藥品名稱

通用名稱：西格列他鈉片 商品名稱：雙洛平

成份

本品主要成份為西格列他鈉

性狀

本品為黃色片，表面光滑

適應(yīng)癥

本品單藥適用于配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，改善2型糖尿病患者的血糖控制。

規(guī)格

16mg

用法用量

本品單藥治療的推薦劑量為32mg（2片），每日一次，口服，不受進(jìn)食限制。對于需要加強(qiáng)血糖控制且耐受32mg每日一次患者，本品劑量可增加至48mg（3片）每日一次。 特殊人群 已在開展的臨床研究中，中度肝功能損害患者例數(shù)非常有限（n=5）建議中度肝功能損害者謹(jǐn)慎服用本品，目前尚無中毒肝功能損害患者服用本品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不推薦重度腎功能損害患者服用本品 已在開展的臨床研究中，中度腎功能患者例數(shù)非常有限（n=7）建議中度腎功能損害患者謹(jǐn)慎服用本品。目前尚無中毒肝功能損害患者服用本品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不推薦重度腎功能損害患者服用本品

不良反應(yīng)

西格列他鈉片在2型糖尿病患者中的安全數(shù)據(jù)，主要來源于兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)和兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果綜合分析顯示，II期和III期臨床試驗(yàn)的西格列他鈉總暴露量為652人年。兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件包含在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中。 兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)共入組1274例患者，均經(jīng)過飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)后糖化血紅蛋白（HbA1C）仍在7.5％和10.0％之間。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)為西格里他鈉片單藥在32mg和48mg兩個(gè)劑量下持續(xù)治療52周。其中前24周與安慰劑進(jìn)行平行對照，后28周不設(shè)對照組，繼續(xù)服用相應(yīng)劑量的西格列他鈉片，安慰劑組的患者在24周后，隨機(jī)分入西格列他鈉32mg和西格列他鈉48mg組治療28周，另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)為西格列他鈉32mg和西格列汀片100mg對照實(shí)驗(yàn)，治療時(shí)間均為24周，在兩項(xiàng)試驗(yàn)的1274例受試患者中，986例接受了西格列他鈉片治療，西格列他鈉片總暴露量為579人年 總體上看，在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，除西格列他鈉片48mg組的體重增加，外周水腫和貧血發(fā)生率略高于西格列他鈉片片32mg組及安慰劑組，西格列汀片100mg組之外，本品32mg組和48mg組在其他各項(xiàng)安全性指標(biāo)上的情況與安慰劑組和西格列汀片100mg組類似，各組的安全性事件均以輕度為主，未見與試驗(yàn)藥物相關(guān)的重度不良反應(yīng)。 不良反應(yīng) 表1匯總兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)在任意組別24周內(nèi)發(fā)生率≥0.5％的不良反應(yīng)。此處的不良反應(yīng)是指實(shí)驗(yàn)過程中在任意組別出現(xiàn)的與實(shí)驗(yàn)藥物肯定有關(guān)，可能有關(guān)或無法判定的不良事件。本品在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與其他藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且可能不能完全反映本品在臨床使用中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。 特定不良反應(yīng)描述 水腫 兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周內(nèi)，西格列他鈉片32mg和48mg組水腫不良反應(yīng)（包括外周水腫，局部水腫，面部水腫和眼瞼水腫）發(fā)生率比分別為0.7％和2.9％，多為輕度到中度，安慰劑組和西格列汀100mg組的發(fā)生率為0％。 體重增加 兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周時(shí)，西格列他鈉片32mg和48mg組的體重變化分為0.92±2.801.43±2.99kg，安慰劑組和西格列汀片100mg組的體重變化分別為-0.56±2.46kg和-0.09±2.25kg。 低血糖 兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周內(nèi)，西格列他鈉片32mg和48mg組低血糖不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.4％。2.2％，安慰劑和西格列汀100mg組的發(fā)生率分別為1.0％和1.2％，各組的低血糖均以輕度為主。 貧血 兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周內(nèi)，西格列他鈉片32mg和48mg組的貧血不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.7％和1.2％，安慰劑和西格列汀片100mg組的發(fā)生率分別為0.5％和0％除本品32mg組1例為中度，其他均為輕度。

禁忌

1.對西格列他鈉中任何成份過敏者禁用本品。 2.1型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒患者禁用本品。

注意事項(xiàng)

