藥品名稱

通用名稱：鹽酸伐地那非片
英文名稱：VardenafilHydrochlorideTablets
漢語拼音：YansuanFadinafeiPian

成份

活性成份：鹽酸伐地那非化學(xué)名稱：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-[1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮單鹽酸鹽三水合物分子式：C23H32N6O4S·HCl·3H2O分子量：579.1

性狀

本品為淺黃色至暗黃色的薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。

規(guī)格

每片重10mg

適應(yīng)癥

治療男性陰莖勃起功能障礙。

用法用量

用法:口服推薦劑量:推薦開始劑量為10mg，在性交之前大約25~60分鐘服用。在臨床試驗(yàn)中，性交前4~5小時(shí)服用，仍顯示藥效。最大推薦劑量使用頻率為一日一次。伐地那非和食物同服或單獨(dú)服用均可。需要性刺激作為本能的反應(yīng)進(jìn)行治療。劑量范圍:根據(jù)藥效和耐受性，劑量可以增加到20mg或減少到5mg。最大推薦劑量是每日20mg。肝功能損害：輕度肝功能損害的患者（Child-PughA）不需調(diào)整劑量；中度肝功能損害患者（Child-PughB），因?yàn)榉サ啬欠堑那宄蕼p少，建議起始劑量為5mg，隨后根據(jù)耐受性和藥效逐漸增加到10mg；重度肝功能損害患者（Child-PughC）的伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。腎功能損害：輕度、中度或重度腎功能損害的患者均無需進(jìn)行劑量調(diào)整。透析患者的伐地那非藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。合并用藥：某些患者同時(shí)服用伐地那非和α－受體阻滯劑可能導(dǎo)致癥狀性低血壓。只有當(dāng)患者接受α－受體阻滯劑治療病情穩(wěn)定時(shí)，才能合并用藥。對(duì)于接受α－受體阻滯劑治療病情穩(wěn)定的患者，應(yīng)用伐地那非的劑量應(yīng)為最低推薦起始劑量5mg，并可在任意時(shí)間服用坦索羅辛。當(dāng)伐地那非與其它α－受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應(yīng)有一定的服藥間歇。對(duì)于已服用最佳劑量伐地那非的患者，應(yīng)用α－受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始。對(duì)于服用PDE5抑制劑（包括伐地那非）的患者，α－受體阻滯劑劑量的增加可能會(huì)引起患者血壓進(jìn)一步下降。服用某些CYP3A4抑制劑的患者可能需調(diào)整伐地那非的劑量（例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、茚地那韋和紅霉素）。同時(shí)使用紅霉素時(shí)，伐地那非的最大劑量不超過5mg。服用酮康唑、伊曲康唑時(shí)，伐地那非的最大劑量不得超過5mg。當(dāng)酮康唑、伊曲康唑的劑量超過200mg時(shí)，不能服用伐地那非。避免同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑茚地那韋和利托那韋。

不良反應(yīng)

不良反應(yīng)列表：下表對(duì)鹽酸伐地那非片應(yīng)用中報(bào)告的ADR頻率進(jìn)行了摘要，在每個(gè)頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重性降序排列。這些頻率被定義為十分常見（≥1/10），常見（≥1/100至＜1/10），偶見（≥1/1000至＜1/100），罕見（≥1/10000至＜1/1000），十分罕見（＜1/10000）。僅在上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的而且頻率無法估計(jì)的不良反應(yīng)列于“未知”項(xiàng)下。

禁忌

對(duì)藥物的的任何成分（活性成分或非活性成分）有過敏癥狀的患者禁用。與PDE抑制劑在NO/cE、GMP通路的作用機(jī)制相同，PDE5抑制劑可能增強(qiáng)硝硝酸鹽類藥物的降壓效果。因此，服用硝酸鹽類或一氧化氮供體治療的患者避免同時(shí)使用伐地那非。禁止與HIV蛋白激酶抑制劑印地那韋或利托那韋和伐地那非同時(shí)使用，因?yàn)樗鼈兪菑?qiáng)效CYP3A4抑制劑。......

