藥品名稱

商品名稱：博路定
通用名稱：恩替卡韋片
英文名稱：EntikaweiPian
漢語(yǔ)拼音：EntikaweiPian

成份

本品主要成分為：恩替卡韋，其化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙肝的治療。

規(guī)格

（1）0.5毫克（2）1毫克

用法用量

成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg

不良反應(yīng)

對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1％的恩替卡韋治療的患者和4％拉米夫定治療的患者由于不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。國(guó)外臨床不良反應(yīng)表9比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強(qiáng)度的不良反應(yīng)和治療過(guò)程中發(fā)生的至少有可能與用藥相關(guān)的臨床不良反應(yīng)作為比較的指標(biāo)。表9：四項(xiàng)拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，中等強(qiáng)度（2至4級(jí)）的臨床不良反應(yīng)a身體系統(tǒng)/初治病人b拉米夫定治療失效病人c不良反應(yīng)恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg1.0mg100mgn=679n=668n=183n=190腸胃腹瀉＜１％　　　０　　　?。保ァ　　　。跋涣肌　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　。保ァ　　　。皭盒摹　　　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　。玻I吐　　　　?。迹保ァ　　。迹保ァ　　。迹保ァ　　　。叭砥凇　　　　。保ァ?％3％3％身體系統(tǒng)頭痛2％2％4％4％頭暈＜１％＜１％01％嗜睡＜１％＜１％00精神病學(xué)失眠＜１％＜１％0＜１％a包括可能、很可能、相關(guān)或不清楚是否與治療方法相關(guān)的不良事件。bAI463022和AI463027研究。c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1,0.5和1.0mg）,或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定,持續(xù)52周。國(guó)外實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常表10列出了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。表10：四項(xiàng)以拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常a初治病人b拉米夫定治療失效病人c恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg1.0mg100mg測(cè)試n=679n=668n=183n=190ALT2％4％2％11％>10*ULN且>2*基線值A(chǔ)TL11％16％12％24％>5*ULNAST5％8％5％17％>5*ULN白蛋白<1％<1％02％<2.5g/dl淀粉酶2％2％3％3％>2*ULN脂酶2％2％3％3％>2*ULN肌肝0000>3*ULN肌肝增高1％1％2％1％≥0.5mg/dl高血糖癥,空腹血糖2％1％2％1％>250mg/dl糖尿d4％3％4％6％血尿d9％10％9％6％血小板<1％<1％<1％<1％<50000/mm3a在治療期間,除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指標(biāo)較基線值變差達(dá)3級(jí)或4級(jí),肌肝增高≥0.5mg/dl,ALT>10ULN和>2倍基線水平bAI463022和AI463027研究。C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的II期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1,0.5和1.0mg）,或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。d3級(jí)=3+大量（也是尿糖500，1000，>1000）；4級(jí)=4XxX，5XxX，顯著的，嚴(yán)重的（也是XxXXxXXxXXxX，4XxX：很多）在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過(guò)程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良反應(yīng)多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

禁忌

對(duì)恩替卡韋或制劑中任何成分過(guò)敏者禁用。

警告

1.停止治療后的病情加重：當(dāng)慢性乙肝病人停止抗乙肝治療后，包括恩替卡韋在內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作的報(bào)道。對(duì)那些停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)察，并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有一組病人在第52周達(dá)到方案所規(guī)定的應(yīng)答后，被允許停藥。肝炎急性發(fā)作或ALT暴發(fā)被定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基線水平。如表8所示：核柑類藥物初治病人在停藥后發(fā)生ALT暴發(fā)的比例。由于拉米夫定失效病人的達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)面停藥的比例較小，故其在停藥后發(fā)生ATL暴發(fā)的比例尚未確定。如果本品在未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)而予停藥時(shí),則發(fā)生停藥后ALT暴發(fā)的概率增加。2.核苷類藥物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報(bào)道。表8：在AI463022和AI463027研究中，核苷類藥物初治病人在停藥后隨訪期發(fā)生的急性肝炎發(fā)作ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基線水平急性的病人恩替卡韋拉米夫定核苷類藥物初治病人25/431(6％)38/392(10％)HBeAg陽(yáng)性a2/134(1％)9/129(7％)HBeAg陰性b23/297(8％)29/263(11％)a使用本品病人發(fā)生停藥后ALT暴發(fā)的中位時(shí)間是23周；而使用拉米夫定則中位時(shí)間是12周。b使用本品病人發(fā)生停藥后ALT暴發(fā)的中位時(shí)間是24周；而使用拉米夫定則中位時(shí)間是9周。

