核準(zhǔn)日期

2021年04月27日

藥品名稱

通用名稱：瑪巴洛沙韋片 商品名稱：速福達(dá)?Xofluza?
英文名稱：BaloxavirMarboxilTablets
漢語拼音：MabaluoshaweiPian

成份

本品主要成份是瑪巴洛沙韋。 化學(xué)名稱：[[(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜卓-11-基]-3,4,6,8,12,12a-六氫-6,8-二氧-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氧代]甲基碳酸甲酯 分子式：C27H23F2N3O7S 分子量：571.55

性狀

本品為白色至淺黃色的橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺黃色?，敯吐迳稠f片20mg：一面凹刻有“772”字樣，另一面凹刻有“20”字樣?，敯吐迳稠f片40mg：一面凹刻有“BXM40”字樣。

適應(yīng)癥

本品適用于12周歲及以上單純性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

規(guī)格

（1）20mg；（2）40mg

用法用量

在癥狀出現(xiàn)后48小時(shí)內(nèi)單次服用本品，可與或不與食物同服（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。應(yīng)避免本品與乳制品、鈣強(qiáng)化飲料、含高價(jià)陽離子的瀉藥、抗酸藥或口服補(bǔ)充劑（如，鈣、鐵、鎂、硒或鋅）同時(shí)服用。 本品適用于成人和青少年（≥12歲），基于體重的給藥方案如表1所示： 表1.基于體重的給藥方案 患者體重（kg） 推薦單次口服劑量 40kg至＜80kg 40mg ≥80kg 80mg 劑量調(diào)整：不建議降低本品的劑量。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對(duì)巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚未評(píng)價(jià)重度腎損害對(duì)瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 肝功能損害 無需調(diào)整輕度（Child-PughA級(jí)）至中度（Child-PughB級(jí)）肝功能損害患者的用藥劑量（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚未在重度肝功能損害患者中對(duì)本品進(jìn)行研究。

不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn) 本品的總體安全性特征基于19項(xiàng)臨床試驗(yàn)中2598例接受本品治療的受試者的數(shù)據(jù)。其中成人和青少年受試者2272例，兒科受試者（<12歲）326例。 流感的治療 安全性特征基于在成人和青少年患者中開展的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究的合并數(shù)據(jù)（研究1518T0821、1601T0831和1602T0832），這3項(xiàng)研究中共1640例患者接受本品治療。這些患者包括既往健康的成人和青少年，以及發(fā)生流感相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，例如老年患者和慢性心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病患者。1334例患者（81.3％）為≥18歲至≤64歲成人，209例患者（12.7％）為≥65歲成人，97例患者（5.9％）為青少年（≥12歲至<18歲）。其中，1440名患者接受40mg和80mg劑量的本品，各100名患者接受10mg或20mg劑量。高?；颊吲c既往健康成人和青少年的安全性特征類似。 表2列出了在3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的成人和青少年受試者中發(fā)生率至少為1％的不良事件（不考慮因果關(guān)系）。 表2.急性無并發(fā)癥流感3項(xiàng)臨床研究中，接受本品治療的受試者中發(fā)生率至少為1％的不良事件 不良事件 本品（N=1,440） 安慰劑（N=1,136） 腹瀉 3％ 4％ 支氣管炎 3％ 4％ 惡心 2％ 3％ 鼻竇炎 2％ 3％ 頭痛 1％ 1％ 上市后經(jīng)驗(yàn) 在本品上市后使用期間，發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是自愿報(bào)告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計(jì)其發(fā)生率或確定其與本品暴露之間的因果關(guān)系。 全身：面部、眼瞼或舌頭腫脹、發(fā)音困難、血管性水腫、速發(fā)過敏反應(yīng)、速發(fā)過敏反應(yīng)性休克、類速發(fā)過敏反應(yīng)。 皮膚及皮下組織類疾病：皮疹、蕁麻疹、多形性紅斑。胃腸系統(tǒng)疾?。簢I吐、血性腹瀉、黑糞癥、結(jié)腸炎。精神?。鹤d妄、行為異常和幻覺。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)本品或任何輔料過敏的患者。

注意事項(xiàng)

