藥品名稱

通用名稱:艾米替諾福韋片 商品名稱:恒沐
英文名稱:TenofovirAmibufenamideTablets
漢語拼音:AimitinuofuweiPian

成份

本品主要成份為富馬酸艾米替諾福韋。 化學名稱:9-([()-[(-[[(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽 化學結構式: 分子式:C22H31N&OsPC4H4O4 分子量:606.56

性狀

本品為白色或類白色片。

適應癥

本品適用于慢性乙型肝炎成人患者的治療。

規(guī)格

25mg(按C22H31N6OsP計)

用法用量

本品應當在具備慢性乙型肝炎治療經驗的醫(yī)生指導下使用。 每日一次，每次一片(25mg)，口服，需隨食物服用。 漏服 如果在通常服藥時間18小時內漏服一劑艾米替諾福韋，患者應盡快補服一片，并恢復正常服藥時間;如果已超過通常服藥時間18小時以上，不應補服藥物，僅按正常時間。如果患者服用艾米替諾福韋后1小時內嘔吐,應再服用一片;如果服藥后超過1小時發(fā)生嘔吐，則無需補服。 特殊人群的劑量調整 老年用藥 尚無艾米替諾福韋片在65歲及以上人群中的安全性和有效性數據。 腎功能損害. 肌酐清除率(CLCr)估計值≥50mL/min的成人患者，無需調整艾米替諾福韋片劑量。肌酐清除率(CLCr)估計值<50mL/min患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。(參見[注意事項]和[藥代動力學]) 肝功能損害 輕中度肝功能損害(依據Child-Pugh方法)的成人患者，無需調整艾米替諾福韋片劑量。重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。(參見[注意事項]和[藥代動力學]) 兒童用藥 尚無艾米替諾福韋片在18歲以下兒童人群的安全性和有效性數據。

不良反應

不良反應評估是基于-項II期臨床研究的安全性數據。這是-項大樣本、隨機、雙盲、陽性藥對照、非劣效II期臨床試驗，目的是評估艾米替諾福韋25mg每日一次(QD)相對于富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)300mgQD治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效。研究中共有666名乙型肝炎病毒(IIBV)感染患者接受了艾水替諾福韋25mgQD，治療達48周(研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為334天)。艾米替諾福韋常見(≥5％)不良反應為丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高(9.2％)、甲狀旁腺激素升高(6.6％)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高(6.3％)和低磷酸血癥(5.6％)(見表1)。 表1核心試驗期(48周)常見(2>5％)不良反應 在核心試驗期間，3級及以上不良反應(21％)為以下實驗室檢查異常:在艾米替諾福韋組為ALT升高(3.9％)和AST升高(1.8％)，TDF組相應為3.6％和3.3％。 其他關注的不良事件:艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發(fā)生率高于TDF組(分別為1.4％和3.0％)，包括高甘油三酯血癥(分別為4.4％和1.5％)、高脂血癥(分別為3.5％和0.3％)和低密度脂蛋白升高(分別為2.4％和0)，嚴重程度多為1~2級，部分可自行恢復。其中艾米替諾福韋組2.7％的血脂異常不良事件經研究者判斷與試驗藥物相關。艾米替諾福韋組ALT驟升(即血清ALT大于2X基線值，且大于10X正常上限，伴有或不伴有相關癥狀)發(fā)生率為1.4％，低于TDF組(2.7％)。(參見[注意事項])

