺病的因素，如同時(shí)或既往的化療、既往放療、之前存在的間質(zhì)性肺病、轉(zhuǎn)移性肺疾病或肺部感染。一旦出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱時(shí)，在診斷評(píng)價(jià)時(shí)要暫時(shí)停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD（間質(zhì)性肺?。?，則應(yīng)停止厄洛替尼治療，必要時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委煟▍⒁?jiàn)]不良反應(yīng)]和]用法用量]）腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰接受厄洛替尼治療的患者可能發(fā)生腹瀉，中度或重度腹瀉應(yīng)給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對(duì)嚴(yán)重或持續(xù)的脫水相關(guān)腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐，患者需停藥并對(duì)脫水采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧ㄒ?jiàn)]不良反應(yīng)]）。接受厄洛替尼治療的患者有肝腎綜合癥、急性腎衰（包括死亡）和腎功能不全報(bào)告。有些由基線(xiàn)肝損傷引起，有些與腹瀉、嘔吐和/或厭食癥引起的脫水或聯(lián)合化療有關(guān)。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭（包括致命）的嚴(yán)重脫水發(fā)生，主要是在接受同步化療的患者中。對(duì)發(fā)生嚴(yán)重性腹瀉或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，特別是存在高危險(xiǎn)因素的患者群（例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎(chǔ)因素的患者群），應(yīng)中斷厄洛替尼治療，并采取適當(dāng)措施對(duì)患者進(jìn)行靜脈補(bǔ)液。對(duì)脫水患者應(yīng)在補(bǔ)液的同時(shí)進(jìn)行腎功能及血電解質(zhì)包括血鉀的監(jiān)測(cè)，建議定期監(jiān)測(cè)有脫水風(fēng)險(xiǎn)患者的腎功能和血清電解質(zhì)（見(jiàn)]不良反應(yīng)]）。心肌梗塞/心肌缺血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生心肌梗塞（發(fā)生率1.2％），其中1例由于心肌梗塞死亡。腦血管意外在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生腦血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒(méi)有腦血管意外。血小板減少引起的微血管溶血性貧血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中2例患者（發(fā)生率0.8％）發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時(shí)使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒(méi)有發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。肝炎、肝衰竭厄洛替尼使用期間報(bào)告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見(jiàn)病例?；祀s因素包括既往肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此，這類(lèi)患者應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查。出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常者應(yīng)停止服用厄洛替尼。在檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)考慮中斷和/或降低劑量同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素]3xULN和/或轉(zhuǎn)氨酶]5xULN，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼（參見(jiàn)]不良反應(yīng)]和]用法用量]）。肝功能異常和肝損傷患者離體和在體實(shí)驗(yàn)均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加（參見(jiàn)]藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群-肝臟功能異?；颊吆蚞用法用量]劑量調(diào)整）。在中度肝損傷(Child-PughB)患者（與顯著肝腫瘤負(fù)荷有關(guān)）的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，15例患者中有10例在治療期間或厄洛替尼末次給藥30天內(nèi)死亡。1例患者死于肝腎綜合征，1例患者死于快速進(jìn)展的肝功能衰竭，其余8例死于進(jìn)展性疾病。10例死亡患者中有8例基線(xiàn)總膽紅素]3xULN，這表明患有重度肝損傷，因此總膽紅素]3xULN的患者應(yīng)慎用厄洛替尼。在厄洛替尼治療期間應(yīng)對(duì)肝損傷（總膽紅素]ULN或Child-PughA,B和C）患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)重度變化，總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。（參見(jiàn)]用法用量]）胃腸道穿孔接受厄洛替尼治療的患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加，但不常見(jiàn)（部分病例發(fā)生致命的后果）。同時(shí)合并使用抗血管生成藥、皮質(zhì)激素類(lèi)藥物、非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、和/或紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療，或者既往有消化性潰瘍或憩室疾病病史的患者風(fēng)險(xiǎn)更高。出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)永久停用厄洛替尼（見(jiàn)]不良反應(yīng)]）。大皰性或剝脫性皮膚改變有報(bào)道大皰性，水泡性和剝脫性皮膚癥狀,包括非常罕見(jiàn)的Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥,有些情況下是致命的（見(jiàn)]不良反應(yīng)]）。如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的大皰性，水泡性和剝脫性皮膚癥狀，應(yīng)中斷或停用厄洛替尼。眼部疾病使用厄洛替尼治療有非常罕見(jiàn)的角膜穿孔或角膜潰瘍的報(bào)道。還觀察到的其他眼部異常包括異常睫毛生長(zhǎng)、干燥性角膜結(jié)膜炎或皰疹性角膜炎，這些也是發(fā)生角膜穿孔/潰瘍的危險(xiǎn)因子。如患者出現(xiàn)急性眼科異常或加重例如眼睛疼痛，應(yīng)中斷或停用厄洛替尼（見(jiàn)]不良反應(yīng)]）。相互作用厄洛替尼可能存在有臨床意義的藥物-藥物相互作用（見(jiàn)]藥物相互作用]）。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高和出血可能在接受本品治療的患者中有報(bào)道表明，與香豆素類(lèi)抗凝藥包括華法林的相互作用導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高和出血事件增加，部分病例產(chǎn)生致命后果。應(yīng)對(duì)使用香豆素類(lèi)抗凝藥的患者的凝血時(shí)間和INR變化進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。該片劑中含有乳糖，因此患有罕見(jiàn)遺傳病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響尚未進(jìn)行本品對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究，但厄洛替尼對(duì)精神能力無(wú)影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未在妊娠婦女中進(jìn)行厄洛替尼的充分的、對(duì)照性研究。在器官形成期，當(dāng)家兔血漿中厄洛替尼藥物濃度達(dá)到每日150mg給藥時(shí)人血漿濃度的3倍時(shí)出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎1胎兒死亡和流產(chǎn)。雌性大鼠在交配前到妊娠第周接受相當(dāng)于150mg臨床劑量的0.3或0.7倍劑量(根據(jù)mg/m2計(jì)算)的厄洛替尼可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。對(duì)人類(lèi)的潛在危險(xiǎn)性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應(yīng)避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少2周應(yīng)充分避孕。只有認(rèn)為母親的受益大于對(duì)胎兒的危害時(shí)妊娠女性才能繼續(xù)治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應(yīng)了解對(duì)胎兒的潛在危害和可能導(dǎo)致流產(chǎn)。 不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因?yàn)樵S多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對(duì)嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時(shí)避免哺乳。