注意事項(xiàng)

患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

兒童用藥

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

老年患者用藥

由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

藥物相互作用

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P4（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過(guò)抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒(méi)有改變。由于恩替卡韋主要通過(guò)腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過(guò)腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥物過(guò)量

目前尚無(wú)使用本品過(guò)量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過(guò)量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行支持療法。單次給藥1.0mg恩替卡韋后,4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13％的恩替卡韋。

臨床研究

國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)核苷類藥物初治患者（肝功能代償）AI463023是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的研究，在519名核苷類似物初治慢性乙肝患者中，比較了服用0.5mg/天恩替卡韋和100mg天拉米夫定48周的療效?；颊叩钠骄挲g為30歲（16-64歲），79％為男性，15％的患者曾接受α-干擾素治療。治療前，患者平均血清HBVDNA基線水平為8.56log10拷貝/mL（PCR法），平均血清ALT基線水平為197U/L，且有86％的患者為HbeAg陽(yáng)性。恩替卡韋在主要療效終點(diǎn)（在第48周bDNA法檢驗(yàn)HBVDNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）優(yōu)于拉米夫定。生化、病毒學(xué)和血清學(xué)結(jié)果見(jiàn)表1。表1：核苷類似藥物初治患者試驗(yàn)第48周的生化、病毒學(xué)和血清學(xué)結(jié)果（AI463023）恩替卡韋拉米夫定差值0.5mg100mg恩替卡韋-拉米夫定（95％可信區(qū)間）P值n=258n=261總數(shù)n=519綜合療效終點(diǎn)a90％67％23.1(16.3,29.9)bP<0.0001ALT復(fù)常（≤1×ULN）90％78％10.3(4.6,16.0)bP=0.0005HBVDNAHBVDNA相對(duì)于基數(shù)線值的平均改變-5.90-4.33-1.50(-1.77,-1.2)b（log10拷貝/ml）(PCR法)HBVDNA<400拷貝/ml(PCR法)78％44％34.6(27.0,42.2)bHBVDNA<0.7MEq/ml(bDNA法)95％72％22.8(16.7,28.9)bHBeAgd消失18％20％-1.7(-9.0,-5.6)P=0.56HBeAgd血清轉(zhuǎn)換15％18％-3.0(-9.8,-3.8)a綜合療效終點(diǎn)：在第48周時(shí)，bDNA法檢測(cè)HBVDNA<0.7MEq/ml，并且血清ALT<1.25×ULN。b差值按基線HBeAg狀態(tài)分層分析。c差值基于基線HBVDNA水平（PCR法）與HBeAg狀態(tài)校正后的線形回歸模型。d在基線HBeAg陽(yáng)性的受試者。拉米夫定治療失效的患者（肝功能代償）AI463056是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的研究，在133名拉米夫定治療失效的HbeAg陽(yáng)性和陰性的慢性乙肝患者中，比較了服用1.0mg/天恩替卡韋與安慰劑12周的療效。在雙盲給藥階段，患者被隨機(jī)分組（4：1）服用恩替卡韋1.0mg或安慰劑。治療12周后，所有的受試者繼續(xù)為期36周的開(kāi)放期治療，在開(kāi)放期內(nèi)，受試者服用1.0mg/天恩替卡韋?；颊叩钠骄挲g為35歲（16-66歲），75％為男性，其中16％的患者曾接受過(guò)α-干擾素治療。治療前，患者平均血清HBV-DNA基線水平為8.82log10拷貝/ml（PCR法），平均血清ALT基線水平為89U/L，而且有89％的患者為HbeAg陽(yáng)性。恩替卡韋在主要療效終點(diǎn)（第12周HBV-DNA水平較基線的平均變化值，PCR法）優(yōu)于安慰劑。生化、病毒學(xué)和血清學(xué)結(jié)果見(jiàn)表2。表2：拉夫夫定治療失效患者試驗(yàn)第12周的生化、病毒和血清學(xué)結(jié)果（AI463056）恩替卡韋1.0mg安慰劑差值N=105N=28恩替卡韋-安慰劑（95％可信區(qū)間）P值HBVDNAHBVDNA較基線值的平均變化值-4.31-0.17-4.04(-4.54,-3.54)a（log10拷貝/ml）(PCR法)P<0.0001HBVDNA<0.7MEq/ml71％11％60.4(39.9,81.0)(bDNA法)P<0.0001ALT復(fù)常（≤1×ULN）c68％7％61.3(32.7,89.8)P<0.0001a差值基于基線HBVDNA水平（PCR法）校正后的線形回歸模型。