藥品名稱

通用名稱：吉非替尼片 商品名稱：易瑞沙/IRESSA
英文名稱：GefitinibTablets
漢語拼音：JifeitiniPian

成份

本品主要成份為吉非替尼。 化學(xué)名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C22H24ClFN4O3 分子量：446.90

性狀

褐色，圓形，薄膜衣片；一面印有“IRESSA250”。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見[注意事項(xiàng)])。 兩個大型的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：吉非替尼聯(lián)合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯(lián)合方案作為一線治療。 本品單藥可試用于治療既往接受過至少一次化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(見[臨床試驗(yàn)])。 不推薦本品用于EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌患者。

規(guī)格

0.25g。

用法用量

本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。 當(dāng)不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。 無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。 劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量(見不良反應(yīng))。 兒童中使用 目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

不良反應(yīng)

最常見(發(fā)生率20％以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），一般見于服藥后的第一個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國國立癌癥研究所[NCI]通用毒性評價標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級)。因ADR停止治療的患者有約3％。 表1中列出了相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生頻率的分類，這些數(shù)據(jù)來自III期臨床試驗(yàn)ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集(2462例吉非替尼治療的患者)。頻率的分類沒有考慮對照組報告的不良事件發(fā)生率，也未考慮研究者判斷的與試驗(yàn)藥物相關(guān)性。 與實(shí)驗(yàn)室檢查異常相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率，是基于相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)與基線相比變化程度達(dá)到或超過2個CTC級別的患者。 各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列（多見：>10％；常見：>1％且<10％；少見：>0.1％且<1％；罕見：>0.01％且<0.1％；極罕見：<0.01％） 表1：按照系統(tǒng)/器官和發(fā)生率列出不良反應(yīng) **該事件可與本品的其它干燥反應(yīng)(主要為皮膚干燥反應(yīng))伴隨發(fā)生。 **在ISEL，INTEREST和IPASS研究的匯總分析中過敏反應(yīng)的總的發(fā)生率為1.5％(36例患者)。36個患者中的14例被排除在報告的發(fā)生率之外，因?yàn)?，這些報告在病因?qū)W上被證實(shí)不屬于過敏反應(yīng)，或者其過敏反應(yīng)是由于其他藥物引起。 ***包括肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。 ****根據(jù)Ⅲ期臨床研究尚無法計算出皮膚血管炎和出血性膀胱炎的發(fā)生率,因?yàn)樵谶@些可能會觀察到相關(guān)事件的臨床研究中并無此類不良反應(yīng)的報道，因此，這些事件的發(fā)生率是根據(jù)歐洲委員會指南(2009年9月)推算出來的——假定在單藥治療的臨床研究中報告了3例此類不良事件。 間質(zhì)性肺病 一項(xiàng)雙盲的III期臨床研究中(ISEL)，比較本品加最佳支持治療(BSC)與安慰劑加BSC用于在既往接受過一個或兩個化療方案，且對最近的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者(1692例患者)，間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1％。絕大多數(shù)報道的間質(zhì)性肺病型事件均來自亞裔人群，接受本品或安慰劑治療的亞裔人群患者中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率相似，分別為約3％和4％。一例間質(zhì)性肺病型事件導(dǎo)致死亡，為接受安慰劑治療的患者。 在日本的上市后藥物監(jiān)測研究中(3350名患者)，報道的接受本品治療的患者間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率為5.8％。 一項(xiàng)在日本的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的流行病學(xué)病例對照研究中，12周隨訪時間內(nèi)間質(zhì)性肺病的累積發(fā)生率的原始數(shù)據(jù)(未根據(jù)患者特征的不均衡而調(diào)整)，接受本品的患者為4.0％，接受化療的患者為2.1％；與接受化療相比，接受本品治療發(fā)生間質(zhì)性肺病的校正比值比為3.2(95％的可信區(qū)間為1.9-5.4)。相對于化療而言，使用本品發(fā)生間質(zhì)性肺病的風(fēng)險升高，這主要見于治療的前四周(校正比值比為3.8,95％的可信區(qū)間為1.9-7.7)，此后的相對風(fēng)險較低(校正比值比為2.5,95％的可信區(qū)間為1.1-5.8)。 在一項(xiàng)比較本品與卡鉑/紫杉醇二聯(lián)化療用于一線治療選擇性的晚期NSCLC亞洲患者(1217例)的III期開放臨床試驗(yàn)中(IPASS)，ILD型事件的發(fā)生率在吉非替尼治療組為2.6％，卡鉑/紫杉醇治療組為1.4％。在該項(xiàng)臨床研究的中國患者中，吉非替尼治療組發(fā)生1例ILD型事件，為0.5％，卡鉑/紫杉醇治療組發(fā)生4例，為2.2％。

