藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng):賽沃替尼片 商品名稱(chēng):沃瑞沙/ORPATHYS"
英文名稱(chēng):SavolitinibTablets
漢語(yǔ)拼音:SaiwotiniPian

成份

本品主要成分為賽沃替尼。 化學(xué)名稱(chēng):1-(1S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶6-基)乙基]-6-(1-甲基1H-吡唑:4基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪 分子式:CiHisN, 分子量:345.36

性狀

薄膜衣片，除去包衣后顯白色至黃色。

適應(yīng)癥

本品用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(MET)外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。 本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀(guān)緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后續(xù)開(kāi)展的確證性試驗(yàn)的臨床獲益。

規(guī)格

(1)100mg;(2)200mg。

用法用量

本品需在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。使用本品治療前必須明確有經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法檢測(cè)到MET外顯子14跳變陽(yáng)性。 推薦劑量和服用方法 對(duì)于體重≥50公斤的患者，建議起始劑量為600mg,每日一-次口服，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 對(duì)于體重<50公斤的患者,建議起始劑量為400mg,每日一次口服，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 建議每日相同時(shí)段在餐后即刻服用本品。 劑量調(diào)整 醫(yī)生應(yīng)在患者用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性調(diào)整用藥，包括暫停本品、降低劑量或永久停用本品。 本品的劑量調(diào)整建議參見(jiàn)表1,不良反應(yīng)導(dǎo)致治療調(diào)整的建議參見(jiàn)表2。 特殊患者人群 肝功能不全 輕度肝功能不全的患者(總膽紅素ULN;或1.5XULN>總膽紅素>ULN以及任意水平ALT或AST)服用本品無(wú)需調(diào)整起始劑量。目前尚無(wú)中度和重度肝功能不全患者(總膽紅素>1.5XULN以及任意水平ALT或AST)的研究數(shù)據(jù)，因此中重度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其肝功能(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 腎功能不全 輕度和中度腎功能不全患者服用本品無(wú)需調(diào)整起始劑量。目前尚無(wú)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)。重度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎服用本品，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其腎功能(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。 兒童患者 尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)。 老年患者 年齡≥65歲患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。

不良反應(yīng)

本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床研究中觀(guān)察到的判斷為可能由本品引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一-個(gè)臨床研究中觀(guān)察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀(guān)察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 賽沃替尼的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自于5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，總計(jì)有345例腫瘤患者接受本品單藥治療，其中有338例患者[含關(guān)鍵性1期研究的70例MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌患者(肺肉瘤樣癌和其他非小細(xì)胞肺癌)]暴露于推薦劑量及以上(≥400mg，每日一次)劑量水平。在接受≥400mg劑量的患者中，20.4％的患者因不良反應(yīng)而暫停治療;導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)(≥1％)為水腫(4.7％)、惡心(3.6％)、嘔吐(3.6％)、發(fā)熱(3.8％)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.1％)、疲乏/乏力(1.89％)、食欲減退(1.5％)、貧血(1.5％)、皮疹(1.5％),以及肝功能異常(1.2％)。15.4％的患者因不良反應(yīng)而減量;導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)(≥1％)為水腫(4.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.6％)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.3％)、惡心(1.5％)、疲乏/乏力(1.2％)、發(fā)熱(1.2％)，以及肝功能異常(1.2％)。11.8％的患者(40例)因不良反應(yīng)而永久停藥;導(dǎo)致永久停藥的不艮反應(yīng)(≥1％)為肝功能異常(3.8％)、嘔吐(1.5％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.1％)，疲乏/乏力(1.2％)、水腫(1.2％)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.2％)，以及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(1.2％)。 在接受≥400mg劑量的患者中，常見(jiàn)(≥10％)不良反應(yīng)為惡心(44.7％)、水腫(40.5％)、疲乏/乏力(31.1％)、嘔吐(31.1％)、食欲減退(21.0％)、低白蛋白血癥(17.2％)、貧血(16.6％)、發(fā)熱(15.79％)、腹瀉(13.6％)，以及肝功能異常(11.8％)。 常見(jiàn)(≥10％)實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(18.0％)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(16.3％)， 在接受≥400mg劑量的患者中發(fā)生的不良反應(yīng)詳見(jiàn)表3。 特定的不良反應(yīng) 肝毒性 在接受≥400mg劑量的患者中，肝毒性主要表現(xiàn)為天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、低白蛋白血癥、肝功能異常、血膽紅素升高、堿性磷酸酶升高等肝功能檢查異常，大多數(shù)為1~2級(jí);發(fā)生率>1.5％的≥3級(jí)的肝毒性事件包括天門(mén)冬氨酸氮基轉(zhuǎn)移酶升高(6.2％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(5.9％)、肝功能異常(5.6％)。從開(kāi)始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為31天。另外，在肝毒性事件中，藥物誘導(dǎo)的肝損傷(DILI)(所有級(jí)別)的發(fā)生率為1.2％，≥3級(jí)的DILI的發(fā)生率為0.9％。在所有肝毒性事件中，有1例(0.3％)致死性病例。 發(fā)熱 在接受≥400mg劑量的患者中，發(fā)熱相關(guān)事件主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、高熱和流感樣癥狀等，從開(kāi)始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為20天，大部分為1~2級(jí)，沒(méi)有死亡的病例報(bào)告。 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 在接受≥400mg劑量的患者中，符合嚴(yán)重不良事件標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)敏反應(yīng)包括藥物性超敏反應(yīng)(0.9％)、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)性休克(0.3％)、超敏反應(yīng)(0.3％)，從開(kāi)始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為15天，沒(méi)有死亡病例報(bào)告。 水腫 在接受≥400mg劑量的患者中，水腫相關(guān)事件包括外周水腫、水腫、面部水腫、外周腫脹、腫脹等，從開(kāi)始服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為50天，大多數(shù)為1~2級(jí);發(fā)生率>1.5％的3級(jí)水腫事件僅包括外周水腫(2.4％)，沒(méi)有死亡病例報(bào)告。