兒童用藥

未在18歲以下患者中確立厄洛替尼獲批適應(yīng)癥的有效性和安全性。

老年用藥

NSCLC維持治療 參加隨機(jī)NSCLC維持治療試驗(yàn)的所有患者中，約66％的患者小于65歲，34％的患者等于或大于65歲。65歲以下患者總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.78(95％CI:0.65,0.95)，65歲或以上患者總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.88(95％CI:0.68，1.15)。 NSCLC二/三線(xiàn)治療 參加NSCLC隨機(jī)試驗(yàn)的總?cè)巳褐校?2％的患者小于65歲。而38％的患者為65歲以上。在兩個(gè)年齡組中都可獲得生存受益(參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。

藥物相互作用

僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。體外研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼是CYP1A1的強(qiáng)效抑制劑、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制劑、UGT1A1誘導(dǎo)的葡萄苷酸化的強(qiáng)抑制劑。由于CYP1A1在人體組織中的表達(dá)十分有限，無(wú)從獲得CYP1Al強(qiáng)抑制劑的生理學(xué)相關(guān)性。對(duì)葡萄苷酸化的抑制作用可能會(huì)導(dǎo)致與一些僅能通過(guò)該途徑清除的UGT1Al底物類(lèi)藥物發(fā)生相互作用。對(duì)于UGT1A1表達(dá)水平較低或患有遺傳葡萄苷酸化疾病（如Gilbert疾?。┑幕颊?，其血清膽紅素濃度可能升高，必須慎用。厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過(guò)CYP3A4，少量通過(guò)CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通過(guò)這些酶代謝的藥物或者酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。CYP3A4強(qiáng)抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通過(guò)抑制CYP3A4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼的AUC增加（平均AUC增加86％]），Cmax增加69％。厄洛替尼與CYP3A4和CYP1A2抑制劑環(huán)丙沙星合用時(shí)，厄洛替尼的AUC及Cmax分別增加39％和17％，活性代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax分別約增加了60％和48％，目前還未明確該暴露增加的臨床相關(guān)性。厄洛替尼慎與環(huán)丙沙星或強(qiáng)效CYP1A2抑制劑（如氟伏沙明）聯(lián)用。因此，厄洛替尼與CYP3A4強(qiáng)抑制劑或結(jié)合的CYP3A4/CYP1A2抑制劑合用時(shí)應(yīng)注意，一旦發(fā)現(xiàn)毒性作用，應(yīng)當(dāng)降低厄洛替尼劑量。CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，給予150mg厄洛替尼后，利福平（600mg每天1次服用7天）通過(guò)誘導(dǎo)CYP3A4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼的平均AUC降低69％。若治療前已使用或治療中并用利福平，單劑給藥450mg后厄洛替尼的平均AUC是未經(jīng)利福平治療時(shí)單劑給藥150mg厄洛替尼后的57.5％。如可能，應(yīng)選擇其他不具強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)性的藥物治療。對(duì)于需要采用厄洛替尼XxX強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平）治療的患者，應(yīng)在密切監(jiān)控藥物安全性情況下（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）考慮將劑量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考慮將劑量進(jìn)一步增至450mg，同時(shí)密切監(jiān)控藥物安全性。此條件下未對(duì)更高的劑量進(jìn)行研究。