超敏反應(yīng)在本品的上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告了速發(fā)過敏反應(yīng)、蕁麻疹和血管性水腫病例。如果發(fā)生或疑似發(fā)生類似過敏的反應(yīng)，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委?。本品禁用于已知?duì)本品發(fā)生超敏反應(yīng)的患者。（參見[不良反應(yīng)]和[禁忌]） 細(xì)菌性感染的風(fēng)險(xiǎn)沒有證據(jù)表明本品對(duì)除流感病毒以外其他病原體引起的疾病有效。嚴(yán)重細(xì)菌性感染可能以流感樣癥狀起病，與流感并存或作為流感并發(fā)癥出現(xiàn)。沒有證據(jù)表明，本品可防止發(fā)生此類并發(fā)癥。處方醫(yī)師應(yīng)警惕潛在的繼發(fā)性細(xì)菌性感染，并在合適時(shí)給予治療。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響尚未開展對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。 其他 流感病毒會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生變化，諸如病毒類型或亞型、出現(xiàn)耐藥性或病毒毒力變化等因素可能削弱抗病毒藥物的臨床獲益。在決定是否使用本品時(shí)，應(yīng)考慮有關(guān)流行的流感病毒株藥敏性的可用信息。

孕婦及哺乳期婦女用藥

生育力動(dòng)物研究中未觀察到本品對(duì)生育力有影響（參見[藥理毒理]）。 妊娠期用藥 尚未在妊娠女性中進(jìn)行充分且對(duì)照良好的臨床研究。本品對(duì)妊娠女性的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚未可知。妊娠期內(nèi)應(yīng)避免使用本品，除非潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 在動(dòng)物繁殖研究中，瑪巴洛沙韋口服給藥的暴露量約為最大推薦人體劑量（MRHD）下巴洛沙韋全身暴露量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）時(shí)，大鼠或家兔中未觀察到對(duì)發(fā)育的不良影響。給予妊娠家兔高劑量水平本品，引發(fā)母體毒性，導(dǎo)致家兔流產(chǎn)，輕微骨骼異常發(fā)生率增加，但無致畸性。在大鼠中未見此類效應(yīng)（參見[藥理毒理]）。 生產(chǎn)和分娩目前尚未確立本品在生產(chǎn)與分娩時(shí)的用藥安全性。哺乳期用藥 尚不清楚本品及其活性代謝物巴洛沙韋是否會(huì)分泌至人乳汁中。進(jìn)行1mg/kg用藥時(shí)，本品或其代謝物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。 因此，應(yīng)在考慮了本品對(duì)哺乳母親的潛在獲益以及對(duì)嬰兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)后，做出停止哺乳或啟動(dòng)本品治療的決定。

兒童用藥

目前尚無12歲以下中國兒童使用本品的數(shù)據(jù)。已在12歲及以上、體重至少為40kg的兒童患者中確定了用本品治療急性單純性流感的安全性和有效性（參見[臨床試驗(yàn)]）。對(duì)于≥12歲患者，用法用量參見[用法用量]。

老年用藥

已有本品治療年齡≥65歲且體重至少為40kg的老年流感患者的安全性和有效性。參見[用法用量][藥代動(dòng)力學(xué)][臨床試驗(yàn)]和[藥理毒理]。

藥物相互作用

預(yù)期本品或其活性代謝物巴洛沙韋與細(xì)胞色素P450（CYP酶）底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑， UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）酶抑制劑、或腸道、腎臟或肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)劑之間無臨床顯著藥物-藥物相互作用。 其他藥物對(duì)本品或其活性代謝物巴洛沙韋的影響含多價(jià)陽離子制劑可降低巴洛沙韋的血漿濃度。本品不應(yīng)與含多價(jià)陽離子瀉藥或抗酸藥、或含有鐵、鋅、硒、鈣、鎂的口服補(bǔ)充劑一起使用。 伊曲康唑是一種P-糖蛋白（P-gp）抑制劑，可使巴洛沙韋的Cmax和AUC0-inf分別增加1.33倍和1.23倍。這些增幅被認(rèn)為無臨床意義。 丙磺舒，一種UGT酶抑制劑，使巴洛沙韋的Cmax和AUC0-inf分別降低了21％和25％。這些降幅被認(rèn)為無臨床意義。 本品或其活性代謝物巴洛沙韋對(duì)其他藥物的影響體外研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品或其活性代謝物巴洛沙韋并不會(huì)對(duì)以下任何CYP或UGT家族同工酶產(chǎn)生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15同工酶）。體外研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品和巴洛沙韋并不會(huì)對(duì)CYP1A2、CYP2B6、和CYP3A4產(chǎn)生顯著誘導(dǎo)作用。體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究中，在臨床相關(guān)濃度水平下，本品和巴洛沙韋均抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-gp）。巴洛沙韋而非本品抑制BCRP。 體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究表明，巴洛沙韋對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制效力較弱，預(yù)期巴洛沙韋在體內(nèi)對(duì)OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或MATE2K等轉(zhuǎn)運(yùn)體無明顯的抑制作用，因此預(yù)期巴洛沙韋和作為這些轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的藥物之間無相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 40mg本品單次給藥并不會(huì)對(duì)咪達(dá)唑侖（一種CYP3A4底物）的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，表明本品或巴洛沙韋預(yù)期并不會(huì)影響以CYP3A作為底物的合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)。 80mg本品單次給藥并不會(huì)對(duì)地高辛（一種P-gp底物）的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，表明本品或巴洛沙韋預(yù)期并不會(huì)影響以P-gp作為底物的合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)。 80mg本品單次給藥使瑞舒伐他?。ㄒ环NBCRP底物）的Cmax和AUC0-inf分別下降了18％和17％。這些降幅被認(rèn)為并不具有臨床意義，表明本品或巴洛沙韋預(yù)期并不會(huì)對(duì)以BCRP作為底物的合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。 與疫苗的相互作用尚未評(píng)價(jià)本品與鼻內(nèi)流感減毒活疫苗（LAIV）同時(shí)使用的情況。同時(shí)使用抗病毒藥物可能會(huì)抑制LAIV的病毒復(fù)制，從而降低LAIV疫苗接種的有效性。尚未評(píng)價(jià)流感滅活疫苗與本品之間的相互作用。