本品為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)a、δγ全激動(dòng)劑。結(jié)合本品己有臨床試驗(yàn)結(jié)果和已知上市PPARa和PPARY單激動(dòng)劑藥物情況，在使用本品時(shí)應(yīng)注意以下事項(xiàng)。 水腫：某些患者在服藥過程中，可能會出現(xiàn)水腫，包括外周水腫、局部水腫、面部水腫和眼瞼水腫。在服用本品期間，應(yīng)注意有無以上情況出現(xiàn)。如有發(fā)生，應(yīng)咨詢醫(yī)生，減少服藥劑量或停藥。 體重增加:某些患者在服藥過程中，可能會出現(xiàn)體重增加情況。除PPARY激動(dòng)劑可導(dǎo)致水腫使體重增加外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)PPARY活性增強(qiáng)也可能促進(jìn)食欲，進(jìn)而可能因進(jìn)食量增加而出現(xiàn)體重增加。服藥期間，除關(guān)注水腫等相關(guān)癥狀和體征外，也應(yīng)盡量控制攝食量。如果體重增加明顯，應(yīng)控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，同時(shí)咨詢醫(yī)生，減少服藥劑量或停藥。 充血性心力衰竭PPARY激動(dòng)劑噻唑烷二酮類藥物(包括羅格列酮、吡格列酮)，在某些患者中有導(dǎo)致或加重充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。在本品已開展和完成的臨床試驗(yàn)中，尚未觀察到心力衰竭事件。建議在使用本品過程中，仍應(yīng)關(guān)注心力衰竭的癥狀和體征(包括呼吸困難和或明顯水腫)。如果出現(xiàn)上述癥狀和體征，應(yīng)停止本品的使用，并咨詢醫(yī)生。 心血管影響:尚未開展長期服用本品對心血管安全性影響的臨床研究和評估。在本品期臨床試驗(yàn)中，有兩例具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)因素和長期不良生活習(xí)慣(2型糖尿病合并血脂異常、長期吸煙和飲酒:其中一例還伴有高血壓和體重指數(shù)≥28kgm2)的受試者在使用西格列他鈉片的過程中出現(xiàn)死亡事件。雖然經(jīng)判斷死亡事件與試驗(yàn)用藥可能無關(guān)，但建議具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn) 因素伴長期不良生活習(xí)慣的患者慎用本品如經(jīng)臨床醫(yī)生評估認(rèn)為獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，需要使用本品時(shí)，應(yīng)在使用過程中密切監(jiān)測。 對血漿低多疫脂強(qiáng)白膽固醇水平的影響:位期臨床試驗(yàn)中觀察到，西格列他鈉具輕度升高電密度脂蛋白膽固CLDLCO)作用。在服用本品過程中，需要關(guān)注LDLC水平變化，對于異研高的患者應(yīng)念選擇他汀類或其他降脂藥物治療。 骨折風(fēng)險(xiǎn)，長期服用噻唑烷二酮類藥物，有骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)道，特別是在女性患者。本品兩項(xiàng)11期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療24周后，西格列他鈉片32mg組和48mg組患者的骨折發(fā)生率分別為0.5％和0.7％，安慰劑組和西格列訂片100mg組患者的骨折發(fā)生率分別為0和0.4％，所有骨折不良事件經(jīng)判斷均與試驗(yàn)藥物可能無關(guān)或肯定無關(guān)，建議在長期服用本品過程中注意潛在骨折風(fēng)險(xiǎn)，并建議按現(xiàn)行的診療常規(guī)評估和維護(hù)骨骼健康， 低血糖，沒有觀察到服用本品單藥后發(fā)生明確的低血糖情況。由于本品目前尚無與其他降糖藥物聯(lián)用數(shù)據(jù)，目前不建議本品與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用治療，以避免可能的低血糖風(fēng)險(xiǎn): 肝功能影響:某些PPARa激動(dòng)劑貝特類藥物有導(dǎo)致肝臟代謝酶升高的報(bào)道，雖然臨床試驗(yàn)結(jié)果未提示本品升高血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，但建議在服用本品過程中在醫(yī)生的指導(dǎo)下定期檢測肝功能指標(biāo)。 排卵:絕經(jīng)前排卵障礙的患者，可能會通過使用核受體PPAR激動(dòng)劑改普其胰島素敏感性，進(jìn)而可能會恢復(fù)其排卵。如未采取有效的避孕措施，使用本品可能會導(dǎo)致懷孕。 貧血:某些息者在服藥過程中可能會出現(xiàn)輕度貧血，兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，西格列他鈉片32mg和48mg治療24周的紅細(xì)胞壓積下降0.33％和0.60％，安慰劑組和西格列江片100mg組分別下降0.04％和升高0.35％;血紅蛋白下降3.20g/L和4.20gL.安慰劑組和西格列汀片100mg組分別下降0.79g/L和升高0.52g/L.建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下定期檢測血常規(guī)，如果 出現(xiàn)貧血應(yīng)減少服藥劑量或停藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 西格列他鈉尚未在妊娠婦女中進(jìn)行充分的和對照良好的臨床研究。不建議在妊娠期使用本品。 哺乳期婦女 尚無本品及其代謝物是否會經(jīng)人乳汁分泌的數(shù)據(jù)。不建議在哺乳期使用本品。

