藥品名稱

通用名稱:他達(dá)拉非片
英文名稱:TadalafilTablets

成份

本品主要成份為他達(dá)拉非。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色

適應(yīng)癥

治療勃起功能障礙。

規(guī)格

5mg，10mg

用法用量

服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。 勃起功能障礙 ? 按需服用他達(dá)拉非片 對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用。 依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。所以，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。 ? 每日一次服用他達(dá)拉非片 每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。 特殊人群用藥 ? 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 輕度（肌酐清除率51~80mL/min）:無需調(diào)整劑量。 中度（肌酐清除率31~50mL/min）:建議起始劑量為5mg，每日不超過一次，最大劑量限制為每48小時(shí)不超過10mg。 重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）:最大推薦劑量為5mg，每72小時(shí)不超過1次（見“注意事項(xiàng)”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 輕度（肌酐清除率51~80mL/min）：無需調(diào)整劑量。 中度（肌酐清除率31~50mL/min）：無需調(diào)整劑量。 重度（肌酐清除率<30mL/min和血液透析）：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見“注意事項(xiàng)”）。 ? 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過10mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。 重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項(xiàng)”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 輕度或中度（ChildPugh分級(jí)A或B）：尚未在肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。 重度（ChildPugh分級(jí)C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見“注意事項(xiàng)”）。 ? 老年人 對(duì)于年齡>65歲的患者，無需調(diào)整劑量。 ? 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見“禁忌”）。 α-受體阻滯劑當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見“注意事項(xiàng)”）。 CYP3A4抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10mg，不超過每72小時(shí)1次（見“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過2.5mg（見“注意事項(xiàng)”及“藥物相互作用”）。

禁忌

硝酸鹽類藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果（見“藥理毒理”）。 超敏反應(yīng) 已知對(duì)他達(dá)拉非過敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應(yīng)”）。 鳥苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑 正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，可能會(huì)加強(qiáng)GC刺激劑的降壓效果。

注意事項(xiàng)

勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因,以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前,需要注意： 心血管 因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān),所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并馬上求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見“禁忌”）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者： 1. 至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 2. 不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 3. 過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的2級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭 4. 未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg） 5. 過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見“藥理毒理”）。 雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。 鳥苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑 醫(yī)生應(yīng)該與患者討論在使用任何GC刺激劑（如利奧西呱治療肺動(dòng)脈高壓）時(shí)希愛力他達(dá)拉非片的禁忌癥?；颊邞?yīng)該被告知當(dāng)聯(lián)合使用他達(dá)拉非片和GC刺激劑時(shí)血壓會(huì)降低至不安全的水平。 長(zhǎng)時(shí)間勃起 這類藥物，罕見超過4小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過6小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時(shí)的患者，無論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。蜿幥o存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部反應(yīng) 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發(fā)生率為2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在NAION發(fā)作前（5個(gè)半衰期內(nèi)）立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為2.15（95％CI1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為2.27（95％CI0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風(fēng)險(xiǎn)因素（如視盤“擁擠”）也可能會(huì)導(dǎo)致NAION的發(fā)作。 但無論是上市后罕見的報(bào)告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關(guān)性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關(guān)系（見“不良反應(yīng)”）。醫(yī)生應(yīng)該考慮PDE5抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人，其NAION再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的NAION風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒有足夠的證據(jù)來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。 臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見“不良事件”）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況： 1. 患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。 2. 接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。 3. 已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。 4. PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。（見“用法用量”和“藥物相互作用”）。 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片限制在5mg，每72小時(shí)不超過1次。中度腎功能不全的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時(shí)不超過一次。對(duì)于輕度腎功能不全的患者，無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損傷的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見“用法用量”）。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。 與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片的劑量限制為10mg，每72小時(shí)不超過1次（見“藥物相互作用”）。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過2.5mg（見“用法用量”）。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。 對(duì)出血的影響體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。 對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護(hù)性措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 妊娠分類B（FDA妊娠安全分類）——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對(duì)照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據(jù)。 非致畸作用——?jiǎng)游锷逞芯勘砻?，在器官形成期?nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量（MRHD）的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項(xiàng)研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC，在劑量超過MRHD的16倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見“藥理毒理”）。 哺乳期婦女 他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會(huì)通過乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會(huì)通過乳汁分泌，但動(dòng)物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)人類乳汁中的藥物水平。

毒理研究

一般毒性： 小鼠、大鼠/和犬給予他達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大推薦劑量（MRHD）20mg時(shí)暴露量（AUC）的2~33倍時(shí)，小`鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到1~54倍時(shí)，犬中彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高；12個(gè)月犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)達(dá)到14~18倍時(shí)未見彌散性動(dòng)脈炎，2只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后2周后恢復(fù)。 遺傳毒性： 他達(dá)拉非Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非400mg/kg/天（以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于MRHD的14或26倍），未見對(duì)生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給予他達(dá)拉非連續(xù)3~12個(gè)月，20％~100％的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變^性和萎縮，≥10mg/kg/天劑量組40％~75％的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。 游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）時(shí)的系統(tǒng)暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù)2年給予他達(dá)拉非400mg/kg/天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量（AUC）達(dá)MRHD的11倍時(shí)，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長(zhǎng)和發(fā)育未受影響。 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量（NOEL）為200mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的16倍），發(fā)育毒性的NOEL為30mg/kg/天（約為MRHD暴露量AUC的10倍）。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過胎盤。 致癌性： 大鼠或小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá)400mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的AUC計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用MRHD20mg時(shí)暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。

藥理作用

藥理作用 性刺激過/程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。

藥代動(dòng)力學(xué)

國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù) 健康/受試者中，在2.5~20mg劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴`露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非20mg單次給藥，以及5mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見圖1）。 吸收 單次口服給藥后，他達(dá)拉非在30分鐘~6小時(shí)（中位時(shí)間2小時(shí)）達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)?？诜_(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 ? 分布 口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 ? 代謝 他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝^為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 ? 消除 在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時(shí)，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。 ? 老年人 健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19~45歲的健康受試者高25％，對(duì)Cmax沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高（見“用法用量”）。 ? 兒童 未對(duì)18歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)（見“用法用量”）。糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10mg后，AUC比健康受試者降低約19％，Cmax降低約5％。無需調(diào)整劑量。 肝損傷 在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為10mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA級(jí)或B級(jí))的AUC與健康受試者相似。對(duì)肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。 腎功能不全 在單劑量他達(dá)拉非（5~10mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的AUC在輕度（肌酐清除率51~80ml/min）或中度（肌酐清除率31~50ml/min）腎功能不全患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10或20mg他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7~4.1倍。 腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析（在給藥后24~30小時(shí)進(jìn)行）對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項(xiàng)劑量為10mg的臨床研究（N=28）中，中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。 劑量為5mg時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用10~20mg他達(dá)拉非沒有報(bào)告背痛的病例（見“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。 中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù) 在24名中國(guó)健康男性受試者中開展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國(guó)健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征（結(jié)果參見圖2，表4）。 表4：?jiǎn)蝿┝靠诜?0mg與20mg他達(dá)拉非后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的幾何平均值（CV％）

貯藏

室溫（不超過25℃）保存

有效期

24個(gè)月

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：長(zhǎng)春海悅藥業(yè)股份有限公司