禁忌

有本品嚴(yán)重過(guò)敏史者或?qū)Ρ酒啡魏纬煞诌^(guò)敏者禁用。 妊娠、哺乳期婦女禁用。

注意事項(xiàng)

肝毒性 臨床研究中觀(guān)察到本品可能引起肝功能檢查異常和藥物誘導(dǎo)的肝損傷等，多為1~2級(jí)，有1例(0.3％)致死性病例。詳情可參見(jiàn)“特定不良反應(yīng)”。 臨床研究中從開(kāi)始接受本品至發(fā)生肝毒性的中位時(shí)間為31天(范圍1~420天)，經(jīng)過(guò)保肝治療以及劑量調(diào)整或暫停用藥后，通?？苫謴?fù)至≤1級(jí)或用藥前水平。 使用本品前存在肝臟功能異常風(fēng)險(xiǎn)因素(如肝膽疾病、肝轉(zhuǎn)移、肝功能異常等)的患者需要全面謹(jǐn)慎地評(píng)估。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能(如轉(zhuǎn)氨酶及血膽紅素)，建議開(kāi)始用藥后前3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)。3個(gè)月后可根據(jù)肝功能檢查的結(jié)果調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率，如每2-3周評(píng)估肝功能，必要時(shí)調(diào)整劑量或停用本品。(參見(jiàn)[用法用量]中的“劑量調(diào)整”) 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 臨床研究中，從開(kāi)始接受本品至發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的中位時(shí)間為15天(范圍10~90天)。臨床研究中觀(guān)察到本品可引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)和流感樣癥狀，從開(kāi)始接受本品至發(fā)熱的中位時(shí)間為20天(范圍1~620天)。 本品引起超敏反應(yīng)(表現(xiàn)為一系列癥狀，包括但不限于:藥物相關(guān)性發(fā)熱、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、肝酶升高、血細(xì)胞下降、肌痛/關(guān)節(jié)痛)。這些反應(yīng)可在用藥后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)發(fā)生，但大多發(fā)生在用藥后六周內(nèi)。 臨床研究中觀(guān)察到某些開(kāi)始表現(xiàn)為超敏反應(yīng)的患者短期停藥后，當(dāng)恢復(fù)本品治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)急性嚴(yán)重超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。 患者疑似發(fā)生本品相關(guān)超敏反應(yīng)(排除已確認(rèn)的感染病因)時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者具體病情給予相應(yīng)的治療(如抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素、退熱藥等)并停用本品。待癥狀恢復(fù)后，只有在醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)使用本品的受益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可減量用藥。在恢復(fù)本品前至少24小時(shí)開(kāi)始預(yù)防和伴隨應(yīng)用抗過(guò)敏藥物(如糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥)，恢復(fù)本品用藥當(dāng)天必須在院內(nèi)留觀(guān)24小時(shí)，恢復(fù)本品用藥后需繼續(xù)使用抗過(guò)敏藥物至少1周，并由醫(yī)生判斷是否仍需繼續(xù)使用抗過(guò)敏藥物。一旦發(fā)生急性超敏反應(yīng)或速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，必須立即進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)，并應(yīng)永久停用本品，參見(jiàn)[用法用量]。