禁忌

艾米替諾福韋禁用于對本品活性成分或任何一種輔料過敏的患者。

注意事項

肝炎惡化 停止治療后突發(fā)肝炎惡化 警告:已有報道乙型肝炎患者停止治療后出現(xiàn)肝炎急性加重的情況(通常與血清中HBVDNA水平升高相關)，大部分病例屬于自限型，但也可能出現(xiàn)病情惡化的情況(包括致命性結局)。應在停止治療后至少6個月內，定期進行肝功能監(jiān)測，必要時可以恢復抗乙肝病毒治療。 不建議進展期肝病或肝硬化患者停止治療,因為停止治療后肝炎加重可能導致肝功能損失代償。肝功能失代償期的患者肝炎急性發(fā)作后果尤其嚴重，甚至可能導致死亡。 治療期間突發(fā)肝炎惡化 慢性乙型肝炎治療期間出現(xiàn)肝炎自發(fā)性加重的情況較為常見。在代償性肝病患者中，血清ALT升高通常不伴有血清膽紅素升高或肝功能失代償;肝硬化患者肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償的風險較高。在治療期間應加以嚴密監(jiān)測。 HBV傳播 必須告知患者艾米替諾福韋不能預防HBV傳播(如性接觸或血液污染等方式)，必須采取適當預防措施。 失代償性肝病患者 對于患有失代償性肝病以及Child-Pugh評分>9(即C級)的HBV感染患者，尚無艾米替諾福韋安全性和有效性方面的數據。這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監(jiān)測此類患者的肝膽和腎臟各項指標。 乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大 單獨使用核苷類似物(包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯或其他替諾福韋前體藥物)治療或聯(lián)用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告,包括出現(xiàn)致死病例。如果任何患者的臨床或實驗室結果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高)，應當暫停艾米替諾福韋治療。腎功能損害患者 尚無使用艾米替諾福韋治療肌酐清除率(CrCl)<50mL/min的HBV感染患者的安全性數據。 腎毒性 尚無長期使用艾米替諾福韋引起腎毒性的證據。 血脂異常 艾米替諾福韋組血脂異常的不良事件發(fā)生率高于TDF組(分別為11.4％和3.0％)，建議用藥期間定期監(jiān)測血脂，具體處理措施咨詢?？漆t(yī)生。 HBV合并HCV或HDV感染患者 尚無艾米替諾福韋治療HBV合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)感染患者的安全性和有效性數據。應遵循相關聯(lián)合用藥指南。 HBV和HIV合并感染患者 尚無艾米替諾福韋治療HBV合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的安全性和有效性數據。不建議將艾米替諾福韋用于HBV合并HIv感染的治療。在艾米替諾福韋開始治療前，應為所有HBV感染患者進行HIV抗體檢測，如果為陽性,應使用相應抗逆轉錄病毒聯(lián)合方案。 與其他藥物聯(lián)用 艾米替諾福韋不應與含富馬酸丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯或阿德福韋酯的產品合用。 乳糖不耐受 艾米替諾福韋含有a乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳疾病的患者不應服用本品。 對駕駛及操作機械能力的影響 尚無艾米替諾福韋對駕駛和操作機器能力的影響的數據。艾米替諾福韋治療期間有頭暈報告，建議患者在服用本品期間應謹慎駕駛或操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 目前使用艾米替諾福韋后妊娠的數據非常有限(僅2例妊娠分娩)，未出現(xiàn)與艾米替諾福韋相關的新生兒畸形。艾米替諾福韋對胎兒可能的毒性目前尚不明確。僅在預期獲益超過胎兒潛在風險時，可在妊娠期間使用。如妊娠期間服用艾米替諾福韋，須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用艾米替諾福韋期間，建議同時采取有效的避孕措施。 關于生殖毒性的動物研究結果參見[藥理毒理]。 哺乳 尚不清楚艾米替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。動物研究結果顯示替諾福韋可分泌至乳汁中。尚不清楚替諾福韋對新生兒或嬰兒是否存在影響，也不能排除對哺乳期兒童的風險。因此，哺乳期間不應使用艾米替諾福韋。 生育力 目前尚無艾米替諾福韋對于人生育能力影響的相關數據。.

兒童用藥

目前尚無18歲以下患者使用艾米替諾福韋的安全性和有效性數據。

老年用藥

目前尚無65歲及以上患者使用艾米替諾福韋的安全性和有效性數據。

藥物相互作用

由于艾米替諾福韋是P-糖蛋白(P-_gp)的底物，考察了P-gp的強效誘導劑(卡馬西平)或強效抑制劑(考比司他)與艾米替諾福韋的藥物相互作用。結果顯示:艾米替諾福韋與P-gp強效誘導劑(卡馬西平)聯(lián)用，降低了艾米替諾福韋的血漿濃度;艾米替諾福韋與P-gp強效抑制劑(考比司他)聯(lián)用，增加了艾米替諾福韋的血漿濃度(見表2)治療期間應避免與P-gp強效誘導作用的藥物(如卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥和苯妥英鈉等)聯(lián)合使用。 P-gp抑制劑 治療期間應避免與P-gp強效抑制作用的藥物(如伊曲康唑和考比司他等)聯(lián)合使用。