藥物過量

臨床經(jīng)驗(yàn) 收到來自臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)的本品用藥過量報(bào)告。在報(bào)告藥物過量的大多數(shù)病例中，未報(bào)告不良事件。由于與不良事件相關(guān)的過量用藥病例數(shù)目有限，不足以確定過量用藥可能引起的癥狀。 管理 無已知的本品特效解毒劑。若發(fā)生用藥過量事件，應(yīng)基于患者的體征和癥狀啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)支持性醫(yī)療護(hù)理。 由于血清蛋白結(jié)合率較高，透析不可能大量去除巴洛沙韋。

臨床試驗(yàn)

流感的治療既往健康的成人和青少年患者研究1601T0831研究1601T0831是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和活性對(duì)照研究，本研究旨在既往健康成人和青少年（年齡≥12歲至≤64歲）流感患者中評(píng)價(jià)本品單次口服給藥對(duì)比安慰劑或奧司他韋的有效性和安全性。 在2016-2017年北半球流感季節(jié)，共有1436名患者被隨機(jī)分配并接受治療?；颊呋隗w重（分別<80kg或≥80kg）隨機(jī)接受40mg或80mg本品治療，奧司他韋75mg每日兩次持續(xù)5天治療（若年齡>20歲）或安慰劑治療。本研究中的主要的流感病毒株為甲型流感病毒H3亞型（84.8％至88.1％），其次是乙型（8.3％至9.0％）和甲型H1N1pdm亞型（0.5％至3.0％）。主要有效性終點(diǎn)為至癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)痛及疲乏）緩解時(shí)間。觀察到本品對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，參見表3。 表3.既往健康的流感患者中的至癥狀緩解時(shí)間（本品與安慰劑比較） 至癥狀緩解時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品40/80mg （95％CI） N=455 安慰劑 （95％CI） N=230 本品和安慰劑之間的差異 （差異的95％CI） P值 53.7(49.5,58.5) 80.2(72.6,87.1) -26.5 (?35.8,-17.8) <0.0001 CI：置信區(qū)間 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至癥狀緩解時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為53.5hvs53.8h），參見表4。 表4.既往健康流感患者（≥20歲）至癥狀緩解時(shí)間（本品與奧司他韋比較） 至癥狀緩解時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品40/80mg （95％CI） N=375 奧司他韋 （95％CI） N=377 本品與奧司他韋的差異 （差異的95％CI） P值 53.5(48.0,58.5) 53.8(50.2,56.4) -0.3 (?6.6,6.6) 0.7560 CI：置信區(qū)間 次要終點(diǎn)包括退熱時(shí)間和基于培養(yǎng)評(píng)估的至病毒排毒停止時(shí)間（通過病毒滴度測(cè)定） 退熱 在研究藥物給藥后，與安慰劑組相比，本品治療組的發(fā)熱消退更快。接受本品治療的患者中的退熱中位時(shí)間為24.5小時(shí)（95％CI：22.6，26.6），而接受安慰劑的患者中為42.0小時(shí)（95％CI：37.4，44.6）。觀察到本品治療組對(duì)比奧司他韋組的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間無差異。 抗病毒活性 接受本品治療的患者顯示出病毒滴度迅速降低。本品治療組至病毒排毒停止的中位時(shí)間（通過病毒滴度測(cè)定）為24.0小時(shí)（95％CI：24.0,48.0），而奧司他韋治療組為72.0小時(shí)（95％CI： 72.0,96.0），安慰劑組為96.0小時(shí)（95％CI：96.0,96.0）。 兒童患者 該研究為既往健康的12歲及以上、體重至少為40kg的兒童患者本品的安全性和有效性提供了支持。在該項(xiàng)III期試驗(yàn)中，117例12~17歲的青少年被隨機(jī)分組并接受本品（N=76）或安慰劑（N=41）治療。