在與其它誘導(dǎo)劑，如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類(lèi)或圣約翰草（St.JohnsWort)合用時(shí)，暴露量可能也會(huì)降低，厄洛替尼與這些活性藥物合用時(shí)應(yīng)特別小心?？赡艿那闆r下，可以考慮使用其它無(wú)強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)活性的治療藥物。厄洛替尼預(yù)治療或合用對(duì)典型的CYP3A4底物咪達(dá)唑侖和紅霉素的清除率沒(méi)有影響。因此，與其他CYP3A4底物清除間的顯著相互作用也不可能發(fā)生。咪達(dá)唑侖口服利用度似乎降低了24％，但這并非CYP3A4活性的影響所致。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，厄洛替尼與CYP3A4/2C8底物紫杉醇合用，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。因此與其它CYP3A4底物的清除可能也無(wú)顯著相互作用。厄洛替尼的溶解度與pH值相關(guān)。pH值升高時(shí)，厄洛替尼的溶解度降低。改變上消化道pH值的藥物可能會(huì)改變厄洛替尼的溶解度，進(jìn)而影響其生物利用度。厄洛替尼與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低了46％和61％。Tmax或半衰期無(wú)變化。厄洛替尼與300mgH2受體阻斷藥雷尼替丁合用時(shí)，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低33％和54％。因此，可能的情況下應(yīng)當(dāng)避免厄洛替尼與減少胃酸產(chǎn)生的藥物合用。在與這些藥物合用時(shí)增加厄洛替尼的劑量不太可能補(bǔ)償暴露量的減少。然而，厄洛替尼與雷尼替丁間隔給藥時(shí)（雷尼替丁150mg每日兩次，給藥前2小時(shí)或給藥后10小時(shí)給予厄洛替尼），厄洛替尼的AUC和Cmax分別只減少15％和17％。如果患者需要接受此類(lèi)藥物治療，H2受體阻斷藥如雷尼替丁應(yīng)當(dāng)考慮并采取間隔給藥。須在H2受體阻斷藥給藥前2小時(shí)或給藥后10小時(shí)給予厄洛替尼。厄洛替尼為P-糖蛋白活性底物轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，與Pgp抑制劑（如環(huán)孢菌素和維拉帕米）合用可能會(huì)改變厄洛替尼的分布和/或消除，目前尚不清楚該相互作用結(jié)果對(duì)毒性（如CNS）的影響，所以在此情況下應(yīng)慎用。厄洛替尼會(huì)增加鉑濃度。在一項(xiàng)臨床研究中，厄洛替尼與卡鉑和紫杉醇合并用藥使總鉑AUC0-48增加了10.6％。雖然該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，但認(rèn)為該差異程度不具有臨床相關(guān)性。在臨床實(shí)踐中，可能還存在一些其它導(dǎo)致卡鉑暴露量增加的共同因素，如腎損傷?？ㄣK和紫杉醇對(duì)厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響?？ㄅ嗨麨I可能會(huì)增加厄洛替尼的濃度。厄洛替尼與卡培他濱合用時(shí)，與另外一項(xiàng)厄洛替尼單藥研究中的數(shù)據(jù)相比，厄洛替尼AUC出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增加，Cmax值也出現(xiàn)臨界意義的增加。厄洛替尼對(duì)卡培他濱的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。本品與他汀類(lèi)藥物合用可能增加他汀類(lèi)藥物引起的肌病包括罕見(jiàn)的橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。已知吸煙會(huì)誘導(dǎo)CYP1A1和CYP1A2，導(dǎo)致厄洛替尼暴露量減少50-60％，建議吸煙者戒煙（見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群）。

藥物過(guò)量

健康受試者中單次口服劑量1000mg和癌癥患者單次口服1600mg能夠耐受。健康受試者每天兩次200mg劑量?jī)H數(shù)天的耐受性很差。根據(jù)這些試驗(yàn)的資料，超過(guò)每天150mg的推薦劑量時(shí)可能發(fā)生不能接受的嚴(yán)重不良事件（如腹瀉、皮疹和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，見(jiàn)[用法用量]）。懷疑過(guò)量時(shí)應(yīng)停止厄洛替尼和給予對(duì)癥治療。

