藥品名稱

通用名稱:美法侖片
英文名稱:MelphalanTablets 商品名稱:愛克蘭/Alkeran

成分

化學(xué)名稱：L-3-[對-[雙(2-氯乙基)氨基]苯基]丙氨酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C13H18Cl2N2O2 分子量：305.20

性狀

本品為白色至類白色、圓形、雙凸、薄膜包衣片。一面刻有“A”字，另一面刻有“GXEH3”字樣。

適應(yīng)癥

美法侖片適用于治療多發(fā)性骨髓瘤及晚期卵巢腺癌。 美法侖單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物合用，對于部分晚期乳腺癌病人有顯著療效。 美法侖對部分真性紅細(xì)胞增多癥病人有效。 美法侖亦曾作為外科治療乳腺癌的輔助藥。

規(guī)格

2mg

用法用量

本品與其它烷化劑一樣具有細(xì)胞毒活性。在治療惡性疾病時應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。 因為美法侖具有骨髓抑制作用，故在治療期間，必需頻繁監(jiān)測血象(血細(xì)胞計數(shù))，必要時暫緩用藥或調(diào)整劑量。在每個治療期前至少應(yīng)確定一項，即應(yīng)緊密監(jiān)控患者的骨髓抑制，包括嚴(yán)重感染、出血、癥狀性貧血(參見[注意事項])。 口服美法侖的吸收是易變的。為了確保達(dá)到可能的治療水平，應(yīng)謹(jǐn)慎增加劑量，直到出現(xiàn)骨髓抑制作用為止。 多發(fā)性骨髓瘤：美法侖與強(qiáng)的松合用，可能比單用美法侖更有效。通常聯(lián)合用藥須間歇進(jìn)行。典型的給藥劑量是：每日每公斤體重0.15毫克，分次服用，連用4天，6周后重復(fù)下一療程。對于治療有反應(yīng)者延長治療超過一年，未見病情改進(jìn)。 晚期卵巢腺癌：典型的治療方案是，按體重每日每公斤體重0.2mg，共5天，每4～8周或當(dāng)外周血象恢復(fù)時給予下一個療程的治療。 晚期乳腺癌：按體重每日每公斤體重0.15mg或按體表面積每日6mg/m2，連用5日，每六周重復(fù)療程： 真性紅細(xì)胞增多癥：誘導(dǎo)緩解期，每日6～10毫克，共5～7天，之后可每日2～4毫克，直至能滿意地控制病情。維持劑量可每周一次，一次2～6毫克，在持續(xù)使用本品時，考慮到可能出現(xiàn)重度骨髓抑制，應(yīng)在治療期間經(jīng)常監(jiān)控血細(xì)胞計數(shù)，隨時調(diào)整劑量或終止治療，以達(dá)到血液學(xué)的控制。 腎功能不全患者：盡管存在變異，腎損害患者中美法侖清除降低。根據(jù)血液學(xué)抑制的程度，對于中重度腎損害患者應(yīng)考慮將其劑量減少到50％。(參見[注意事項])。

不良反應(yīng)

血液學(xué)：美法侖最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，以及所導(dǎo)致的白細(xì)胞和血小板減少。在治療2-3周后白細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)降至極低，在治療4-5周后恢復(fù)。有不可逆骨髓損害的報道。罕見溶血性貧血。 胃腸道：有30％的患者口服常規(guī)劑量的美法侖后，出現(xiàn)惡心和嘔吐等胃腸道不適。腹瀉很常見，口腔潰瘍很少發(fā)生。接受常規(guī)劑量美法侖治療的患者，罕見口腔炎發(fā)生，接受高劑量治療的患者，口腔炎發(fā)生很常見。 過敏反應(yīng)：為治療骨髓瘤而注射美法侖的425例患者中有2.4％報告發(fā)生包括過敏性反應(yīng)在內(nèi)的急性過敏反應(yīng)(見[注意事項])。這些反應(yīng)包括風(fēng)疹、搔癢癥、皮疹、水腫，在一些患者中還包括心動過速、支氣管痙攣、呼吸困難和血壓過低?？菇M胺和類固醇治療顯示出對這些病人有效。如果出現(xiàn)過敏反應(yīng)，無論靜脈內(nèi)給藥還是口服美法侖均應(yīng)停止，因為口服本品也有過敏反應(yīng)的報道。這些反應(yīng)罕有伴發(fā)心搏停止的報道。 其它不良反應(yīng)的報道包括：皮膚過敏反應(yīng)、罕有需要皮膚移植的皮膚壞疽、斑丘疹、搔癢癥、脈管炎、變態(tài)反應(yīng)和間質(zhì)性肺炎。 接受高劑量治療的患者脫發(fā)很常見，接受常規(guī)劑量的患者脫發(fā)常見。 有肝臟受損的報道，其中輕者僅肝功異常，重者出現(xiàn)臨床癥狀，如：肝炎和黃疸。有這些病例伴發(fā)靜脈-閉塞性疾病的報道。 有伴發(fā)這些病例的報道。 有間質(zhì)性肺炎和肺纖維化的病例報告；曾有肺纖維化和溶血性貧血的死亡報告。 在接受美法侖治療的早期，有觀察到腎功能受損的骨髓瘤患者的血尿素氮水平暫時性顯著升高。