發(fā)生流感的12~17歲青少年中，本品（N=63）或安慰劑（N=27）組的至癥狀緩解的中位時(shí)間分別為54.1小時(shí)（95％CI：43.5，80.7）和92.7小時(shí)（95％CI：64.1，118.0），與總試驗(yàn)人群中觀察到的結(jié)果具有可比性。青少年中報(bào)告的不良事件與成人中報(bào)告的不良事件相似。 研究1518T0821 該項(xiàng)II期研究旨在既往健康成人（年齡≥20歲至≤64歲）流感患者中評(píng)價(jià)本品單次口服給藥對(duì)比安慰劑的有效性和安全性。在2015-2016年北半球流感季，日本共400例患者被隨機(jī)分配至本品3個(gè)劑量（10、20或40mg）組或安慰劑組接受治療。主要流感病毒株為甲型H1N1pdm亞型（61％至71％），其次為乙型（21％至24％）和甲型H3N2亞型（5％至13％）。 與安慰劑組相比，所有劑量組至癥狀緩解的中位時(shí)間顯著較短（p<0.05）。40mg劑量組至癥狀緩解的中位時(shí)間為49.5小時(shí)（95％CI：44.5,64.4），而安慰劑組為77.7小時(shí)（95％CI：67.6,88.7）。 退熱 與安慰劑組相比，所有劑量組退熱的中位時(shí)間顯著降低。40mg劑量組的中位時(shí)間為28.9小時(shí)（95％CI：24.5,34.7），而安慰劑組為45.3小時(shí)（95％CI：35.6,54.0）。病毒終點(diǎn)結(jié)果與研究1601T0831一致。 高風(fēng)險(xiǎn)患者 研究1602T0832 研究1602T0832是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑和活性對(duì)照研究，該研究旨在流感并發(fā)癥（例如，哮喘或慢性肺病、內(nèi)分泌疾病、心臟病、年齡≥65歲、代謝性疾病、病態(tài)性肥胖）高風(fēng)險(xiǎn)的成人和青少年（年齡≥12歲）流感患者中評(píng)價(jià)本品單次口服給藥對(duì)比安慰劑或奧司他韋的有效性和安全性。 將共2184例患者隨機(jī)分組接受單次口服40mg或80mg本品（根據(jù)體重40kg至<80kg或≥80kg）、每天兩次奧司他韋75mg共5天或安慰劑治療。本研究中的主要流感病毒為甲型H3亞型（46.9％至48.8％）和乙型（38.3％至43.5％）。主要有效性終點(diǎn)為至流感癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒戰(zhàn)、肌肉或關(guān)節(jié)痛及疲乏）改善時(shí)間。觀察到本品對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，參見表5。 表5.至流感癥狀改善時(shí)間（本品與安慰劑比較） 至流感癥狀改善時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品40/80mg （95％CI） N=385 安慰劑 （95％CI） N=385 本品與安慰劑的差異 （差異的95％CI） P值 73.2(67.5,85.1) 102.3(92.7,113.1) -29.1 (-42.8,-14.6) <0.0001 本品治療組與奧司他韋治療組相比，至流感癥狀改善時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為73.2hvs81.0h），參見表6。 表6.至流感癥狀改善時(shí)間（本品與奧司他韋比較） 至流感癥狀改善時(shí)間（中位值[小時(shí)]） 本品40/80mg （95％CI） N=385 奧司他韋 （95％CI） N=388 本品與奧司他韋的差異 （差異的95％CI） P值 73.2(67.5,85.1) 81.0(69.4,91.5) -7.7 (?22.7,7.9) 0.8347 病毒亞型 對(duì)于甲型H3亞型病毒感染患者（主要病毒株），本品治療組至流感癥狀改善中位時(shí)間短于安慰劑組，但與奧司他韋治療組相比時(shí)并非如此（參見表7）。在乙型病毒感染患者亞組中，本品治療組至流感癥狀改善中位時(shí)間短于安慰劑組和奧司他韋治療組。 表7.按流感病毒亞型列出的至癥狀改善時(shí)間 中位癥狀改善時(shí)間（小時(shí)）[95％CI] 病毒 本品 安慰劑 奧司他韋 甲型H3亞型 75.4[62.4,91.6]N=180 100.4[88.4,113.4]N=185 68.2[53.9,81.0]N=190 乙型 74.6[67.4,90.2]N=166 100.6[82.8,115.8]N=167 101.6[90.5,114.9]N=148 退熱 研究藥物給藥后，本品治療組中發(fā)熱的患者比例減少速度比安慰劑組更快。本品治療組的退熱中位時(shí)間為30.8小時(shí)（95％CI：28.2，35.4），而安慰劑組為50.7小時(shí)（95％CI：44.6， 58.8）。