禁忌

已知對該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者。

注意事項(xiàng)

當(dāng)考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時，推薦對所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測。如果腫瘤標(biāo)本不可評估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。 只能使用經(jīng)論證可用于測定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測方法，檢測方法須穩(wěn)定、可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的測定結(jié)果。 間質(zhì)性肺病 觀察到接受本品治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報告(見[不良反應(yīng)])。如果患者呼吸道癥狀惡化，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷本品治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用本品，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。 一項(xiàng)在日本進(jìn)行的流行病學(xué)病例對照研究中，對接受本品或化療的3159名非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行為期12周的隨訪，確定了以下出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的高風(fēng)險因素(不考慮患者接受的本品還是化療)：吸煙，較差的體力狀態(tài)(PS≥2)，在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50％，距非小細(xì)胞肺癌診斷時間較短(<6個月)，原有間質(zhì)性肺炎，年齡較大(≥55歲)，伴有心臟疾病。兩治療組中發(fā)展為ILD的患者，如具有以下危險因素則死亡率增加：吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50％、原有間質(zhì)性肺炎、年齡較大(≥65歲)，病灶與胸膜粘連(≥50％)。 肝毒性 已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(見[不良反應(yīng)]),偶見有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。 嚴(yán)重持續(xù)的腹瀉 當(dāng)患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐或厭食癥狀時，應(yīng)告誡其即刻就醫(yī)，因?yàn)檫@些癥狀均可能間接引起脫水。這些癥狀應(yīng)按臨床指證進(jìn)行處理。 消化道穿孔 服用本品治療的患者中已有消化道穿孔的報道，涉及的大多數(shù)患者本身包含其他已知的風(fēng)險因素(如，同時服用類固醇藥物、非甾體類抗炎藥；消化道基礎(chǔ)疾病、潰瘍、年齡、吸煙史、穿孔部位的腸道轉(zhuǎn)移腫瘤)。 眼部癥狀 出現(xiàn)任何提示角膜炎的癥狀或體征(如急性或加重的：眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼部疼痛和/或眼部發(fā)紅)的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至眼科?？漆t(yī)生處。 如確診為潰瘍性角膜炎，則應(yīng)中斷本品治療；如果癥狀無緩解，或癥狀在再次服用易瑞沙時復(fù)發(fā)，則應(yīng)考慮永久性終止本品治療。 與其它藥物的相互作用 誘導(dǎo)CYP3A4活性增加的物質(zhì)可以增加本品的代謝，降低本品的血漿濃度。因此當(dāng)本品與CYP3A4誘導(dǎo)物(如，苯妥英、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草)聯(lián)合使用時，可能降低本品療效(見[藥物相互作用])。 已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR(InternationalNormalisedRatio,國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高及/或出血事件(見[不良反應(yīng)])。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。 能顯著而持續(xù)升高胃pH的藥物，可能降低吉非替尼的平均血漿濃度從而可能降低吉非替尼療效(見[藥物相互作用])。 在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時使用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性粒細(xì)胞減少的作用。 其它 在本品的臨床試驗(yàn)中有腦血管事件的報告，但與本品的關(guān)系未確定。 在一項(xiàng)對兒科患者進(jìn)行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，45名入選患者(這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤)中，發(fā)生4例(1例死亡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項(xiàng)單用本品治療的臨床研究中，一位患有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。沒有證據(jù)證明接受本品治療的成年NSCLC患者的腦出血風(fēng)險增高。 對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響 在本品治療期間，可出現(xiàn)虛弱的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時應(yīng)給予提醒。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期使用 目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 哺乳期使用 在接受本品治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。 目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