孕婦及哺乳期婦女用藥

避孕 必須告知育齡女性本品可能傷害胎兒。育齡女性服用本品前需做妊娠檢查以排除妊娠。育齡女性需在治療期間和治療后1個(gè)月內(nèi)確保有效避孕。 男性患者需在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)確保有效避孕。 妊娠 動(dòng)物研究顯示本品具有胚胎和胎兒毒性，尚無(wú)本品對(duì)孕婦影響的臨床研究。 不建議在妊娠期間使用本品。 哺乳 尚不了解本品及其代謝物是否可經(jīng)人乳分泌。由于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)建議母親在接受本品治療過(guò)程中避免母乳喂養(yǎng)。 生育力 尚無(wú)關(guān)于本品影響生育力的臨床數(shù)據(jù)，因此本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。更多信息請(qǐng)參見(jiàn)[藥理毒理]。

兒童用藥

尚無(wú)本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床資料，故本品用于18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

在本品當(dāng)前進(jìn)行或已完成的臨床研究中，共156例老年患者(≥65歲)接受了本品治療，占暴露總?cè)巳旱?5.2％。與<65歲患者比較，老年患者的用藥的安全性特征無(wú)明顯差異。

藥物相互作用

臨床前體外研究顯示，賽沃替尼可通過(guò)多種代謝酶代謝，主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，與伊曲康唑200mg每日--次(--種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合并用藥不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響(血漿藥物濃度.時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)增加均小于15％)，因此，CYP3A4抑制劑不太可能對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生顯著影響。在另一項(xiàng)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并服用利福平(--種強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑)600mg每日一次連續(xù)8天，會(huì)使本品的AUC和Cma分別降低61％和55％，建議應(yīng)避免本品和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)同時(shí)使用。CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑(如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼)對(duì)本品暴露量的影響情況未知，但同樣可能降低本品的暴露量，因此本品也應(yīng)謹(jǐn)慎或盡可能避免與CYP3A4中度誘導(dǎo)劑合用。對(duì)于貫葉連翹(St.John‘sWort)及其提取物應(yīng)在本品服用前3周禁服。目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí)CYP1A2強(qiáng)效抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)本品的影響，因此本品首次服用前1周內(nèi)及后續(xù)服用本品期間，患者應(yīng)避免使用強(qiáng)效CYP1A2抑制劑和誘導(dǎo)劑。 賽沃替尼及其代謝產(chǎn)物M2和M3對(duì)CYP2C8有中等程度的可逆抑制，對(duì)CYP3A4/5和 CYP2C9有弱的可逆抑制。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中,本品600mg單次給藥與咪達(dá)唑侖(一種敏感的CYP3A4/5底物)合用，咪達(dá)唑侖暴露量無(wú)明顯變化(Cmx降低16％，AUC降低小于5％)，因此本品可以與為CYP3A4/5底物的藥物合用。同時(shí)由于本品對(duì)CYP2C9的影響弱于對(duì)CYP3A4/5的影響，因此也不太可能與CYP2C9的底物發(fā)生藥物相互作用。但尚無(wú)法排除對(duì)CYP2C8敏感或治療窗窄的底物的影響，因此應(yīng)謹(jǐn)慎服用敏感或治療窗窄的CYP2C8底物的藥物，并監(jiān)測(cè)其與賽沃替尼合用可能導(dǎo)致這些藥物暴露量的增加所帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。 賽沃替尼和M2對(duì)多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATE)1和MATE2K有一定的抑制作用，因此應(yīng)慎用二甲雙胍，并監(jiān)測(cè)由于二甲雙胍暴露量增加可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。 賽沃替尼對(duì)P-糖蛋白(P-gp)有弱的抑制作用，因此應(yīng)慎用敏感的P-gp底物并監(jiān)測(cè)可能導(dǎo)致的P-gp底物暴露量的增加所帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。 賽沃替尼不太可能與CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、11相代謝酶如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1和UGT2B7、乳腺癌耐蛋白(BCRP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1和1B3、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1和3(OAT1和OAT3)以及有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(OCT2)等的底物發(fā)生藥物相互作用。 在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并給予法莫替丁(40mg單次給藥)并不會(huì)對(duì)本品的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響(Cma降低21％，AUC降低小于15％)。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無(wú)需任何限制。 在健康受試者中進(jìn)行的全面QT研究顯示，單次口服賽沃替尼600mg,可能引起相關(guān)的QTc延長(zhǎng)，且與賽沃替尼濃度存在正相的線(xiàn)性關(guān)系。因此應(yīng)謹(jǐn)慎合用其他可能導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的藥物，并密切觀(guān)察可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