注意事項(xiàng)

由于性活動(dòng)伴有一定程度的心臟危險(xiǎn)性，故醫(yī)生對(duì)患者勃起障礙采取任何治療之前，應(yīng)首先考慮其心臟狀況。伐地那非的擴(kuò)血管特性可能導(dǎo)致血壓暫時(shí)性的輕度降低。伴左心室流出障礙，如主動(dòng)脈狹窄和特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄的患者可對(duì)擴(kuò)血管藥物敏感，包括PDE5抑制劑。由于具有潛在的心臟危險(xiǎn)性，不推薦心臟病患者進(jìn)行性交，因此通常不能使用治療勃起障礙的藥物。一項(xiàng)59例健康男性受試者服用伐地那非對(duì)QT間期影響的研究表明，治療劑量（10mg）和超劑量（80mg）的伐地那非導(dǎo)致QTc間期的延長。臨床應(yīng)用伐地那非時(shí)須考慮到這點(diǎn)。先天性QT間期延長(長QT綜合癥)的患者和服用IA類（如奎尼丁，普魯卡因胺）或III類（如胺碘酮,索他洛爾）抗心律失常藥物應(yīng)避免服用伐地那非。對(duì)于陰莖具有解剖畸形的（如：成角，海綿體纖維化，Peyronie’s病），或者陰莖勃起無法消退（如：鐮狀細(xì)胞病，多發(fā)性骨髓瘤和白血?。┑幕颊撸委熎洳鹫系K時(shí)需謹(jǐn)慎用藥。聯(lián)合使用其它治療勃起障礙方法時(shí)，伐地那非的安全性和療效尚未研究，因此不推薦聯(lián)合使用。對(duì)于下列情況的患者，伐地那非的安全性尚未研究，除非有進(jìn)一步的資料才推薦使用伐地那非：嚴(yán)重肝病，需透析的晚期腎病，低血壓（靜息收縮壓<90mmHg），近期患有腦卒中或心肌梗死（6個(gè)月內(nèi)），不穩(wěn)定型心絞痛，家族退行性眼部疾病如色素性視網(wǎng)膜炎。某些患者同時(shí)服用伐地那非和α-受體阻滯劑可能導(dǎo)致癥狀性低血壓。除非有進(jìn)一步的資料，服用α-受體阻滯劑6小時(shí)內(nèi)不能服用伐地那非。服藥6小時(shí)后，應(yīng)用伐地那非的最大劑量不得超過5mg。但患者服用α-受體阻滯劑坦洛新時(shí)，對(duì)服藥間歇不作要求。只有當(dāng)患者接受α-受體阻滯劑治療病情穩(wěn)定時(shí)，才能合并用藥。伐地那非未應(yīng)用于患有出血異常或消化性潰瘍活動(dòng)期的患者，因此只有在進(jìn)行謹(jǐn)慎的利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后才能使用。伐地那非單獨(dú)使用或與阿司匹林聯(lián)合時(shí)，對(duì)出血時(shí)間沒有影響。人血小板體外試驗(yàn)表明，單獨(dú)使用伐地那非不會(huì)抑制多種血小板因子誘導(dǎo)的血小板凝集。超劑量治療時(shí)，觀察到伐地那非輕微地增強(qiáng)硝普鈉、一氧化氮供體的抗凝作用，呈濃度依賴性。伐地那非合用肝素對(duì)大鼠的出血時(shí)間無影響，但其相互作用未在人體中進(jìn)行研究。駕駛和操作機(jī)械設(shè)備的能力:駕駛和操作機(jī)械之前患者應(yīng)考慮到自身對(duì)伐地那非的反應(yīng)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