bHBVDNA<0.7MEq/ml的患者。c在基線ALT>1×ULN的患者。服用本品1.0mg/天，持續(xù)48周（12周的雙盲給藥加上36周的開(kāi)放期給藥），能夠非常有效地降低拉米夫定治療失效患者HBV-DNA水平?；€時(shí)ALT水平異常的患者經(jīng)治療后，85％患者ALT水平復(fù)常。在雙盲階段服用安慰劑的患者轉(zhuǎn)為恩替卡韋開(kāi)放給藥（1.0mg/天，36周），療效相同。國(guó)外臨床試驗(yàn)在五大洲進(jìn)行的3個(gè)設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了恩替卡韋的安全性和有效性。這些研究包含1633名16歲或以上的慢性乙肝病毒感染（持續(xù)6個(gè)月血清乙肝病毒表面抗原呈陽(yáng)性）同時(shí)檢測(cè)到病毒復(fù)制（用bDNA雜交或PCR方法檢測(cè)到血清HBV-DNA）的患者。受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：持續(xù)增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活組織檢查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也評(píng)介了恩替卡韋的安全性和有效性。核苷類藥物初治患者（肝功能代償）HBeAg陽(yáng)性：AI463022號(hào)研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的研究。研究在709名患者（715名隨機(jī)）中進(jìn)行，他們均為核苷類藥物初試的慢性乙肝病毒感染且HBeAg陽(yáng)性患者，分別采用每日一次服用0.5mg恩替卡韋和100mg拉米夫定進(jìn)行治療，持續(xù)52周?；颊叩钠骄挲g為35歲（16-78歲），75％患者為男性，57％為亞洲人，40％為歐洲人，13％曾接受α-干擾素的治療?；€時(shí)，患者的平均Knodell炎性壞死評(píng)分為7.8分，平均血清HBVDNA水平為9.66log10拷貝/ml（RocheCOBASAmplicorPCR），平均血清ALT水平為143U/L。病人成對(duì)的且足夠的肝活檢組織標(biāo)本達(dá)89％。HbeAgb陰性（抗Hbe陽(yáng)性/HBVDNA陽(yáng)性）：AI463027研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的研究。研究在638名患者（648名隨機(jī)）中進(jìn)行，他們均為核苷類藥物初治的HBeAg陰性（HbeAb陽(yáng)性）的慢性乙肝病毒感染患者（被認(rèn)為有前核心或核心啟動(dòng)子的變異），分別采用每日一次服用0.5mg恩替拉韋和100mg拉米夫定進(jìn)行治療，持續(xù)52周。患者的平均年齡為44歲（18-77歲），76％患者為男性，39％為亞洲人，58％為歐洲人，13％曾接受α-干擾素的治療?；€時(shí)，患者的平均Knodell炎性壞死評(píng)分為7.8分，平均血清HBVDNA水平為7.58log10拷貝/ml（RocheCOBASAmplicorPCR法），平均血清ALT水平為141.7U/L。別人成對(duì)的且足夠的肝活檢組織標(biāo)本達(dá)88％。AI463022和AI463027研究主要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：組織學(xué)改善（表現(xiàn)為第48周時(shí)Knodell炎性壞死評(píng)分降低大于2分而Knodell纖維化評(píng)分沒(méi)有惡化）方面，恩替卡韋要明顯優(yōu)于拉米夫定。在次要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)，即HBVDNA的下降幅度和ALT復(fù)常率等方面，恩替卡韋也明顯優(yōu)于拉米夫定。表3顯示了評(píng)價(jià)組織學(xué)改善的Ishak纖維話評(píng)分。表4顯示了生化、病毒學(xué)和血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果。表3：48周時(shí)核苷類藥物初治患者的組織學(xué)改善和Ishak纖維化評(píng)分變化AI463022和AI463027AI463022（HBeAg陽(yáng)性）AI463027（HBeAg陰性）恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg0.5mg100mgn=314an=314an=296an=287a組織學(xué)改善(Knodell評(píng)分)改善b72％*62％70％*61％無(wú)改善21％24％19％26％Ishak纖維評(píng)分改善39％35％36％28％無(wú)變化46％40％41％34％惡化8％10％12％15％第48周組織檢查缺失7％14％10％13％a實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)即有可供評(píng)價(jià)的組織學(xué)檢查樣本的患者（Knldell炎性壞死評(píng)分基線值≥2）。BKnldell炎性壞死評(píng)分相對(duì)基線值減少不少于2分，同時(shí)Knldell纖維化評(píng)分無(wú)惡化。