兒童用藥

目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

老年用藥

見[用法用量]。

藥物相互作用

對人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)，抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。 以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類別： 影響吉非替尼的藥物 已證明的相互作用 抑制CYP3A4的藥物 在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。 升高胃pH值的藥物 在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與劑量達(dá)到能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。 利福平 在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時降低83％。 理論上可能有相互作用的藥物 其他CYP3A4誘導(dǎo)劑 誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草）合用可降低療效。 吉非替尼對其他藥物的作用 已證明的相互作用 通過CYP2D6代謝的藥物 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的暴露量升高35％，這被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者的血藥濃度。 理論上可能有相互作用的藥物 華法林 雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時間或INR的改（見注意事項(xiàng)）。 長春瑞濱 在II期臨床研究中，將本品與長春瑞濱同時服用，顯示本品可能會加劇長春瑞濱引起的中性白細(xì)胞減少作用。

藥物過量

對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，對于藥物過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對癥處理，特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)按臨床指征管理。在I期臨床試驗(yàn)中，少量患者服用到每天1000mg的劑量，觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率增加和嚴(yán)重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。在一個研究中少量病人每周接受1500mg~3500mg劑量的治療。該研究中吉非替尼暴露量不隨著劑量的增加而增加，不良反應(yīng)主要為輕度到中度嚴(yán)重性，與吉非替尼已知的安全性特性一致。

臨床試驗(yàn)