觀察到本品治療組與奧司他韋治療組之間無明顯差異。 流感相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率 本品治療組流感相關(guān)并發(fā)癥（死亡、住院、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎、和/或肺炎）的總發(fā)生率為2.8％（11/388例患者），而安慰劑組為10.4％（40/386例患者），奧司他韋治療組為4.6％ （18/389例患者）。本品治療組的流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于安慰劑組主要是由于支氣管炎（分別為1.8％和6.0％）和鼻竇炎（分別為0.3％和2.1％）發(fā)生率更低所致。 本品治療組需要系統(tǒng)性抗生素用于流感繼發(fā)感染治療的患者比例（3.4％）低于安慰劑組（7.5％），且這2組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.0112）。本品治療組需要接受系統(tǒng)性抗生素治療的患者比例與奧司他韋治療組患者比例（3.9％）相當(dāng)。 抗病毒活性 本品治療組流感并發(fā)癥高?；颊唢@示病毒滴度快速下降，至病毒排毒停止時(shí)間顯著縮短。本品治療組至病毒排毒停止的中位時(shí)間（通過病毒滴度測(cè)定）為48小時(shí)，而安慰劑組和奧司他韋組為96小時(shí)。 兒童患者 該試驗(yàn)為12歲及以上、體重至少為40kg的兒童患者提供了本品的安全性和有效性的支持，其中，在該試驗(yàn)中，有38例12~17歲的青少年被隨機(jī)分組并接受本品（N=21）或安慰劑（N=17）治療。在數(shù)量有限的發(fā)生流感的12~17歲青少年受試者中，接受本品（188.3小時(shí)(95％CI:52.8,NE)）或安慰劑（191.5小時(shí)(95％CI:44.8,223.9)）治療的患者（分別為N=13和N=12）的至流感癥狀改善的中位時(shí)間相似。青少年中報(bào)告的不良事件與成人中報(bào)告的不良事件相似。 ≥65歲老年患者 該研究中209例（29％）受試者的年齡為65歲及以上。本品組（N=112）中65歲及以上的受試者中至流感癥狀改善的中位時(shí)間為70.0小時(shí)(95％CI:62.4,85.3)，安慰劑組（N=102）的中位時(shí)間為87.8小時(shí)(95％CI:69.6,102.1)。在此人群中觀察到的安全性特征與總試驗(yàn)人群中報(bào)告的情況相似，惡心除外，老年受試者中惡心報(bào)告率為6％，而18~64歲的受試者中報(bào)告率為1％。 臨床開發(fā)期間的耐藥監(jiān)測(cè) 在臨床研究中觀察到，甲型流感病毒分離株P(guān)A蛋白在治療過程中出現(xiàn)I38T/F/M/N位點(diǎn)氨基酸替換時(shí)，對(duì)巴洛沙韋的敏感性降低超過10倍；乙型流感病毒分離株P(guān)A蛋白在治療過程中出現(xiàn)I38T位點(diǎn)氨基酸替換時(shí)，對(duì)巴洛沙韋的敏感性降低超過5倍。這種敏感性降低的臨床意義尚不清楚。 在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)任何治療前分離株發(fā)生與對(duì)巴洛沙韋敏感性降低有關(guān)的氨基酸替換。處方醫(yī)生在決定是否使用本品時(shí)應(yīng)考慮關(guān)于流感病毒藥物敏感性和治療效果的可用監(jiān)測(cè)信息（例如來自世界衛(wèi)生組織或疾病預(yù)防控制中心）。 在既往健康患者中開展的III期研究中（1601T0831），本品治療組370例流感感染患者中，有36例（9.7％）檢出PA/I38T/M。在高?；颊逫II期研究中（1602T0832），本品治療組290例流感感染患者中，有15例（5.2％）檢出PA/I38T/M/N。 交叉耐藥性 未發(fā)現(xiàn)可使得巴洛沙韋和神經(jīng)氨酸酶抑制劑（例如，帕拉米韋、奧司他韋、扎那米韋）之間出現(xiàn)交叉耐藥性的單一氨基酸替換。但病毒可能攜帶與巴洛沙韋藥物敏性降低相關(guān)的PA蛋白氨基酸替換，亦可能攜帶與神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物敏性降低相關(guān)的氨基酸替換，從而表現(xiàn)為對(duì)這2類抑制劑的藥物敏性降低。尚未確立表型交叉耐藥性的臨床相關(guān)性評(píng)價(jià)。 免疫原性 免疫應(yīng)答 尚未開展流感疫苗與本品的相互作用研究。在天然獲得性和實(shí)驗(yàn)性流感研究中，本品治療未損害感染后正常的體液抗體應(yīng)答。