藥物過(guò)量

目前尚不清楚過(guò)量服用本品可能產(chǎn)生的危害。 本品用藥過(guò)量沒(méi)有特定的解毒藥。如疑似藥物過(guò)量，應(yīng)立即停用本品，對(duì)患者進(jìn)行密切觀(guān)察，必要時(shí)采取最佳支持治療。

臨床試驗(yàn)

MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌 研究2016-504-00CH1是一項(xiàng)在MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的多中心、單臂、開(kāi)放的期研究，評(píng)價(jià)賽沃替尼單藥治療的療效、安全性和耐受性。入組患者為既往接受含鉑化療失敗[疾病進(jìn)展或毒性不耐受]或經(jīng)醫(yī)生評(píng)估不適合進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療、MET外顯子14跳變且EGFR、ALK、ROS1敏感基因變異陰性、經(jīng)組織學(xué)診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(含肺肉瘤樣癌和其他非小細(xì)胞肺癌)患者。 共70例MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌患者接受賽沃替尼600mg或400mg(依據(jù)基線(xiàn)體重)每日一次口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。 腫瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版，腫瘤評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)為每6周進(jìn)行一次;治療一年后每12周評(píng)估一次。 入組的70例患者全部被納入全分析集。 入組患者的平均年齡(標(biāo)準(zhǔn)差)為68.9(7.9)歲，其中大部分為高齡(≥65歲的患者占77.1％，≥75歲的患者占22.9％);男性41例(58.6％);28例(40.0％)例患者為吸煙者;基線(xiàn)時(shí)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分為0分的患者有12例(17.1％)，1分的有57例(81.4％)，3分的有1例(1.4％);疾病分期為IV期的患者有65例(92.9％)，其余5例(7.1％)均為I期;病理診斷為肺肉瘤樣癌的患者有25例(35.7％)，其他非小細(xì)胞肺癌的患者為45例(64.3％);42例(60.0％)患者既往接受過(guò)針對(duì)晚期腫瘤的抗腫瘤系統(tǒng)藥物治療。 研究的主要療效終點(diǎn)為獨(dú)立閱片委員會(huì)(IRC)評(píng)估的客觀(guān)緩解率，次要療效終點(diǎn)包括疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、緩解持續(xù)時(shí)間、起效時(shí)間、6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存期等。有效性的分析結(jié)果見(jiàn)表4。

藥理毒理

藥理作用 賽沃替尼可選擇性抑制MET(Mesenchyntal-epitheliattransitionfactor,細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子)激酶的活性，可抑制MET激酶的磷酸化，對(duì)MET基因擴(kuò)增以及MET14號(hào)外顯子跳變的腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用。在多種MET異常的人源腫瘤裸鼠移植模型中，賽沃替尼對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用。 毒理研究 遺傳毒性 賽沃替尼Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性大鼠于交配前4周至交配后2周、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予賽沃替尼50、150、500mg/kg/天(以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于臨床最大推薦劑量(MRHD)600mg/天的0.7、2、6.7倍),高劑量下可見(jiàn)雌雄動(dòng)物體重明顯減輕伴隨攝食量明顯下降，雄鼠睪丸相對(duì)重量明顯升高，交配天數(shù)明顯增加，授(懷)孕率明顯降低以及活胎數(shù)量降低。親代雌雄動(dòng)物生育力和早期胚胎發(fā)育的末見(jiàn)不良反應(yīng)劑量(NOAEL)均為150mg/kg/天。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于妊娠第6~16天經(jīng)口給予賽沃替尼7.5、150mg/kg/天(以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的0.5、9.3倍)，孕鼠體重和/或體重增長(zhǎng)量降低，妊娠子宮重量、胎仔和活胎重量減輕，高劑量下晚期吸收胎和死胎數(shù)增加。胎仔可見(jiàn)劑量相關(guān)性的內(nèi)臟(舌、腦、臍動(dòng)脈)和/或骨骼(肩胛骨、股骨、中軸骨、盆骨)畸形和/或變異。妊娠兔于妊娠第6~18天經(jīng)口給予賽沃替尼1、15、150mg/kg/天(以AUC計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的0.2、4.6、45倍),高劑量組母體可見(jiàn)與給藥相關(guān)的體重、攝食量降低以及無(wú)糞便和尿液變色臨床癥狀，中、高劑量組均可見(jiàn)胎仔外觀(guān)和骨骼畸形和/或變異，兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為1mg/kg/天。 致癌性 尚未進(jìn)行賽沃替尼的致癌性研究。 其他毒性 體外3T3細(xì)胞中性紅攝取光毒性試驗(yàn)顯示賽沃替尼具有潛在光毒性。 大鼠和犬重復(fù)給予賽沃替尼后的主要毒性反應(yīng)涉及肝臟、肺臟、心臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)(腎上腺、甲狀腺)、泌尿系統(tǒng)(腎臟、膀胱、輸尿管)、免疫系統(tǒng)(胸腺、脾臟、骨髓)以及生殖系統(tǒng)(僅犬，睪丸和附睪)等。