IFUM研究: 一項(xiàng)多中心、單組、開放性臨床研究證實(shí)IRESSA作為一線治療藥物對報告EGFR外顯子19缺失或L858R置換突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的有效性和安全性。共106例未接受過治療的轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性NSCLC患者接受250mgIRESSA給藥，每日一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不耐受毒性。主要療效結(jié)果指標(biāo)為盲態(tài)獨(dú)立中心審核委員會(BICR)和研究者按RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評價的客觀緩解率(ORR)。試驗(yàn)還包括其他結(jié)果測量指標(biāo)緩解持續(xù)時間(DOR)。根據(jù)臨床試驗(yàn)分析預(yù)期測定結(jié)果，合格患者需具有EGFR外顯子19缺失或L858R、L861Q、或G719X置換突變，且腫瘤標(biāo)本無T790M或S768I突變或外顯子20插入。采用therascreen?EGFRRGQPCR試劑盒對87例患者的腫瘤樣本進(jìn)行回顧性檢測。 研究人群特征包括：中位年齡65歲，年齡為75歲或以上(25％)，年齡小于65歲(49％)，白人(100％)，女性(71％)，從不吸煙者(64％)，WHOPS0(45％)，WHOPS1(48％)，WHOPS2(7％)和組織學(xué)腺癌(97％)。60例患者報告外顯子19缺失(65％)，29例患者報告L858R置換突變(31％)，2例患者各報告腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)L861Q或G719X置換突變。 中位療程為8.0個月，有效性結(jié)果總結(jié)如下。 表2療效總結(jié) 報告EGFR外顯子19缺失和外顯子21L858R置換突變的患者的緩解率相似。在腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)G719X置換突變的患者中觀察到2例部分緩解，最小緩解持續(xù)時間分別為2.8個月和5.6個月。在2例腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)L861Q置換突變的患者中，1例患者還達(dá)到部分緩解，最小緩解持續(xù)時間為2.8個月。 循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA) 在IFUM試驗(yàn)中，采用TherascreenEGFRRGQPCR試劑盒(Qiagen)，對來源于血漿的ctDNA和腫瘤組織樣本進(jìn)行了突變狀態(tài)評估。1060例經(jīng)篩查的患者中，有652例患者的ctDNA和腫瘤組織樣本均可評估。腫瘤組織和ctDNA均突變陽性患者的客觀緩解率(ORR)為77％(95％CI：66％?86％)，而僅為腫瘤組織突變陽性的患者ORR為60％(95％CI：44％，74％)。 表3對所有經(jīng)篩查腫瘤組織和ctDNA樣本均可評估的患者基線突變狀態(tài)的匯總 這些數(shù)據(jù)與IPASS(Goto2012)試驗(yàn)預(yù)先計劃的探索性日本亞組分析的結(jié)果一致。在IPASS研究中采用EGFR突變檢測試劑盒(DxS)(N=86)，使用來源于血清而非血漿的ctDNA，進(jìn)行EGFR基因突變分析。該項(xiàng)研究中，敏感性為43.1％，特異性為100％。 INFORM研究: 一項(xiàng)在中國27個中心進(jìn)行的，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中應(yīng)用吉非替尼維持治療的隨機(jī)、安慰劑對照、平行組臨床研究。該研究探討了吉非替尼對比安慰劑在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案化療后維持治療中的療效、安全性和耐受性。患者(≥18歲，IIIB-IV期NSCLC，PS評分0-2)完成4周期一線含鉑雙藥化療后無進(jìn)展或不可耐受毒副作用，按1：1比例隨機(jī)分入吉非替尼組(250mg/日)或安慰劑組。主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括總生存(OS)，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，癥狀改善率及耐受性。 共296名患者(n=148吉非替尼組，n=148安慰劑組)參與隨機(jī)分組(入組時間為2008年9月26日-2009年8月10日)，兩組人群的人口學(xué)和疾病特征相匹配(見表4)。PFS數(shù)據(jù)截止至2011年1月24日，患者中91％疾病進(jìn)展，58％死亡。 表4人口學(xué)和疾病特征情況總結(jié) 結(jié)果顯示，在中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中吉非替尼維持治療組較安慰劑組的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長，具體療效結(jié)果見表5。 表5吉非替尼組與安慰劑組療效結(jié)果比較(ITT人群) 吉非替尼組最常見不良反應(yīng)(所有級別)包括：皮疹(49.7％)、腹瀉(25.2％)及ALT升高(21.1％)，其程度多為輕/中度。兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(％)6.8vs3.4。 共79例患者(27％)進(jìn)行了腫瘤組織EGFR突變檢測，其基線特征與ITT人群相似，EGFR突變陽性患者共30例(38.0％)，兩組EGFR敏感突變型/野生型(例)分別為15/25vs15/24。兩組EGFR突變陽性患者中位PFS(月)16.6vs2.8，HR=0.17(95％CI0.07-0.42)；EGFR野生型患者中位PFS(月)2.7vs1.5，HR=0.86(95％CI0.48-1.51)。 IPASS研究: 一項(xiàng)在亞洲，包括中國大陸，中國香港，印度尼西亞，日本，馬來西亞，菲律賓，新加坡，中國臺灣，泰國9個國家和地區(qū)，87個中心進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)中入組了1217例晚期(IIIB或IV期)NSCLC患者，這些患者需符合如下條件：腫瘤組織學(xué)類型為腺癌，既往輕度吸煙(停止吸煙>15年，吸煙<10包/年)或從未吸煙，且既往沒有接受過化療。試驗(yàn)證明吉非替尼在無進(jìn)展生存期(PFS)的指標(biāo)上優(yōu)于卡鉑(AUC5.0或6.0)/紫杉醇(200mg/m2)。這一結(jié)果隨時間而改變，開始的時候顯示卡鉑/紫杉醇組更有益，隨后顯示吉非替尼組更有益，造成PFS結(jié)果不同的潛在原因是EGFR突變狀態(tài)。EGFR突變狀態(tài)是吉非替尼和卡鉑/紫杉醇相比的療效的強(qiáng)有力的預(yù)測性生物標(biāo)志物。 吉非替尼組的客觀緩解率(ORR，采用RECIST評估(完全緩解[CR]+部分緩解[PR])，以下同)比卡鉑/紫杉醇組更優(yōu)。與卡鉑/紫杉醇組相比，明顯有更多的接受吉非替尼治療的患者獲得了有臨床意義的生活質(zhì)量的提高。 對生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)先計劃的探索性分析。共有437例患者具有可評價的EGFR突變分析數(shù)據(jù)。在EGFR突變陽性的患者中，吉非替尼組的PFS顯著長于卡鉑/紫杉醇組，而在EGFR突變陰性的患者中，卡鉑/紫杉醇組的PFS顯著長于吉非替尼組。 使用DxSEGFR29突變檢測試劑盒檢測，如果使用突變阻斷擴(kuò)增系統(tǒng)(ARMS)方法，檢測到29個EGFR突變中至少一個突變時，患者即被視為EGFR突變陽性(MXxX)。如果標(biāo)本分析成功，但在29個EGFR突變中，沒有檢出任何一個EGFR突變，則認(rèn)為患者突變陰性(M-)。EGFR突變狀態(tài)不明的亞組人群，其PFS結(jié)果(吉非替尼組的風(fēng)險比：0.68；95％置信區(qū)間：0.58~0.81；P<0.0001)與總?cè)巳合嗨啤?在EGFR突變陽性的患者中，吉非替尼組的ORR優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組。在EGFR突變陰性的患者中卡鉑/紫杉醇組的ORR優(yōu)于吉非替尼組。IPASS臨床研究中，吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比較的療效結(jié)果見表6。 表6IPASS：吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比較的療效結(jié)果 a數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比‘％’是客觀緩解率(完全緩解或部分緩解)HR或OR是采用95％的可信區(qū)間 b早期分析數(shù)據(jù)，總生存數(shù)據(jù)仍在隨訪進(jìn)行中 c中位時間. NR總生存數(shù)據(jù)仍在隨訪中 HR風(fēng)險比(風(fēng)險比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) 在EGFR突變陽性的患者中，與卡鉑/紫杉醇組相比，明顯有更多吉非替尼治療的患者獲得生活質(zhì)量和肺部癥狀的改善。在EGFR突變陰性的患者中，與吉非替尼組相比，明顯有更多接受卡鉑/紫杉醇組的患者獲得生活質(zhì)量和肺癌癥狀的改善。IPASS臨床研究中，吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組生活質(zhì)量相比較的數(shù)據(jù)見表7。 表7IPASS:吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組生活質(zhì)量結(jié)果 a數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比，方括號里的數(shù)值代表比值比的95％的可信區(qū)間 n可評價生活質(zhì)量的患者數(shù) FACT-L癌癥治療功能評估-肺癌量表 TOI試驗(yàn)結(jié)果指數(shù) LCS肺癌亞量表 OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) IPASS研究中國亞組結(jié)果 在IPASS臨床研究中，來自中國大陸的20個研究中心，372名患者(為研究總?cè)藬?shù)的31％)隨機(jī)分為吉非替尼治療組及卡鉑/紫杉醇治療組。研究的主要終點(diǎn)PFS在中國患者中的結(jié)果與總體的結(jié)果保持一致(不同國家和地區(qū)之間的交互檢驗(yàn)P=0.4265)。