藥理毒理

藥理作用作用機(jī)制瑪巴洛沙韋是一種前藥，通過水解轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物巴洛沙韋，發(fā)揮抗流感病毒活性。巴洛沙韋抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因轉(zhuǎn)錄所需RNA聚合酶復(fù)合物中的一種流感病毒特異性酶）的核酸內(nèi)切酶活性，從而抑制流感病毒復(fù)制。在一項(xiàng)PA核酸內(nèi)切酶試驗(yàn)中，巴洛沙韋對(duì)甲型流感病毒的50％抑制濃度（IC50）為1.4至3.1nM（n=4），對(duì)乙型流感病毒為4.5至8.9nM（n=3）。對(duì)巴洛沙韋敏感性下降的病毒在PA蛋白上發(fā)生了氨基酸置換。抗病毒活性在MDCK細(xì)胞空斑減少試驗(yàn)中，確定了巴洛沙韋抗甲型和乙型流感病毒實(shí)驗(yàn)室病毒株和臨床分離株的抗病毒活性。巴洛沙韋對(duì)甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒的中位50％有效濃度（EC50）分別為0.73nM（n=31；范圍：0.20-1.85nM）、0.83nM（n=33；范圍：0.35-2.63nM）和5.97nM（n=30；范圍：2.67-14.23M）。在MDCK細(xì)胞病毒滴度下降試驗(yàn)中，巴洛沙韋對(duì)甲型H1N1及甲型H3N2流感病毒、甲型H5N1及甲型H7N9禽流感病毒、乙型流感病毒的90％有效濃度（EC90）范圍分別為0.46至0.98nM、0.80至3.16nM、2.21至6.48nM。細(xì)胞培養(yǎng)物中的抗病毒活性與人體臨床治療反應(yīng)之間的相關(guān)性尚未確定。 耐藥性 細(xì)胞培養(yǎng)：在持續(xù)增加巴洛沙韋濃度的情況下，通過對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)中病毒連續(xù)傳代，選擇出對(duì)巴洛沙韋藥敏性降低的甲型流感病毒分離株。在病毒RNA聚合酶復(fù)合物的PA蛋白中發(fā)生的氨基酸置換I38T（A/H1N1和A/H3N2）和E199G（A/H3N2）導(dǎo)致甲型流感病毒對(duì)巴洛沙韋的敏感性降低。 臨床試驗(yàn)：在臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)巴洛沙韋敏感性下降的給藥后相關(guān)位點(diǎn)發(fā)生氨基酸置換的甲型和乙型流感病毒株（表8）。在3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的給藥后氨基酸置換的總發(fā)生率分別為2.7％（5/182）、11％（39/370）和5.5％（16/290）。 表8.與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的PA氨基酸置換 流感類型/亞型 甲型/H1N1 甲型/H3N2 乙型 氨基酸置換 E23K/R、I38F/N/T E23G/K、A37T、 I38M/T、E199G I38T 交叉耐藥性：由于病毒蛋白靶點(diǎn)不同，預(yù)計(jì)巴洛沙韋與神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑或M2質(zhì)子泵抑制劑（金剛烷胺類）不存在交叉耐藥性。巴洛沙韋對(duì)NA抑制劑耐藥病毒株具有抗病毒活性，包括攜帶NA/H275Y突變的甲型H1N1和甲型H5N1病毒株、攜帶NA/E119V和NA/R292K突變的甲型H3N2病毒株、攜帶NA/R292K突變的甲型H7N9病毒株、攜帶NA/R152K和NA/D198E突變的乙型流感病毒株。NA抑制劑奧司他韋對(duì)巴洛沙韋敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括攜帶PA/E23K或PA/I38F/T突變的甲型H1N1病毒株、攜帶PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T或PA/E199G突變的甲型H3N2病毒株，攜帶PA/I38T突變的乙型流感病毒株。流感病毒可能同時(shí)攜帶與巴洛沙韋敏感性下降相關(guān)的PA氨基酸突變和與NA抑制劑及M2質(zhì)子泵抑制劑耐藥性相關(guān)的突變。表型交叉耐藥性評(píng)價(jià)的臨床相關(guān)性尚未確立。 毒理研究 遺傳毒性 瑪巴洛沙韋及其活性代謝產(chǎn)物巴洛沙韋在體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)（包括Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外微核試驗(yàn)和嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)微核試驗(yàn)）結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天、雄性大鼠自交配前4周至交配期間給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天，未見對(duì)生育力、交配行為或早期胚胎發(fā)育的影響。最高劑量下藥物系統(tǒng)暴露量（AUC）約為人最大推薦劑量（MRHD）的5倍。 大鼠自妊娠第6天至第17天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天，兔自妊娠第7天至第19天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋30、100或1000mg/kg/天。大鼠最高劑量達(dá)1000mg/kg/天[巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的5倍]未見對(duì)胚胎/胎仔的不良影響。兔在母體毒性劑量（1000mg/kg/天，19只妊娠動(dòng)物中2只流產(chǎn)）下可見胎仔骨骼變異。中劑量（100mg/kg/天，巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的7倍）下未見對(duì)兔產(chǎn)生母體毒性或胚胎/胎仔不良影響。 在圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第6天至產(chǎn)后/哺乳期第20天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天（高劑量下母體巴洛沙韋系統(tǒng)暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的5倍），子代未見明顯影響。 在哺乳期試驗(yàn)中，泌乳大鼠在產(chǎn)后/哺乳期第11天經(jīng)口給予瑪巴洛沙韋（1mg/kg），巴洛沙韋及其相關(guān)代謝產(chǎn)物可分泌至乳汁中，乳汁中在給藥后2小時(shí)達(dá)到最高藥物濃度，約為母體血藥濃度的5倍。 致癌性尚未開展瑪巴洛沙韋的致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服給藥后，主要通過芳基乙酰胺脫乙酰酶作用，在胃腸道、腸上皮細(xì)胞和肝臟中本品大量轉(zhuǎn)化為其活性代謝物巴洛沙韋。本品血漿濃度極低或低于定量檢測(cè)限（<0.100ng/mL）。 日本健康成人受試者在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下單次口服40mg本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)參見表9。高加索健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服80mg本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)參見表10。中國健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服40mg或80mg本品后（不基于體重給藥）的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)參見表11。 表9.日本健康成人受試者在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下單次口服40mg本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 參數(shù) 幾何均值（CV％） 空腹 進(jìn)食 N 14 14 Cmax(ng/mL) 130(24.1) 67.6(40.0) a Tmax（hr） 4.00(3.00,5.00) 4.00(0.50,5.00) AUC0-last(ng﹒hr/mL) 6932(19.2) 4406(38.8) AUC0-inf(ng﹒hr/mL) 7086(19.6) 4540(39.1) t1/2,z(hr) 93.9(21.6) 97.5(22.8) CL/F(L/hr) 4.78(19.6) 7.45(39.1) Vz/F(L) 647(19.1) 1050(35.6) a中位值（最小值、最大值） 表10.高加索健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服80mg本品后的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（研 究1612T081C） 參數(shù) 幾何均值（CV％） N 12 Cmax(ng/mL) 145(25.4) AUC0-last(ng﹒hr/mL) 6305(21.2) AUC0-inf(ng﹒hr/mL) 6551(22.5) t1/2,z(hr) 79.1(22.4) CL/F(L/hr) 10.3(22.5) 表11.中國健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服40mg或80mg本品后（不基于體重給藥）的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié) 參數(shù) 40mg 80mg N 16 16 Cmax（ng/mL） 108(24.2) 207(38.3) a Tmax（hr） 4.00(3.00–6.00) 4.00(3.00–5.00) AUC0-last（ng﹒hr/mL） 6442(24.3) 9218(29.2) AUC0-inf（ng﹒hr/mL） 6955(25.5) 9643(29.4) AUC0-t（ng﹒hr/mL） 6442(24.3) 9218(29.2) t1/2（hr） 99.7(18.0) 88.9(17.1) CL/F（L/hr） 4.87(25.5) 7.02(29.4) 采用非房室分析推導(dǎo)參數(shù)。數(shù)值以幾何平均值（幾何CV％）表示a中位值（最小值-最大值）。 研究結(jié)果表明，中國受試者的總體PK特征與之前在I期研究中亞裔健康受試者以及關(guān)鍵III期研究（T0831和T0832）中亞裔患者觀察到的結(jié)果相似。 吸收 單次口服80mg本品后，巴洛沙韋的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）約為空腹服藥后4小時(shí)。尚未確定本品的絕對(duì)生物利用度。 食物效應(yīng) 健康志愿者空腹和餐后（約400~500kcal，其中150kcal來自脂肪）接受本品給藥的食物效應(yīng)研究表明進(jìn)食狀態(tài)下巴洛沙韋的Cmax和AUC分別下降48％和36％。在進(jìn)食狀態(tài)下Tmax未發(fā)生變化。在流感患者的臨床研究中，本品與或不與食物同服，沒有觀察到臨床相關(guān)的療效差異。 分布 在體外研究中，巴洛沙韋與人血清蛋白（主要為白蛋白）的結(jié)合率為92.9％至93.9％。單次口服80mg本品后，高加索患者中的巴洛沙韋表觀分布容積約為1180升，日本受試者中為647升。 代謝 體外研究表明胃腸道、腸上皮和肝臟中本品至巴洛沙韋的轉(zhuǎn)化主要基于芳基乙酰胺脫乙酰酶進(jìn)行，而巴洛沙韋主要通過UGT1A3代謝，CYP3A4的作用較小。 在人體質(zhì)量平衡研究中，單次口服40mg[14C]標(biāo)記本品后，巴洛沙韋占總放射性血漿AUC的82.2％。也在血漿中檢出巴洛沙韋葡糖苷酸（總放射性血漿AUC的16.4％）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韋亞砜（總放射性血漿AUC的1.5％），確認(rèn)本品通過酯水解進(jìn)行體內(nèi)代謝以形成巴洛沙韋，巴洛沙韋隨后代謝形成亞砜和一種葡糖苷酸。 