藥物過量

尚無本品過量用藥后出現(xiàn)特殊癥狀和體征的報告及相關臨床治療經驗。若發(fā)生藥物過量,應對患者進行密切監(jiān)測，在醫(yī)生指導下給予適當的對癥治療。 在la期臨床研究中，有部分受試者單次服用艾米替諾福韋的劑量達到40mg(6例)和80mg(6例)，均未發(fā)生不良反應。在Ib期臨床研究中，有9例HBV感染患者多次服用艾米替諾福韋40mng后，出現(xiàn)2例轉氨酶升高的事件，未采取治療措施，自行恢復。 艾米替諾福韋藥物過量的處理措施包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床癥狀等。

臨床試驗

HS-10234-301研究是一項大樣本、隨機、雙盲、陽性藥對照、非劣效III期臨床試驗。目的是評估艾米替諾福韋25mgQD相對于TDF300mgQD治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者的安全性和療效?；颊甙凑?:1的比例隨機分配接受艾米替諾福韋或TDF治療。HBeAg陽性慢性乙肝患者 在732名HBeAg陽性患者中比較了艾米替諾福韋25mg與TDF300mg的療效，其中486名患者接受艾米替諾福韋治療，246名患者接受TDF治療。患者平均年齡為34歲，71％為男性，93.3％為漢族，6.4％為干擾素經治者，289％為核苷類似物經治者?；€時，患者血清HBVDNA平均值為7.3log1oIU/mL，血清ALT平均值為136UL。60.7％和38.8％的患者HBV基因型分別為C型和B型。 HBeAg陰性慢性乙肝患者 在270名HBeAg陰性患者中比較了艾米替諾福韋25mg與TDF300mg的療效。其中180名患者接受艾米替諾福韋治療，90名患者接受TDF治療?；颊咂骄挲g為42.8歲，75.2％為男性，93.7％為漢族，7.0％為干擾素經治者，28.5％為核苷類似物經治者。基線時，患者血清HBVDNA平均值為5.8log1oIU/mL,血清ALT平均值為121U/L。53.3％和42.6％的患者HBV基因型分別為B型和C型。 試驗主要療效終點為48周時具有完全病毒抑制的受試者比例，即第48周時血清HBVDNA水平低于20IU/mL的受試者比例。所有受試者完成48周核心試驗期治療后進行數據分析，在主要療效終點上，無論是在HBeAg陽性人群還是HBeAg陰性人群，艾米替諾福韋(25mgQD)均非劣于TDF。具體結果見表3。 骨密度的變化 治療48周后，艾米替諾福韋組患者腰椎骨密度(BMD)相對于其基線的平均百分比增加了0.07％，髖部BMD相對于其基線的平均百分比降低了0.46％;TDF組患者腰椎BMD相對于其基線的平均百分比降低了1.93％，髖部BMD相對于其基線的平均百分比降低了2.06％。 腎功能指標的變化 治療48周后,艾米替諾福韋組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了0.60umol/L,TDF組患者血清肌酐相對于其基線平均增加了1.51μmol/L;艾米替諾福韋組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了0.1384mL/min,TDF組患者肌酐清除率相對于其基線平均降低了5.2001mI./min.