兒童用藥

兒童（出生至16歲）：伐地那非不適用于兒童。

老人用藥

老年患者（≥65歲）伐地那非的清除率減少，起始劑量考慮為5mg。

藥物相互作用

硝酸鹽類，一氧化氮供體：一項(xiàng)對(duì)18名健康受試者的研究表明，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）前在一定時(shí)間內(nèi)（24小時(shí)至1小時(shí)）合并服用伐地那非（10mg）時(shí)，未發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)力的降血壓作用。健康中年受試者服用伐地那非1至4小時(shí)后，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）降血壓作用增強(qiáng)。服用硝酸甘油前24小時(shí)使用伐地那非20mg未觀察到此作用。目前尚無資料證實(shí)患者合并應(yīng)用伐地那非和硝酸鹽類藥物具有潛在的降壓作用，應(yīng)避免合并用藥。CYP抑制劑：伐地那非主要通過肝臟酶系經(jīng)由細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶3A4代謝，CYP3A5和CYP2C同工酶在其代謝中起一定的作用。因此，這些酶的抑制劑可以減少伐地那非的清除。西咪替丁：健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非(20mg)和非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑西咪替丁(400mg，一日二次)，不影響伐地那非的AUC和Cmax。紅霉素：健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非(5mg)和CYP3A4抑制劑紅霉素(500mg，一日三次)，可使伐地那非的AUC和Cmax分別增加300％和200％。酮康唑：健康志愿者中，聯(lián)合使用伐地那非(5mg)和強(qiáng)CYP3A4抑制劑酮康唑(200mg)，可使伐地那非的AUC和Cmax分別增加900％和300％。印地那韋：聯(lián)合使用伐地那非(10mg)和HIV蛋白酶抑制劑印地那韋(800mg，一日三次)，導(dǎo)致伐地那非AUC增加1500％，Cmax增加600％。聯(lián)合用藥24小時(shí)后，伐地那非的血漿濃度大約是其最大血藥濃度(Cmax)的4％。利托那韋：(600mg，一日二次)和伐地那非5mg同時(shí)使用，導(dǎo)致伐地那非Cmax增至13倍，AUC0-24增至49倍。強(qiáng)CYP3A4抑制劑利托那韋（也抑制CYP2C9酶）可阻斷伐地那非的經(jīng)肝代謝，利托那韋顯著延長伐地那非的半衰期至25.7小時(shí)。同時(shí)使用P450(CYP)3A4抑制劑酮康唑，伊曲康唑，印地那韋和利托那韋可顯著增加伐地那非血漿水平。α-受體阻滯劑：由于α-受體阻滯劑可顯著降低血壓，尤其會(huì)導(dǎo)致體位性低血壓和昏厥，因此研究了α-受體阻滯劑和伐地那非的相互作用。血壓正常的志愿者，短期每日合并服用特拉唑嗪10mg或坦洛新0.4mg和伐地那非10mg和20mg，兩類藥物同時(shí)達(dá)到Cmax，會(huì)導(dǎo)致某些病例立位收縮壓[85mmHg，或降低30mmHg并出現(xiàn)體位性低血壓。當(dāng)Cmax間隔6小時(shí)，上述情況較少發(fā)生，尤其是和坦洛新服用時(shí)。伐地那非和坦洛新合并應(yīng)用時(shí)，立位收縮壓和舒張壓平均分別降低8mmHg和7mmHg（不論服藥間歇長短）。對(duì)長期接受α-阻滯劑治療(坦洛新0.4mg或特拉唑嗪5mg，10mg)的良性前列腺增生(BPH)患者服用伐地那非5mg作了進(jìn)一步的研究，立位收縮壓和舒張壓平均分別降低6mmHg和3mmHg（不論服藥間歇長短或何種α-阻滯劑）。3名患者合并應(yīng)用坦洛新和伐地那非后，至少出現(xiàn)一次短暫的立位收縮壓[85mmHg，但無低血壓癥狀；接受特拉唑嗪治療的患者同時(shí)服用伐地那非5mg，5例立位收縮壓下降30mmHg（安慰劑組2例），1例立位收縮壓[85mmHg伴眩暈。但伐地那非5mg和特拉唑嗪間隔6小時(shí)服用不會(huì)出現(xiàn)上述現(xiàn)象。