禁忌

對美法侖曾有過敏反應(yīng)者禁用。

注意事項

美法侖是一種活性細(xì)胞毒藥物，只限于在對此類藥物有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。 對免疫受損患者接種活疫苗有引發(fā)感染的潛在可能性。因此，對于該類病人不推薦使用活疫苗進(jìn)行免疫接種。 美法侖片的安全管理 應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)赝ㄓ玫陌踩幹眉?xì)胞毒藥物的規(guī)章或建議(如：《大英不列顛皇家藥學(xué)會細(xì)胞毒類藥品工作手冊》)管理美法侖片。 接觸薄膜包衣完整的美法侖片無害。 美法侖片絕不可分割。不要弄碎，碾碎或咀嚼本品。 銷毀處理 需按照當(dāng)?shù)赜嘘P(guān)的細(xì)胞毒性藥物處置法規(guī)銷毀美法侖片。 用藥監(jiān)測 由于美法侖是一種強(qiáng)效骨髓抑制劑，因此整個治療期間必須監(jiān)測血象(血細(xì)胞計數(shù))，避免出現(xiàn)過度骨髓抑制，以及不可逆性骨髓再生不良的危險。因此，在治療前以及后序各治療周期前，應(yīng)進(jìn)行以下檢測：血小板計數(shù)、血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)和分型。當(dāng)出現(xiàn)血小板減少和/或白血球減少時，應(yīng)停止進(jìn)一步治療，直到血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常。經(jīng)常檢測血細(xì)胞計數(shù)對于確定最佳劑量和避免毒性反應(yīng)是非常必要的。因此，應(yīng)考慮根據(jù)血細(xì)胞計數(shù)最低值以及治療天數(shù)進(jìn)行劑量調(diào)整。(見[用法用量]) 對照臨床試驗表明，與口服美法侖比較，靜脈給藥產(chǎn)生更大的骨髓抑制，但嚴(yán)重的致感染和出血的骨髓抑制還是可能在口服美法侖后出現(xiàn)。對近期接受過放療和化療，骨髓儲備能力下降的患者，以及以前接受過細(xì)胞毒藥物治療，骨髓功能尚在恢復(fù)的患者應(yīng)尤其慎用。 腎功能不全者 腎功能不全的患者中美法侖的清除率可能會下降，這些患者還可能會有尿毒癥性骨髓抑制，所以有必要對這些患者進(jìn)行劑量減低(見[用法用量]部分)，并密切監(jiān)護(hù)。 致突變性 美法侖對動物有致突變作用，也曾有患者使用美法侖引起染色體改變的報道。 美法侖同其它烷化劑一樣有導(dǎo)致人類白血病的可能。曾有報道，淀粉樣變性，惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、冷凝綜合征和卵巢癌患者在接受美法侖治療時，由于延長療程而導(dǎo)致急性白血病。 一項研究試驗表明，接受包括美法侖在內(nèi)的烷化劑治療后發(fā)生急性白血病的卵巢癌患者明顯多于未接受烷化劑的患者。在使用美法侖前應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡治療帶來的益處和患白血病的危險。 有報道稱，患者在使用烷化劑(包括美法侖)治療腫瘤時有繼發(fā)性危害產(chǎn)生，包括急性非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生綜合癥和癌癥。一些患者同時接受其它化療藥和放療，要精確預(yù)示產(chǎn)生急性非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生綜合癥和癌癥的風(fēng)險是不可能的。