藥理毒理

藥理作用：厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/人表皮生長(zhǎng)因子受體I（也稱(chēng)為HER1）的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化，EGFR通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，EFGF磷酸化的抑制可引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和/或細(xì)胞死亡。毒理研究：慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究顯示，至少在一種動(dòng)物種屬中出現(xiàn)了角膜病變（萎縮，潰瘍），皮膚病變（濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛），卵巢萎縮，肝組織壞死，腎乳頭壞死和腎小管擴(kuò)張，和胃腸道反應(yīng)（延遲胃排空和腹瀉）。紅細(xì)胞參數(shù)下降，白細(xì)胞參數(shù)（主要為嗜中性粒細(xì)胞）增加。出現(xiàn)了用藥相關(guān)的ALT、AST和膽紅素升高。上述反應(yīng)均發(fā)生在臨床的藥物暴露水平之下。厄洛替尼在UV照射下有輕微光毒性。在一系列體外實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌突變、人淋巴細(xì)胞染色體畸變和哺乳細(xì)胞突變）和體內(nèi)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。根據(jù)厄洛替尼的作用模式認(rèn)為它具有潛在的致癌性。在臨床前研究中沒(méi)有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在遺傳毒性研究中，厄洛替尼既無(wú)遺傳毒性，也無(wú)致畸變作用。已經(jīng)開(kāi)始在大鼠和小鼠中開(kāi)展長(zhǎng)期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示出現(xiàn)了生殖發(fā)育毒性（如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性；大鼠胎仔生長(zhǎng)減緩和存活下降），但未見(jiàn)致畸性和對(duì)生育力有影響。這些反應(yīng)均發(fā)生在臨床治療的有關(guān)濃度。當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（每日150mg的AUC）3倍時(shí)可以出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（根據(jù)AUC）時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì)增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d到60mg/m2/d的厄洛替尼（根據(jù)mg/m2計(jì)算相當(dāng)于臨床劑量的0.3-0.7倍）可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。

藥代動(dòng)力學(xué)