C對(duì)Ishak纖維化評(píng)分來(lái)說(shuō)，改善=相對(duì)基線值減少不少于1分，惡化=相對(duì)基線值增長(zhǎng)不少于1分。表4：48周時(shí)核苷類藥物初治患者的生化、病毒學(xué)、和血清終點(diǎn)AI463022T和AI463027AI463022（HBeAg陽(yáng)性）AI463027（HBeAg陰性）恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg0.5mg100mgn=354n=355n=325n=313HBVDNAa達(dá)到不可測(cè)水平的比例67％36％90％72％（﹤300拷貝/ml）HBVDNA值較較基線-6.68-5.39-5.04-4.53值的平均改變（log10拷貝/mL,PCR）ALT復(fù)常78％70％86％81％（≤1×ULN）HBeAg血清轉(zhuǎn)換21％18％N/AN/Aa檢測(cè)方法：RocheCOBASAmplicorPCR法（最低檢測(cè)限300拷貝/mL）*p＜0.05組織學(xué)改善不依賴于HBVDNA基線值或ALT水平.拉米夫定治療失效的患者:AI463026研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的研究。研究286名（隨機(jī)化的人數(shù)為294名）患者中研究了恩替卡韋療效，這些患者均為拉米夫定治療失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治療的患者在研究開(kāi)始時(shí)，或改為第日一次服用1.0mg恩替卡韋（沒(méi)有洗脫或重疊時(shí)間），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。患者的平均年齡為39歲（16-74歲），76％患者為男性，37％為亞洲人，62％為歐洲人。在基線的時(shí)候，有85％患者體內(nèi)是拉米夫定耐藥株，患者的平Knodell炎性壞死評(píng)分為6.5分，平均血清HBVDNA水平為9.36log10拷貝/ml(RocheAmplicorPCR),平均血清ALT水平為128U/L。病人成對(duì)的且足夠的肝活檢組織標(biāo)本達(dá)87％。AI463026研究主要療效終點(diǎn)：組織學(xué)改善（第48周時(shí)采用Knodell評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)）方面，恩替卡韋要優(yōu)于拉米夫定。表5顯示了這些Ishak纖維化評(píng)分的結(jié)果和改變。表6顯示了AI463026研究生化、病毒學(xué)和血清學(xué)改變。表5：拉米夫定治療失效患者48周時(shí)Ishak纖維化評(píng)分中組織學(xué)改善和變化以及復(fù)合終點(diǎn)AI463026恩替卡韋拉米夫定1.0mg100mgn=124an=116a組織學(xué)改善(Knodell評(píng)分)改善b55％28％無(wú)改善34％57％Ishak纖維化評(píng)分c改善c34％16％無(wú)變化44％42％惡化c11％26％第48周活組織檢查缺失10％15％a實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)即有可供評(píng)價(jià)的組織學(xué)檢查樣本的患者(Knodell炎性壞死基線值評(píng)分≥2)。bKnodell炎性壞死評(píng)分相對(duì)基線值減少不少于2分且Knodell纖維化評(píng)分無(wú)惡化。C對(duì)Ishak纖維化評(píng)分來(lái)說(shuō)，改善=相對(duì)基線值減少不少于1分，惡化=相對(duì)基線值增加不少于1分。*P<0.01。表6:拉米夫定治療失效患者48周時(shí)生化、病毒學(xué)和血清學(xué)終點(diǎn)AI463026恩替卡韋拉米夫定1．0mg100mgn=141n=145HBVDVAa達(dá)到不可測(cè)水平的比例19％*1％（＜300拷貝/ml＝HBVDNA值較基線值的平均改變-5.11-0.48(log10拷貝/ml,PCR)ALT復(fù)常（≤1*ULN）61％*15％HBeAg血清轉(zhuǎn)換8％3％a檢測(cè)方法：RocheCOBASAmplicorPCR法（最低檢測(cè)限300拷貝/ml）*P＜0.05組織學(xué)改善不依賴于HBVDNA基線值或ALT水平。試驗(yàn)后隨訪恩替卡韋最佳的治療時(shí)間目前尚不知道，按照3期臨床方案設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)，病人在治療52周后，如果在48周時(shí)達(dá)到以下應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：乙肝病毒被抑制（bDNA法＜0.7Meq/ml＝，e抗原消失（e抗原陽(yáng)性的病人），ALT復(fù)常（＜1.25*ULN，e抗原陰性的病人＝則病人將停用本口或拉米夫定。21％的e抗原陽(yáng)性的初治病人達(dá)到了停藥標(biāo)準(zhǔn)，其中81％的病人在24周的隨訪期中維持應(yīng)答。85％的e抗原陰性的初治病人達(dá)到了停藥標(biāo)準(zhǔn)，其中48％的病人在24周的隨訪期中維持應(yīng)答。在拉米夫定失效的病人中，極少有病人達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。這種方案所規(guī)定的病人治療方法不能用作臨床實(shí)踐指南。