藥理毒理

藥理作用 艾米替諾福韋是替諾福韋(2’-脫氧腺苷單磷酸類似物)的亞磷酰胺藥物前體，屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑。艾米替諾福韋在體內水解酶的作用下轉化成替諾福韋，隨后替諾福 韋經細胞激酶磷酸化為活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過HBV逆轉錄酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈終止，從而抑制HBV復制。二磷酸替諾福韋是哺乳動物國業(yè)集DNA聚合酶(包括線粒體DNA聚合酶γ)的--種弱抑制劑，但在細胞培養(yǎng)中未見線粒體毒性。 抗病毒活性 在表達HBV病毒的HepG2.2.15細胞中評估了艾米替諾福韋的抗病毒活性。艾米替諾福韋的ECso值為1.42nM。HepG2細胞中的CCo>10000nM。 交叉耐藥性 尚無艾米替諾福韋的耐藥性研究數據。 參考同類藥物丙酚替諾福韋在HepG2細胞中對含核苷(酸)逆轉錄酶抑制劑突變的一組分離株的抗病毒活性研究結果。含拉米夫定耐藥性突變(rtV173L、rtL180M和 rtM204V/I)相關的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感(EC50變化倍數<2)。含恩替卡韋耐藥性突變(rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V)相關的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。含阿德福韋耐藥性突變(rtA181T、rtA181V或rtN236T)相關的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感，但含rtA181VXxXrtN236T耐藥性突變的HBV分離株對丙酚替諾福韋的敏感性降低(EC50變化倍數為3.7)。尚不清楚臨床相關性。 毒理試驗 遺傳毒性 艾米替諾福韋Ames試驗、倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄性大鼠于交配前4周至交配期結束、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天經口給予艾米替諾福韋25、75和225mg/kg(以體表面積計，分別相當于人推薦劑量25mg/天的10、29、86倍),225mg/kg可引起親代大鼠體重、攝食量降低，妊娠大鼠子宮重量降低，雄鼠藥后可見--過性流涎等，胚胎毒性主要表現(xiàn)為吸收胎數、著床后丟失率及總丟失率升高、活胎數降低。對雄鼠的NOEAL為75mg/kg，對雄鼠生育力的NOAEL為225mg/kg，對雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為75mg/kg。 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于胚胎著床至硬腭閉合(妊娠第6~15天)經口給予艾米替諾福韋25、75和225mg/kg(以AUC計，分別相當于人推薦劑量25mg/天時穩(wěn)態(tài)暴露量的18、74、325倍)，225mg/kg可引起母體毒性及胚胎毒性。母體毒性主要表現(xiàn)為攝食量、體重、體重增長降低;胚胎毒性主要表現(xiàn)為胎仔身長、尾長、體重降低，胎仔骨骼發(fā)育遲緩及內臟畸形。對親代大鼠及胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL均為75mg/kg。妊娠兔于妊娠第6~18天經口給予艾米替諾福韋5、25和125mg/kg(以AUC計，分別相當于人推薦劑量25mg/天時穩(wěn)態(tài)暴露量的8、31、129倍)，125mg/k，引起妊娠兔早期吸收胎數、吸收胎總數、死胎數、著床后丟失率、總丟失率、有死胎孕兔百分率升高，胎仔的總胎仔骨骼畸形率、第5~6胸骨節(jié)融合率、第1~12肋骨融合率升高。對親代兔及其生殖毒性的NOAEL均為125mg/kg,對胚胎-胎仔發(fā)育的NOAEL為25mg/kg。 圍產期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期結束(哺乳第21天)經口給予艾米替諾福韋10、30、100mg/kg(以體表面積計，分別相當于人推薦劑量25mg/天的3.9、12、39倍)，100mg/kg對親代大鼠的分娩和哺乳、子代(F1代)動物存活和生長發(fā)育、神經行為發(fā)育及生殖能力未見不良影響，NOAEL為100mg/kg. 