尚缺乏在中國(guó)人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)。以下資料來(lái)自國(guó)外臨床研究。吸收和分布厄洛替尼口服150mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60％，用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100％。吸收后大約93％厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。一項(xiàng)研究考察了厄洛替尼在人體腫瘤組織中的分布情況，4名患者（3例NSCLC,1例喉癌）接受厄洛替尼150mg每天一次口服，在治療第9天手術(shù)切除腫瘤樣本顯示腫瘤組織中厄洛替尼濃度平均為1,185ng/g組織。相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)峰濃度的63％（5-161％）的總體平均值。腫瘤組織中主要活性代謝物平均濃度為160ng/g組織，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度的113％（88-130％）的總體平均值。血漿蛋白結(jié)合近95％。厄洛替尼與血清肌酐和alpha-1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。代謝和清除體外細(xì)胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，少量通過(guò)CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝。肝外代謝包括小腸內(nèi)CYP3A4代謝、肺內(nèi)CYP1A1代謝以及腫瘤組織內(nèi)1B1代謝，可能對(duì)厄洛替尼的代謝清除有一定作用。已經(jīng)證實(shí)的3種代謝途徑有：1）單側(cè)鏈或雙側(cè)鏈的O-脫甲基化，再進(jìn)一步氧化成羧酸；2）乙炔基的氧化，再進(jìn)一步水解成芳香羧酸；3）苯乙炔基的芳香環(huán)羥化。厄洛替尼兩個(gè)側(cè)鏈中的任一個(gè)經(jīng)O-脫甲基后產(chǎn)生了主要代謝產(chǎn)物OSI-420和OSI-413，在非臨床體外測(cè)定與體內(nèi)腫瘤模型中，顯示這兩個(gè)代謝產(chǎn)物的效價(jià)與厄洛替尼相當(dāng)，其在血漿中的水平[10％的厄洛替尼，但藥代動(dòng)力學(xué)特征與厄洛替尼相似。口服100mg劑量后，可以回收到91％的藥物，其中在糞便中為83％（原形藥占給予劑量1％），尿液中為8％（原形藥占給予劑量0.3％）。591例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明中位半衰期為36.2小時(shí)。因此達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7-8天。清除率與年齡之間無(wú)明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24％。在291例NSCLC患者中進(jìn)行了一項(xiàng)補(bǔ)充的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，厄洛替尼單藥用于維持治療。分析結(jié)果表明，在此患者人群中影響厄洛替尼清除率的協(xié)變量與先前的單藥藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果相似，未發(fā)現(xiàn)新的協(xié)變量效應(yīng)。另外一項(xiàng)204例接受厄洛替尼＋吉西他濱聯(lián)合用藥的胰腺癌患者的藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，胰腺癌試驗(yàn)中影響厄洛替尼清除率的因素與先前單藥的藥代動(dòng)力學(xué)分析類(lèi)似。沒(méi)有觀察到新的影響因素。與吉西他濱聯(lián)合用藥對(duì)厄洛替尼的血漿清除率無(wú)影響。特殊人群群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，預(yù)測(cè)的表觀清除率與患者年齡、體重、性別和種族之間不存在臨床意義的關(guān)系。與厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的患者因素有血清總膽紅素、AAG和當(dāng)前吸煙狀況，血清總膽紅素濃度和AAG濃度的增加與厄洛替尼清除率的下降有關(guān)，這些差異的臨床顯著性尚不清楚。尚未對(duì)兒童和老年患者進(jìn)行專(zhuān)門(mén)研究。肝功能異?；颊叨蚵逄婺嶂饕诟闻K清除。中度肝功能損傷患者（Child-Pugh分級(jí)7-9）與肝功能正?；颊叩亩蚵逄婺岜┞读款?lèi)似，包括原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移患者。在中度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)7-9）的實(shí)體瘤患者中，厄洛替尼AUC0-t和Cmax的幾何平均數(shù)分別為27000ng.h/mL和805ng/mL，與之相比，在重度肝功能不全的患者（包括原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移患者）中，這兩個(gè)值分別為29300ng.h/mL和1090ng/mL。雖然在中度肝功能損害患者中Cmax較低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不認(rèn)為該差異具有臨床顯著意義。目前尚無(wú)有關(guān)重度肝功能損傷對(duì)厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響的數(shù)據(jù)。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，總膽紅素血清濃度的增加與厄洛替尼清除率的速率變慢有關(guān)。腎功能異?；颊邌蝿┙o藥后尿中分泌少于9％。在腎功能異常的患者中未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。吸煙患者吸煙患者不吸煙和正在吸煙的健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼清除增加、暴露減少。一項(xiàng)在不吸煙和當(dāng)前吸煙健康志愿者中進(jìn)行的每日口服厄洛替尼150mg藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)了這一點(diǎn)。非吸煙者Cmax幾何平均數(shù)為1056ng/mL，吸煙者為689ng/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為65.2％(95％CI:44.3-95.9,p=0.031)。非吸煙者AUC0-inf幾何平均數(shù)為18726ng.h/mL，吸煙者為6718ng?h/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為35.9％(95％CI:23.7-54.3,p[0.0001)。非吸煙者C24h幾何平均數(shù)為288ng/mL，吸煙者為34.8ng/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為12.1％(95％CI:4.82-30.2,p=0.0001)（吸煙組和從不吸煙/既往吸煙組各16位受試者）。正在吸煙者暴露量的減少可能是由于對(duì)肺CYP1A1和肝臟CYP1A2的誘導(dǎo)作用。關(guān)鍵III期NSCLC臨床試驗(yàn)（BR.21）中，正在吸煙者的厄洛替尼穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為0.65μg/mL（n=16），約為既往吸煙者或從不吸煙者的1/2（1.28μg/mL，n=108），厄洛替尼表觀血漿清除率增加24％。正在吸煙的NSCLC患者的I期劑量爬坡研究中，穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示厄洛替尼從150mg增加到最大耐受劑量300mg過(guò)程中，厄洛替尼暴露量隨劑量成比例增加。300mg劑量水平下，正在吸煙患者的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為1.22μg/mL（n=17）（見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用]）。相互作用厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，因此推測(cè)CYP3A4的抑制劑會(huì)使其暴露增加。與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時(shí)厄洛替尼的AUC提高了2/3（見(jiàn)[藥物相互作用]、[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）。治療前使用或者同時(shí)使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時(shí)使厄洛替尼的AUC下降2/3（見(jiàn)[藥物相互作用]和[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有發(fā)生顯著的相互影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，阿片類(lèi)藥物可使厄洛替尼暴露量約增加11％。

包裝

PVC泡罩包裝,7片/盒

貯藏

25℃保存。15～30℃之間亦可接受。藥品應(yīng)放于小孩接觸不到處。

有效期

36個(gè)月

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字J20170030

生產(chǎn)企業(yè)

上海羅氏制藥有限公司