具體臨床研究結(jié)果見表8。 表8IPASS中國亞組：吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組療效及生活質(zhì)量結(jié)果比較 a數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與卡鉑/紫杉醇組相比 N隨機(jī)入組的人數(shù) HR風(fēng)險比(風(fēng)險比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) FACT-L癌癥治療功能評估-肺癌量表 TOI試驗(yàn)結(jié)果指數(shù) LCS肺癌亞量表 在該研究中，中國患者提供腫瘤標(biāo)本供檢測的比例與總體人群相比較低。共有87例中國患者具有可評價的EGFR突變分析數(shù)據(jù)[EGFR突變陽性為39例，陰性為48例]。在EGFR突變陽性的患者中，無進(jìn)展生存的風(fēng)險比有利于吉非替尼(HR=0.648,95％CI:0.264,1.591)，在EGFR突變陰性的患者中，無進(jìn)展生存的風(fēng)險比有利于卡鉑/紫杉醇(HR=3.552,95％CI:1.724,7.318)。 對患者總生存期的分析結(jié)果表明，在總體研究人群中，吉非替尼治療組的總生存期與卡鉑/紫杉醇組相比無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(風(fēng)險比：0.901，95％置信區(qū)間：0.793~1.023；P=0.1087)。中位總生存期：吉非替尼治療組為18.8個月，卡鉑/紫杉醇治療組為17.4個月。 根據(jù)EGFR突變狀態(tài)，對亞組患者的總生存期進(jìn)行分析，結(jié)果表明，吉非替尼治療組與卡鉑/紫杉醇治療組相比，無論EGFR突變陽性(風(fēng)險比：1.002；95％置信區(qū)間：0.756~1.328；中位總生存期分別為21.6個月和21.9個月)還是EGFR突變陰性(風(fēng)險比：1.181；95％置信區(qū)間：0.857~1.628;中位總生存期分別為11.2個月和12.7個月)的患者，其總生存期并無顯著差異；突變狀態(tài)不明的亞組患者其總生存期結(jié)果與總體人群一致(風(fēng)險比：0.818；95％置信區(qū)間：0.696~0.962；中位總生存期分別為：18.9個月和17.2個月)。 在IPASS試驗(yàn)中，對于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的且之前未接受任何治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者而言，使用吉非替尼治療與卡鉑/紫杉醇治療相比，前者能延長患者的無進(jìn)展生存期、獲得更高的總緩解率、更好的生活質(zhì)量和更高的癥狀緩解率；但兩者在總生存期上并無顯著差異。 INTEREST研究: 在一項(xiàng)納入24個國家和地區(qū)，149個中心進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)，共入組了1466例既往接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療，并適合進(jìn)行進(jìn)一步化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。(803例患者[55％]來自歐洲,308例[21％]來自亞洲,223例[15％]來自北美洲,以及132例[9％]來自美洲的南部和中部)?；颊叩闹形荒挲g為61歲(范圍從20歲到84歲)，34.9％的患者為女性，74.4％為高加索人種，22.0％為亞裔人種。曾經(jīng)接受過一個，兩個和三個化療方案的患者分別為1229例，235例和2例；所有患者都接受過鉑類化療，其中271例患者曾接受過紫杉醇治療。 該試驗(yàn)證實(shí)吉非替尼治療的總體生存期不劣于多西他賽(75mg/m2)。吉非替尼組的無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)也與多西他賽組相似。與多西他賽組相比，更多接受吉非替尼治療的患者獲得了有臨床意義的生活質(zhì)量的改善。兩治療組出現(xiàn)肺癌癥狀的改善的比例相似。INTEREST臨床研究結(jié)果見表9。 表9:INTEREST研究:吉非替尼組與多西他賽組療效及生活質(zhì)量結(jié)果比較 a數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與多西他賽組相比 b可信區(qū)間完全在非劣效性界值1.154之下 N隨機(jī)入組的人數(shù) HR風(fēng)險比(風(fēng)險比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) FACT-L癌癥治療功能評估-肺癌量表 TOI試驗(yàn)結(jié)果指數(shù) LCS肺癌亞量表 預(yù)設(shè)的主要協(xié)變量分析納入了174例EGFR基因高拷貝數(shù)的患者的生存期，其結(jié)果顯示吉非替尼組并未優(yōu)于多西他賽。兩治療組高EGFR基因拷貝數(shù)的患者的生存結(jié)果相似(HR1.087,95％CI0.782~1.510,p=0.6199,中位值8.4比7.5個月)。 對生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)先計劃的探索性分析。