藥物過量

單劑量受試者研究中，最高試驗(yàn)劑量達(dá)到每日80mg。最高試驗(yàn)劑量（每日80mg）耐受性良好而未發(fā)生任何嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。同樣的結(jié)果在另一項(xiàng)應(yīng)用40mg伐地那非（每日一次），連續(xù)服藥4周的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。當(dāng)伐地那非以40mg每日兩次的劑量服用時(shí)，觀察到幾例較嚴(yán)重的背痛，然而并未證實(shí)有肌肉或神經(jīng)毒性作用。服藥過量時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要給予一般的對(duì)癥治療措施。由于伐地那非與血漿蛋白結(jié)合率很高，且不主要由尿液清除，因此腎透析不會(huì)提高其體內(nèi)的清除率。

藥理毒理

藥理作用陰莖勃起是/涉及陰莖海綿體及其相關(guān)小動(dòng)脈血管平滑`肌松弛的血流動(dòng)力學(xué)過程。在性刺激過程中，陰莖海綿體內(nèi)的神經(jīng)元末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO），NO激活平滑肌細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸（cGMP）水平增加，最終導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖內(nèi)的血流量。cGMP的組織濃度受到通過鳥苷酸環(huán)化酶的合成速率和通過^磷酸二酯酶（PDEs）降解cGMP速率共同調(diào)節(jié)。cGMP特異性磷酸二酯酶5（PDE5）是存在于人體陰莖海綿體上最主要的PDE。伐地那非通過抑制PDE5活性增加cGMP含量從而增強(qiáng)男性勃起功能。由于局部NO的釋放需要性刺激誘導(dǎo)，因此，在無性刺激時(shí)，PDE5抑制劑無法改善勃起功能。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，伐地那非是一種選擇性的PDE5抑制劑，其對(duì)PDE5的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其對(duì)其他PDE的作用（高于PDE6的15倍，PDE1的130倍，PDE11的300倍，PDE2，3，4，7，8，9，10的1000倍）毒理研究遺傳毒性：體外Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌雄大鼠分別在交配前14天至妊娠期第7天和交配前4周連續(xù)給藥，在劑量高達(dá)100mg/kg/day時(shí)對(duì)生育力未見明顯影響。在類似的大鼠1個(gè)月毒性試驗(yàn)中，同劑量下（100mg/kg）伐地那非游離藥物體內(nèi)暴露量（AUC）高于人臨床人最大推薦劑量（MRHD）的200倍。妊娠大鼠和家兔在器官形成期給予伐地那非高達(dá)18mg/kg/day時(shí)未見致畸性以及胚胎或胎仔毒性。在該劑量下伐地那非游離藥物以及其主要代謝產(chǎn)物的AUC約為人MRHD20mg的100倍（大鼠）和29倍（兔）。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠母體毒性的NOAEL劑量為8mg/kg/day。當(dāng)大鼠暴露于伐地那非1和8mg/kg時(shí)可見子代發(fā)育滯后，但未見母體效應(yīng)，分析原因?yàn)檠軘U(kuò)張和/或藥物分泌入乳汁。大鼠在60mg/kg/day劑量下，活胎數(shù)減少?；诖笫髧a(chǎn)期毒性試驗(yàn)結(jié)果，子代發(fā)育毒性NOAEL劑量小于1mg/kg/day，在該劑量下大鼠體內(nèi)伐地那非游離藥物以及其主要代謝產(chǎn)物的AUC約相當(dāng)于人MRHD20mg暴露量。致癌性：大鼠和小鼠連續(xù)24個(gè)月給藥未見致癌性。在致癌性試驗(yàn)中雄性和雌性大鼠體內(nèi)伐地那非游離藥物以及其主要代謝產(chǎn)物的AUC約為人MRHD20mg的400倍和170倍，雄性和雌性小鼠體內(nèi)藥物暴露量約為人MRHD的21倍和37倍。