排泄 本品和巴洛沙韋在人體中主要通過糞便途徑排泄。單次口服40mg[14C]標(biāo)記的本品后，糞便中排泄的總放射性物質(zhì)占總給藥放射性劑量的80.1％，尿液中排泄14.7％。經(jīng)尿液排泄的巴洛沙韋量為總給藥劑量的3.3％。 清除 本品單次口服給藥后，高加索患者中巴洛沙韋的表觀終末消除半衰期（t1/2,z）為79.1小時(shí)，日本受試者中為93.9小時(shí)，參見表8和9。 線性/非線性 空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服本品后，在6mg至80mg劑量范圍內(nèi)顯示出線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué) 體重 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明體重是一個(gè)顯著協(xié)變量，隨著體重增加，巴洛沙韋暴露量下降，因此，成人和兒童患者均應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整劑量。成人和青少年中，體重40kg至<80kg患者的劑量為40mg，體重≥80kg患者為80mg。當(dāng)按推薦的基于體重的方案給藥時(shí)，在各體重組之間未觀察到暴露量存在有臨床意義的差異。 性別 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示性別對(duì)巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)無影響，無需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整。 人種 基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，除體重之外，人種是巴洛沙韋表觀清除率CL/F的顯著協(xié)變量，非亞洲裔中巴洛沙韋暴露量比亞洲裔中暴露量降低約35％。當(dāng)按推薦劑量給藥時(shí)，這項(xiàng)差異無臨床意義，故無需基于人種進(jìn)行劑量調(diào)整。 年齡 一項(xiàng)利用1-64歲受試者臨床試驗(yàn)中的血漿巴洛沙韋濃度進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，對(duì)于巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)，年齡不是具有臨床意義的協(xié)變量。 兒童人群 在1至<12歲患兒中收集的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，體重調(diào)整后的給藥方案（體重＜20kg時(shí)，2mg/kg；≥20kg時(shí)，40mg）與成人和青少年40mg劑量的巴洛沙韋藥物暴露水平相似。 尚未確定本品在＜1歲患兒中的藥代動(dòng)力學(xué)。 老年人群 采集的≥65歲患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示與年齡≥12歲至64歲患者的巴洛沙韋藥物暴露量類似。 腎功能損害 尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)腎功能對(duì)巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有臨床意義的影響。尚未評(píng)價(jià)重度腎損害對(duì)瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 透析不可能大量去除巴洛沙韋。 肝功能損傷 中度肝損害（Child-PughB級(jí)）患者相較健康對(duì)照受試者的巴洛沙韋Cmax和AUC幾何均值比（90％置信區(qū)間）分別為0.80（0.50-1.28）和1.12（0.78-1.61）。由于中度肝損害（Child-PughB級(jí)）患者對(duì)比正常肝功能健康對(duì)照受試者的巴洛沙韋藥代動(dòng)力學(xué)特征無臨床顯著性差異，因此輕度或中度肝損害患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整. 尚未評(píng)價(jià)重度肝損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

貯藏

密閉，不超過25℃保存。

包裝

鋁塑包裝。 （1）20mg：2片/盒；（2）40mg：1片/盒；2片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

20mg規(guī)格：進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20200051 40mg規(guī)格：進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20210043

批準(zhǔn)文號(hào)

20mg規(guī)格：國藥準(zhǔn)字HJ20210027 40mg規(guī)格：國藥準(zhǔn)字HJ20210028

上市許可持有人

名稱：Genentech,Inc. 注冊(cè)地址：1DNAWay,PDROBuilding35,MS355J,SSanFran,CA94080,UnitedStatesofAmerica

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：ShionogiPharmaCo.,Ltd. 生產(chǎn)地址：2-5-1,Mishima,Settsu,Osaka566-0022,Japan

包裝廠

名稱：SharpCorporation 地址：22-23CarlandRd,Conshohocken,PA19428,USA

境內(nèi)聯(lián)系機(jī)構(gòu)

名稱：上海羅氏制藥有限公司 地址：中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)龍東大道1100號(hào)