共有297例患者具有可評價的EGFR突變分析數(shù)據(jù)[EGFR突變陽性為44例，陰性為253例]。在EGFR突變陽性的患者中，總生存的風(fēng)險比為0.832(95％CI：0.414-1.670)，在EGFR突變陰性的患者中，總生存的風(fēng)險比為1.015(95％CI：0.776-1.327)。 INTEREST研究中國亞組結(jié)果 在INTEREST臨床研究中，入組了222例中國患者，(為總研究人數(shù)的15％)。中國患者的總生存結(jié)果與研究的總體結(jié)果保持一致(不同國家之間的交互檢驗(yàn)P=0.7831)。INTEREST研究中，中國亞組的療效及生活質(zhì)量結(jié)果見表10。 表10:INTEREST中國亞組:吉非替尼組與多西他賽組療效及生活質(zhì)量結(jié)果比較 a數(shù)據(jù)代表吉非替尼組與多西他賽組相比 N隨機(jī)入組的人數(shù) HR風(fēng)險比(風(fēng)險比<1表示有利于吉非替尼) OR比值比(比值比>1表示有利于吉非替尼) FACT-L癌癥治療功能評估-肺癌量表 TOI試驗(yàn)結(jié)果指數(shù) LCS肺癌亞量表 在該研究中共有37例中國患者的EGFR突變狀態(tài)已知：EGFR突變陽性為14例，陰性為23例。由于EGFR突變狀態(tài)已知的中國患者人數(shù)較少，因此沒有對療效變量進(jìn)行探索性分析。 ISEL研究: 在一項(xiàng)包括歐洲，亞洲，中部和南部美洲，澳大利亞及加拿大等28個國家，210個中心進(jìn)行的III期雙盲研究中，入組1692例既往接受過1次或2次化療方案，且最近一次化療耐藥或不耐受的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，比較接受吉非替尼加最佳支持治療(BSC)或接受安慰劑加最佳支持治療?；颊叩闹形荒挲g為61歲(范圍從28歲到90歲)，其中32.7％的患者為女性，75.3％的患者為高加索人種，20.2％的患者為亞裔人種。未接受過化療，曾接受過一個，兩個和三個及以上化療方案的患者分別為2例，823例，847例和20例；接受過鉑類化療的患者有1623例，其中462例患者曾接受過多西他賽治療。 結(jié)果，吉非替尼未能達(dá)到有統(tǒng)計學(xué)意義的延長總體人群的生存期(HR0.89,CI0.77~1.02,p=0.09,吉非替尼組中位生存期為5.6月，安慰劑組為5.1個月)，或有統(tǒng)計學(xué)意義的延長腺癌患者的生存期(HR0.84,CI0.68~1.03,p=0.09,吉非替尼組和安慰劑組的中位值分別為6.3比5.4個月)。預(yù)先設(shè)定的亞組分析顯示，在亞裔人群中，接受吉非替尼治療組比安慰劑組的生存期延長，有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.66,CI0.48~0.91,p=0.01,中位值9.5比5.5個月)，非吸煙的患者接受吉非替尼治療的生存期也比安慰劑組顯著延長(HR=0.67,CI0.49~0.92,p=0.01,中位值8.9比6.1個月)。 探索性分析EGFR基因拷貝數(shù)的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，吉非替尼對生存期的治療作用在EGFR基因高拷貝的患者高于EGFR基因低拷貝的患者(交互作用的p值=0.0448)。在EGFR基因高拷貝的患者中，吉非替尼比安慰劑的風(fēng)險比(HR)為0.61(N=114;95％CI0.36~1.04,p=0.067)，在EGFR基因低拷貝的患者，其風(fēng)險比為1.16(N=256;95％CI0.81~1.64,p=0.42)。對沒有檢測EGFR基因拷貝數(shù)的患者，正如預(yù)期的情況一樣，HR與總體人群相似(N=1322,HR=0.85,CI0.73~0.99,p=0.032)。 在中國進(jìn)行的注冊臨床研究： 在中國的5個研究中心進(jìn)行了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化學(xué)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。 共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg，受試者的人口學(xué)和疾病特征情況見表11。其中在入選前曾接受過1個化療方案治療的受試者有75名(47.2％)，2個及3個以上(含3個)化療方案治療的受試者分別為50名(31.4％)和34名(21.4％).對于159名受試者(意向性治療人群集)進(jìn)行了有效性分析。 表11人口學(xué)和疾病特征情況總結(jié) 表12為療效總結(jié)。在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性(根據(jù)入組時基線特征進(jìn)行分組，受試者的客觀緩解率情況見表13)。吉非替尼對這些亞組受試者的效果和預(yù)期的相一致。 表12療效總結(jié) *生存期數(shù)據(jù)截止至2005年2月17日 表13根據(jù)基線特征分組的客觀緩解率總結(jié) 安全性 吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報告的不良事件為皮疹(44.0％)、皮膚瘙癢(15.7％)和腹瀉(11.3％)。所出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。