藥代動(dòng)力學(xué)

在澳大利亞腫瘤患者(約90％高加索人，10％亞洲人)中單次口服賽沃替尼，在100~1000mg劑量范圍內(nèi)藥物暴露量(Cma和AUC)基本隨劑量的增加而等比例增加。單次口服600mg賽沃替尼后在中國(guó)晚期實(shí)體腫瘤患者中的Cma幾何均數(shù)為2000(20.7％，N=4)ng/mL,AC.幾何均數(shù)為14600(11.3％，N=4)hong/mL。中國(guó)晚期胃癌(N=14)和非小細(xì)胞肺癌(N=4)患者連續(xù)21天給藥600mg賽沃替尼以后可迅速到達(dá)穩(wěn)態(tài)，第1天和第21天Cmax幾何均數(shù)分別為2200(52.9％,N=18)和2860(37.9％，N=17)ng/mL,AUC幾何均數(shù)分別為15500(56.1％，N=18)和19700(36.2％，N=17)hong/mL,無(wú)明顯蓄積。 吸收:賽沃替尼在人體內(nèi)口服吸收迅速，在中國(guó)腫瘤患者中餐后口服600mg賽沃替尼劑量下中位達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)。在男性健康志愿者中進(jìn)行的食物影響試驗(yàn)表明，食物對(duì)賽沃替尼的吸收程度和速度都有一定影響，進(jìn)食高脂高熱量餐(食物總熱量800~1000卡路里且脂肪占食物總熱量50％以上)后服用賽沃替尼會(huì)延遲賽沃替尼的口服吸收約2小時(shí)(空腹和餐后Tmx中位值分別為2小時(shí)和4小時(shí))并增加其在體內(nèi)的暴露量(餐后Cmx和AUC.0分別增加2.7％和17.1％)。 分布:賽沃替尼在人血漿中的蛋白結(jié)合率為71.3％，全血血漿分配比為0.977。健康志愿者單次口服600mg賽沃替尼后的消除相表觀(guān)分布容積(V2/F)均值為302L，提示組織分布廣泛。 代謝和排泄:單次口服600mg賽沃替尼在健康男性志愿者中的表觀(guān)清除率(CL/F)均值為41.9L/h,消除半衰期(t12)均值為4.82小時(shí)。 特殊人群 尚未針對(duì)特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。

貯藏

密封，常溫保存。

包裝

聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔熱合密封的鋁鋁泡罩板。200mg:7片/板，3板/盒; 7片/板，2板/盒; 100mg:7片/板，3板/盒。

有效期

18個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH08662021

批準(zhǔn)文號(hào)

(1)100mg:國(guó)藥準(zhǔn)字H20210026;(2)200mg:國(guó)藥準(zhǔn)字H20210027。[藥品上市許可持有人] 企業(yè)名稱(chēng):和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司 地址:中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)蔡倫路720弄4號(hào) 郵政編碼:201203 電話(huà)號(hào)碼:021-20673000 傳真號(hào)碼:021-20673186 咨詢(xún)熱線(xiàn):400-658-6360 網(wǎng)址:https://www.chi-med.com/sc

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng):.上海合全醫(yī)藥有限公司 生產(chǎn)地址:中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)意威路31弄4號(hào) 郵政編碼:200131 電話(huà)號(hào)碼:400-658-6360 網(wǎng)址:https://www.chi-med.com/sc