有已發(fā)表報道，接受美法侖(和其它烷化劑)治療白血病的患者，隨著治療時間的延長和劑量的蓄積，其引起白血病的風(fēng)險增大。因此，以美法侖治療應(yīng)根據(jù)個體情況權(quán)衡給患者帶來的潛在利益是否遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其繼發(fā)性危害。 雖然尚未在動物中進(jìn)行足夠的配對嚴(yán)格的致癌研究，但是從動物研究已清楚證明美法侖有致癌性。大鼠(5.4或10.8mg/m2)和小鼠(2.25或4.5mg/m2)腹膜內(nèi)給藥(IP)，每周3次，共6月，停藥后進(jìn)行為期12月的觀察，大鼠出現(xiàn)腹腔肉瘤，小鼠出現(xiàn)肺部腫瘤和淋巴肉瘤(雄性)。在其他兩項研究的大鼠中也出現(xiàn)肺部腫瘤(總劑量：144mg/m2，經(jīng)皮注射，10針，共10周；3.2-51mg/m2，腹腔內(nèi)給藥(IP)，12針，4周)，在其中之一的經(jīng)皮給藥的實驗中，皮膚刺瘤增加，但無顯著性。 人單劑靜脈給藥美法侖20mg(～10.6mg/m2，相較于治療劑量16mg/m2)和大鼠單劑肌肉給藥6mg/m2，可觀察到引起人體淋巴細(xì)胞和大鼠骨髓細(xì)胞染色單體及染色體損害； 對生育影響： 本品對相當(dāng)多的絕經(jīng)期前婦女的卵巢功能有抑制，從而導(dǎo)致無月經(jīng).可逆和不可逆的睪丸抑制亦有報道。 沒有進(jìn)行動物的生育研究。但是從動物研究已清楚證明美法侖對精子形成有不利影響。因此，本品對男性患者有可能引起暫時的或永久的不育。 對駕駛和機(jī)械操縱的影響 未知。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦使用：分類D 和所有的細(xì)胞毒化療藥一樣，建議接受美法侖治療的患者采取充分的避孕措施。 與其它細(xì)胞毒藥物類似，本品能導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)、流產(chǎn)和出生缺陷。雖未曾研究美法侖的致畸作用，但鑒于美法侖的致遺傳突變性和其化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知的其它致畸化合物相似，推測美法侖可能會導(dǎo)致患者的后代先天缺陷。 任何有可能懷孕的患者，應(yīng)禁用美法侖，尤其在妊娠最初三個月內(nèi)。任何病例均應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡用藥對胎兒的潛在危險和對母親所期望的益處。 動物試驗表明本品在胚胎形成期有致畸性。妊娠后第6天或第9天大鼠單劑腹膜內(nèi)給藥5mg/kg(30mg/m2)，大鼠出現(xiàn)死胎和畸胎，妊娠后第6天單劑腹膜內(nèi)給藥3mg/kg(18mg/m2)，大鼠出現(xiàn)畸胎。服用本品的畸形表現(xiàn)包括：大腦改變(發(fā)育不全、變形、腦膜突出、腦突出)，眼睛(無眼、小眼)，下顎和尾部變短，臍突出(臍疝)。 在大鼠多劑給藥胚胎毒性研究中，(0.33，1和3mg/kg/dayPO，妊娠7-17天；總劑量：22，66和198mg/m2PO；cf.臨床劑量16mg/m2IV)，所有劑量均有母體毒性(體重減少和在高劑量時出現(xiàn)致死)。在中高劑量組可觀察到子宮內(nèi)死亡、胎兒數(shù)目減少、幼崽體重減輕及哺乳期后幼崽體重增加的減少，但在所有劑量組，可觀察到哺乳期后幼崽存活率的降低。應(yīng)用本品≥1mg/kg/day可觀察到骨化減少，及在高劑量組可觀察到肋骨異常發(fā)生率增加和幼崽發(fā)育損害(門牙冒出延遲、開放場地行為異常)。 沒有研究美法侖對出生前后的影響。 哺乳：未知藥物是否經(jīng)人乳分泌，使用美法侖的母親不能哺乳。