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收：伐地那非口服給/藥后迅速吸收，禁食狀態(tài)下最快15分鐘達(dá)到最`大血藥濃度（Cmax），達(dá)峰時(shí)間（Tmax）90％為30~120分鐘（平均為60分鐘）。由于顯著的首過效應(yīng)，口服伐地那非的平均絕對(duì)生物利用度大約是15％。在推薦劑量5~20mg范圍內(nèi)，口服伐地那非后，AUC（藥物濃度-時(shí)間曲線下面積）和Cmax的增加幾乎與劑量增加成正比。伐地那非與高脂飲食（脂含量57％）同時(shí)攝入時(shí)，伐地那非的吸^收率降低，Tmax延長60分鐘，Cmax值平均降低20％，但AUC不受影響。伐地那非與普通飲食（脂含量30％）同時(shí)攝入時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax，Tmax和AUC）不受影響。因此，伐地那非和食物同服或單獨(dú)服用均可。分布：伐地那非達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)平均分布容積為208L，表明分布于組織中。伐地那非及其主要活性代謝物M1與人血漿蛋白高度結(jié)合（約為95％），這種結(jié)合和藥物總濃度無關(guān)且可逆。健康志愿者服用伐地那非90分鐘后精液中藥物濃度不超過服用劑量的0.00012％。代謝：伐地那非主要通過肝臟酶系CYP3A4型代謝，小部分通過CYP3A5和CYP2C9同工酶代謝。人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物M1的消除半衰期大約為3-5小時(shí)，與原形藥相似。M1來自伐地那非的哌嗪部分的脫乙基化，然后M1繼續(xù)代謝。血漿中非葡萄糖醛酸苷的M1約占原形藥成分的26％。代謝物M1具有與伐地那非相似的磷酸二酯酶選擇性，在體外試驗(yàn)中，M1抑制PDE5的作用約為伐地那非的28％，占藥效的7％。排泄：伐地那非在體內(nèi)的總清除率為56L/h，其終末半衰期為4~5小時(shí)?？诜盟幒螅サ啬欠且源x物的形式排泄，大部分通過糞便排泄（91~95％），小部分通過尿液排泄（2~6％）。特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)：老年患者（≥65歲）：老年健康志愿者的伐地那非肝臟清除率和中青年志愿者（≤45歲）相比降低。服用伐地那非的老年男性的AUC平均高于青年男性52％，此在臨床試驗(yàn)的變異范圍內(nèi)。安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，老年人和青年人的伐地那非安全性和有效性無差異。肝功能損害患者：輕度到中度肝功能損害患者（Child-PughA和B）伐地那非的清除率降低與肝功能損害的程度成正比。與健康對(duì)照相比，輕度肝功能損害患者（Child-PughA）伐地那非的AUC增加17％（1.2倍），Cmax增加22％。中度肝功能損害患者（Child-PughB）伐地那非的AUC增加160％（2.6倍），Cmax增加130％（2.3倍）。重度肝功能損害（Child-PughC）患者，伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)尚未研究。腎功能損害患者：輕度（肌酐清除率CLcr：50~80ml/min）、中度（CLcr：30~50ml/min）的腎功能損害患者，伐地那非藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常對(duì)照組相似。重度腎功能損害志愿者（CLcr<30ml/min）和無腎功能損害志愿者相比平均AUC增加21％，平均Cmax降低23％。肌酐清除率（CLcr）與伐地那非的血漿暴露（AUC和Cmax）無明顯的相關(guān)性。對(duì)于需要透析治療的腎功能損害患者，伐地那非的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未進(jìn)行。

貯藏

常溫保存。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02882020

批準(zhǔn)文號(hào)

國藥準(zhǔn)字H20203338

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：四川科倫藥業(yè)股份有限公司

藥品上市許可持有人

名稱：四川科倫藥業(yè)股份有限公司