兒童用藥

尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性。

老年用藥

一項(xiàng)在20例2型糖尿病患者中的單劑量和多劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，本品在老年患者(≥65歲)與年輕患者(<65歲)的藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性無明顯差異。無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。

藥物過量

目前尚缺乏人體藥物過量的資料，一旦發(fā)生藥物過量，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的支持治療，包括但不限于去除腸道內(nèi)未吸收的藥物，進(jìn)行臨床監(jiān)測和開始支持性治療

臨床試驗(yàn)

本品共開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括兩項(xiàng)大型隨機(jī)，雙盲，對照的確證性III期臨床試驗(yàn)，均為西格列他鈉單藥研究

藥理毒理

藥理作用 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR)是體內(nèi)調(diào)節(jié)糖脂能量代謝的核受體家族，包括y，a，三個(gè)亞型。西格列他鈉是種PPAR全激動(dòng)劑，能夠同時(shí)激話PARa、y和δ受體，并誘導(dǎo)下游與胰島素敏感性、脂肪膠氧化、能量轉(zhuǎn)化、和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等功能相關(guān)的靶基因表達(dá)，還抑制與牌島素抵抗相關(guān)的PPARY受體磷酸化。 毒理研究 遺傳毒性 西格列他鈉Ames試驗(yàn)、中國倉鼠肺細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性小鼠于交配前28天至交配成功、雌性小鼠于交配 前2周至妊娠第6天經(jīng)口給予西格列他鈉40、80、160mgkg(以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于臨床最 大推薦劑量48mg的4.2、8.4、17倍)，對小鼠生育力及早期胚胎發(fā)育未見明顯影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

西格列他鈉在8-72mg劑量范圍內(nèi)，健康受試者服藥后的血藥暴露量(C.和AUC與劑量呈比例增加。健康受試者單劑量服藥后吸收較為迅速，血藥達(dá)蜂時(shí)間（Tmax)中位值約為4-5小時(shí)，體內(nèi)消除半衰期(t1/2)約為9-12小時(shí)。健康受試者連續(xù)7天口服西格列他鈉片16mg或2型糖尿病患者連續(xù)7天口服西格列他鈉片48mg后，體內(nèi)未見明顯蓄積或加速清除。單劑量口服 西格列他鈉片48mg后，健康受試者和2型糖尿病患者體內(nèi)西格列他鈉的藥代動(dòng)力學(xué)特征大體相似。 吸收 單劑量口服西格列他鈉片16mg時(shí)，高脂食物(合大于750千卡熱量)對西格列他鈉的體內(nèi)吸收速度和吸收程度無明顯影響。 分布 西格列他鈉在，2型糖尿病中青年患者體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)表觀分布容積SVdE)約為8TL,提示藥物在體內(nèi)具有較為廣泛的分布。體外研究顯示，西格列他鈉與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(99.5％)，蛋白結(jié)合不依賴于藥物濃度。 代謝 西格列他鈉的代謝是其消除途徑之一，在人體內(nèi)代謝為多個(gè)I相及II相代謝產(chǎn)物，但在血漿中仍主要以原形藥為主（約為血漿總暴露量的57％)，各代謝產(chǎn)物均小于血漿總暴路量的10％體外研究顯示CYP3A4和CYRBAS為參與西格列他的代謝過程的主要同工酶。

貯藏

遮光，密封，不超過30℃保存

包裝

雙鋁泡罩包裝，12片/板，2板/盒

有效期

24個(gè)月

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20210046

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：成都微芯藥業(yè)有限公司