藥理毒理

藥理作用 表皮生長因子受體(EGFR)在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，在細(xì)胞的生長分化過程中起重要的作用。非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的EGFR突變(外顯子19缺失和外顯子21L858R突變)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，增加血管生成因子的產(chǎn)生，以及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。 吉非替尼是野生型和某些突變型EGFR的可逆性抑制劑，可抑制EGFR受體酪氨酸的自體磷酸化，從而進(jìn)一步抑制下游信號傳導(dǎo)，阻止EGFR依賴的細(xì)胞增殖。 吉非替尼對突變型EGFR(外顯子19缺失和外顯子21L858R突變)的親和力大于對野生型EGFR的親和力。吉非替尼在臨床相關(guān)濃度下也可抑制IGF和PDGF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)；尚不明確吉非替尼對其他酪氨酸激酶的抑制作用。 毒理研究 遺傳毒性 吉非替尼體外試驗(yàn)(細(xì)菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴細(xì)胞)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在一項(xiàng)專門的大鼠生育力試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量≥120mg/m2(按體表面積劑量計，與臨床用藥劑量相當(dāng))時，可見發(fā)情紊亂發(fā)生率升高、黃體數(shù)減少以及每窩活胎數(shù)和子宮著床數(shù)減少。 在大鼠妊娠及分娩期間經(jīng)口給予吉非替尼20mg/kg/日(按體表面積劑量計，為臨床用藥劑量的0.7倍)，幼鼠存活率降低。 在動物生殖毒性試驗(yàn)中，從器官形成期到離乳經(jīng)口給予低于臨床用藥劑量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生動物死亡。妊娠大鼠從器官形成期到離乳給予吉非替尼5mg/kg，存活新生鼠減少；劑量為20mg/kg(按體表面積劑量計，與臨床劑量大致相當(dāng))時毒性更為嚴(yán)重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔給予吉非替尼20mg/kg/日(240mg/m2,按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的2倍)胎仔體重降低。 大鼠單次經(jīng)口給予吉非替尼5mg/kg(按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼可透過胎盤；吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。 致癌性 在兩年的小鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為270mg/m2/日(自第22周開始由375mg/m2/日減低至此劑量，按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的2倍)時，雌性動物可見肝細(xì)胞腺瘤。在兩年的大鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為60mg/m2/日(按體表面積劑量計，約為臨床用藥劑量的0.4倍)時，雌性動物可見肝細(xì)胞腺瘤和腸系膜淋巴結(jié)血管瘤/血管肉瘤。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。

藥代動力學(xué)

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。 吸收 口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59％。進(jìn)食對吉非替尼吸收的影響不明顯。 分布 在穩(wěn)態(tài)時吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白結(jié)合。 代謝 體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。 體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（見藥物相互作用）。 在動物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對其他的細(xì)胞色素P450酶也沒有明顯的抑制作用。 吉非替尼的代謝中三個生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N—丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14％。 在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對小鼠腫瘤細(xì)胞生長沒有抑制作用。因此被認(rèn)為對吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。 體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用已在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評價。在慢代謝者中未產(chǎn)生可測量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性CYP2D6的個體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。 消除 吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排泄，少于4％通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。 特殊人群 人群動力學(xué) 在癌癥患者進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。 肝功能損害 在一項(xiàng)I期的開放性研究中，在肝硬化(根據(jù)Child-Pugh分級)引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼后，相比于受試者對照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應(yīng)與吉非替尼的劑量和暴露相關(guān)，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關(guān)性。 在一項(xiàng)有41名實(shí)體瘤患者(有肝功能為正常的患者，有中度肝功能損害的患者，以及由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者)參加的臨床研究中對吉非替尼進(jìn)行了藥代動力學(xué)評價。研究表明，日服250mg本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值（Cmaxss，AUC24ss）在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

PVC/鋁箔泡罩包裝。 10片/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

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