艾米替諾福韋可透過胎盤屏障。 致癌性: 尚未開展艾米替諾福韋的致癌性研究。艾米替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯均為替諾福韋前藥，在大鼠和小鼠體內均快速轉化為替諾福韋。艾米替諾福韋的致癌性可參考富馬酸替諾福韋酯的致癌性試驗。在富馬酸替諾福韋酯長期經口給藥致癌性試驗中，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎300mg人用劑量下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)，這些研究中替諾福韋的暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189倍(小鼠)和63倍(大鼠)。替諾福韋暴露量約為艾米替諾福韋人用劑量(25mg/天)暴露量的189倍時，導致雌性小鼠的肝臟腫瘤發(fā)生率增加。大鼠致癌性試驗結果為陰性。 其他 在大鼠和犬非臨床安全性試驗中，骨和腎臟是主要的毒性靶器官。替諾福韋暴露量至少是艾米替諾福韋給藥后預期暴露量的3倍時，大鼠和犬可見骨密度降低。 [藥代動力學] 在健康志愿者和HBV感染患者中評估了艾米替諾福韋的藥代動力學。這些人群中TFV的藥代動力學相似。 吸收 艾米替諾福韋是TFV的前體藥物。 在空腹狀態(tài)下，健康受試者單次口服5mg~80mg艾米替諾福韋后吸收迅速，血漿中原形藥物在0.25~0.50小時之間達峰，作為前藥在體內迅速轉化，平均消除半衰期在0.37~0.57小時之間;5mg--80mg劑量范圍內，艾米替諾福韋1級速率線性動力學?；钚源x產物TFV在0.75~1.00小時之間達峰，平均消除半衰期在30.9--36.70小時之間;5mg--80mg劑量范圍內，TFV呈1級速率線性動力學。 在空腹狀態(tài)下，HBV感染患者單次口服艾米替諾福韋25mg后，血漿中原型藥物的達峰時間(tmax)中位數為0.25小時(h)。峰濃度(Cmax)平均值為156.6ng/mL,體內暴露量指標AUC0-24、AUCot和AUCo.o平均值分別為101.7ng:h/mL、100.8ng:h/mL和101.8ng.h/mL血漿中代謝產物TFV的達峰時間比原型藥物有所延遲,tmax中位數為0.88h。達峰濃度降低，Cmax平均值為11.7ng/mL，體內暴露量指標AUCo.24、AUCot和AUC.-平均值分別105.4ng:h/mL、105.2ng:h/mL和227.1ng:h/mL。 25mgQD連續(xù)給藥達穩(wěn)態(tài)后,艾米替諾福韋原型藥物在體內的AUC蓄積指數(RacAUC)平均值為1.05,峰濃度蓄積指數(Rae.Cmax)平均值為1.41;血漿中代謝產物替諾福韋Rac,AUC平均值為2.86，Ra,.Cmax平均值為1.98。提示血漿中艾米替諾福韋幾乎無蓄積，代謝物TFV存在一定程度的蓄積。 艾米替諾福韋10~40mg劑量范圍內單次給藥后，艾米替諾福韋、代謝物TFV和外周血單核細胞(PBMC)中二磷酸替諾福韋(TFV-DP)的藥代動力學特征基本呈線性。在艾米替諾福韋10~40mg劑量范圍內多次給藥后，艾米替諾福韋和TFVCs.mx和AUCss增加比例大于劑量的增加比例，PBMC中TFV-DP的Csmax和AUCss增加比例略大于劑量增加比例。食物對口服吸收的影響:相較于空腹給藥，在進食高脂肪餐后單次口服艾米替諾福韋25mg，艾米替諾福韋tmax延遲了0.67h，Cmax降低了約42％，AUC增加了約50％;代謝物TFV的tmax延遲了1.25h，Cmax降低了約18％，AUC無明顯變化。 分布 體外試驗顯示艾米替諾福韋體外與人的血漿蛋白結合率為85.5％?？诜o藥后在體內分布較廣，分布容積大，25mg艾米替諾福韋的表觀分布容積(VJ/F)為209.02L。 代謝和清除 在一項健康男性受試者中開展的單次口服25mg/100μCi[4C]HS-10234膠囊物質平衡試驗中，受試者服藥后0~528h尿和糞中的放射性物質平均總回收率為85.0％，其中糞中占12.7％，尿中占72.3％。結果顯示腎排泄是藥物的主要排泄途徑，糞便是次要排泄途徑。特殊人群中的藥代動力學 兒童:兒童(<18歲)中沒有進行藥代動力學試驗。

有效期

12個月

執(zhí)行標準

YBH08762021

批準文號

國藥準字H20210029

上市許可持有人

名稱:江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司 注冊地址:江蘇省連云港經濟技術開發(fā)區(qū)

生產企業(yè)

企業(yè)名稱:常州恒邦藥業(yè)有限公司 生產地址:常州市新北區(qū)遼河路1028號