藥理毒理

藥理作用微生物學(xué)作用機(jī)制本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM?？共《净钚栽谵D(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑50％病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50的中位值是0.26μM(范圍0.01至0.059μM),而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的1型人類免疫缺陷（HIV）無(wú)臨床相關(guān)活性（EC50>10μM）。每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠的長(zhǎng)期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當(dāng)于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測(cè)水平（病毒DNA水平<200拷貝/ml，PCR法）長(zhǎng)達(dá)3年之久。在任何使用該藥治療長(zhǎng)達(dá)3年的動(dòng)物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生耐藥相關(guān)性的變化。耐藥性體外研究在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對(duì)恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來(lái)就存在對(duì)拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異，都會(huì)造成對(duì)恩替卡韋的顯型敏感受性降低更多（>70倍。）臨床研究核苷類藥物初治患者：81％的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達(dá)到<300拷貝/mL。HbeAg陽(yáng)性（AI463022研究，n=219）或HbeAg陰性（AI463027研究，n=211）的核苷類藥特初治患者在治療48周后，基因型分析結(jié)果表明HBVDNA多聚酶的基因沒(méi)有發(fā)生與表型耐藥相關(guān)基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發(fā)生了病毒學(xué)反彈（HBVDNA從最低上升1個(gè)log10），但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的基因型或表型證據(jù)。拉米夫定治療失效的患者：22％的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達(dá)到<300拷貝/ml。對(duì)血清HBVDNA在可測(cè)出水平的病人進(jìn)行基因型分析，結(jié)果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異（rtL180M和/或rtM204/1）的病人中，有7％（13/189）的病人在48周出現(xiàn)rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位點(diǎn)與恩替卡韋耐藥相關(guān)的置換變異。在這13名發(fā)生變異的病人中，有3名病人在48周之發(fā)生了病毒學(xué)反彈（HBVDNA從最低點(diǎn)上≥1個(gè)log10），多數(shù)病人在48周后發(fā)生了病毒學(xué)反彈。交叉耐藥在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對(duì)阿德福韋耐藥性變異（HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異）的重組病毒也完全敏感，體外試驗(yàn)顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來(lái)的病毒株，對(duì)阿德福韋敏感，但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。毒理研究遺傳毒性在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。生殖毒性在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過(guò)人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達(dá)200和13mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對(duì)于大鼠）和212倍（對(duì)于家兔）時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí)，觀察到恩替卡韋對(duì)胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨）并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實(shí)驗(yàn)中，對(duì)雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時(shí)，觀察到對(duì)胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對(duì)出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對(duì)后代產(chǎn)生影響。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長(zhǎng)期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí)，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加；當(dāng)劑量致人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí)，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí)，雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí)，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí)，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。目前尚不清楚本品嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測(cè)本品對(duì)人體的致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收健康人群口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對(duì)口服吸收的影響進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0-1.5小時(shí)），Cmax降低44-46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18-20％。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。代謝和清除在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128-149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過(guò)腎臟清除，清除率為給藥量的62-73％。腎清除率為360-471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和網(wǎng)狀小管分泌。特殊人群性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同面改變。種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。腎功能不全在不同程度腎功能不全患者（無(wú)慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg本品4小時(shí)后，血液透析能清除約給藥劑量的13％，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3％。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況，肝功能不全患者與健康對(duì)照人群的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此，無(wú)需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被評(píng)價(jià)。這些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如環(huán)孢酶素A或他克莫司的同時(shí)使用本品都有可能影響腎功能，故必須仔細(xì)評(píng)價(jià)患者的腎功能。兒童用藥：尚無(wú)兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

有效期

36個(gè)月

貯藏

密封，15-30℃干燥處保存。

包裝

鋁箔包裝，28片/盒

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

試行標(biāo)準(zhǔn)YBH33292005

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：中美上海施貴寶制藥有限公司

功能主治

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。