兒童用藥

本品對兒童的安全性和有效性還不確定。

老年用藥

盡管本品按照通常劑量可應(yīng)用于老年患者，但仍沒有關(guān)于該患者亞群用藥的特別信息。臨床試驗表明本品在老年患者和青年患者之間無明顯差異。一般來說，老年患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)考慮其肝功、腎功或心功能衰弱的發(fā)生率增加，及任何一伴發(fā)疾病或其它藥物治療。

藥物相互作用

免疫受損患者不推薦免疫接種活疫苗(見[注意事項])。 應(yīng)用本品時應(yīng)盡量避免同時服用萘啶酮酸.曾有接受高劑量靜注美法侖與萘啶酮酸合并治療的兒童患者，因出血性小腸結(jié)腸炎而死亡的報告。 骨髓移植患者由于術(shù)前采用靜注高劑量美法侖控制病情，術(shù)后再接受環(huán)磷酰胺防止宿主排斥反應(yīng)，而引起腎功能損傷。 順鉑因引起腎功能紊亂和改變美法侖清除從而影響本品藥代動力學(xué)。靜脈內(nèi)給藥美法侖亦可降低卡氯芥對肺部毒性的閾值。

藥物過量

癥狀：有藥物過量導(dǎo)致死亡的報道。當(dāng)藥物過量達(dá)290mg/m2，會產(chǎn)生以下癥狀：重度惡心和嘔吐，意識減弱，驚厥，肌肉麻痹和擬膽堿作用。在高劑量(＞100mg/m2)發(fā)生有重度粘膜炎，口腔炎，大腸炎，腹瀉和胃腸道出血等胃腸道系統(tǒng)損害。罕見肝酶升高和靜脈-閉塞性疾病?？捎^察到因伴發(fā)抗利尿激素(ADH)綜合癥分泌失調(diào)而引起的顯著低納血癥。腎毒性和成人呼吸窘迫綜合癥的報道罕見。 處理：本品常見毒性反應(yīng)為骨髓抑制，導(dǎo)致白血球減少癥，血小板減少癥，貧血。在藥物過量后至少應(yīng)監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)4周，直到有明顯恢復(fù)。一項非對照研究表明引入自體同源性骨髓或造血生長因子(如非格司亭)可縮短全血細(xì)胞減少周期。醫(yī)師可根據(jù)需要選擇一般支持性療法協(xié)同輸血，注入血小板和使用抗生素等治療。血液透析和血液灌注并不能將藥物從血漿中除去。一名藥物過量(254mg/m2)的兒科患者采用標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療曾獲得幸存。

藥理毒理

美法侖是一雙功能的烷化劑。它的兩個雙-2-氯乙基團(tuán)，可分別形成中間產(chǎn)物：正碳離子，再與DNA中的鳥嘌呤第7位氮共價結(jié)合，產(chǎn)生烷基化作用，使DNA雙鏈內(nèi)交叉聯(lián)接，從而阻止細(xì)胞復(fù)制。與其它雙功能烷化劑類似，本品對靜止期和快速分裂期腫瘤細(xì)胞均有活性。

藥代動力學(xué)

一項研究中，18例患者口服美法侖(0.2～0.25mg/kg)后，達(dá)最大血藥濃度(87～350ng/ml)的時間為0.5～2.0小時，平均清除半衰期為1.12±0.15小時。 美法侖的穩(wěn)態(tài)分布容積為0.5L/kg。透過腦脊髓液(CSF)的較低。本品血漿蛋白的結(jié)合率約從60％-90％，主要結(jié)合物是血清蛋白，同時與α1-酸糖蛋白結(jié)合也約有20％。大約有30％的藥物與血漿蛋白不可逆結(jié)合，本品與免疫球蛋白的相互作用可忽略不計。 美法侖在血漿中的消除主要水解成單羥基美法侖和二羥基美法侖。除這些水解物，本品在人體中未見其它代謝物。雖本品經(jīng)腎臟清除較少，但在一項研究中觀察到經(jīng)10周治療后，隨著患者血中尿素氮的升高，其重度白血球減少癥的發(fā)生率亦隨之增高。

貯藏

2～8℃保存。

包裝

28片/盒

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20160333

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20171317

生產(chǎn)企業(yè)

ExcellaGmbH&CoKG