藥品名稱

產(chǎn)品名稱：西洛他唑片
英文名稱：CilostazolTablets 商品名：培達(dá)

性狀

本品為白色片。

成分

本藥成分為西洛他唑

藥理毒理

一、藥理作用　　1．抗血小板作用　?。?）體外(InVitro)　　·對于人體血小板可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶導(dǎo)致的血小板聚集。此外，還可抑制切應(yīng)力誘導(dǎo)的血小板聚集。　　·對于人體血小板可抑制由ADP、腎上腺素導(dǎo)致的血小板一次聚集，還有解離由誘導(dǎo)因子導(dǎo)致的血小板聚集塊的作用。　　·抑制人體血小板中血栓素A2的產(chǎn)生?！　　ひ种迫梭w血小板中血液凝固的促進(jìn)活性?！　。?）體內(nèi)(InVivo)　　·用比格犬及豬進(jìn)行口服給藥試驗(yàn)，可抑制由ADP、膠原導(dǎo)致的血小板聚集?！　　ご笫筮B續(xù)口服給藥，不減弱對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用?！　　ぢ詣?dòng)脈閉塞癥患者及腦梗死患者口服后，可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導(dǎo)致的血小板聚集。　　·人體給藥后迅速產(chǎn)生血小板聚集抑制作用，連續(xù)服用也可維持效果而不減弱?！　　ねＳ帽酒芳纯墒贡灰种频难“寰奂茈S本品血藥濃度的衰減而恢復(fù)到給藥前值，未發(fā)現(xiàn)反跳現(xiàn)象（聚集亢進(jìn)）?！　?．抗血栓作用　　·可抑制因從靜脈向小鼠體內(nèi)注入ADP、膠原而誘發(fā)的肺栓塞致死?！　　た梢种埔蛳蛉墓蓜?dòng)脈注入月桂酸鈉，而誘發(fā)的血栓性后肢循環(huán)不全的進(jìn)展。　　·可抑制將犬的股動(dòng)脈置換為人工血管，而誘發(fā)的局部血栓栓塞癥狀。　　·可抑制豬頸動(dòng)脈電刺激誘發(fā)的血栓形成。　　·可減少家兔頸內(nèi)動(dòng)脈中注入花生四烯酸而出現(xiàn)的腦梗死域?！　　た蓽p少一過性腦缺血發(fā)作患者的發(fā)作次數(shù)?！　?．血管擴(kuò)張作用　　·可松弛KCl、前列腺素F2α引起的犬離體股動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈的收縮。　　·增加麻醉犬股動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈的血流量。　　·增加麻醉犬及麻醉貓的腦皮質(zhì)的血流量。　　·增加未麻醉大鼠的腦皮質(zhì)或丘腦下部的血流量。　　·對慢性動(dòng)脈閉塞癥患者通過體積描記法可以觀察到踝關(guān)節(jié)、腓腸部組織血流量有所增加。進(jìn)而，通過熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加?！　　ねㄟ^氙吸入法發(fā)現(xiàn)本品可增加缺血性腦血管障礙患者的腦血流量?！　?.對血管細(xì)胞的作用　　·抑制人的培養(yǎng)血管平滑肌中3H-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝入?！　　ひ种朴酶甙腚装彼峄蛑嗵谴碳と梭w的培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的乳酸脫氫酶漏出?！　?.作用機(jī)理　　·本品可抑制家兔血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對5-羥色胺、腺苷的攝取。另外，還可抑制血栓素A2導(dǎo)致的血小板聚集?！　　け酒吠ㄟ^選擇性地抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)的磷酸二酯酶Ⅲ（PDE3，cGMP-inhibitedphosphodiesterase）的活性,發(fā)揮抗血小板作用及血管擴(kuò)張作用。　　·在培養(yǎng)的人體血管內(nèi)皮細(xì)胞或前列腺素E1存在下，本品增強(qiáng)人血小板中血小板聚集的抑制作用。　　·在前列環(huán)素或腺苷存在下，本品增強(qiáng)犬血小板中血小板聚集的抑制作用?！　《⒍纠硌芯俊　?．急性毒性　　小白鼠、大白鼠口服西洛他唑LD50值均大于5g/kg，犬口服西洛他唑LD50值大于2g/kg。　　2．亞急性·慢性毒性　　犬的亞急性毒性試驗(yàn)（口服13周）及慢性毒性試驗(yàn)（口服52周），使用高劑量可發(fā)現(xiàn)左心室心內(nèi)膜肥厚及冠狀動(dòng)脈病變，安全劑量分別為30mg/kg/day、12mg/kg/day。在大鼠及猴中未發(fā)現(xiàn)心臟變化。在1周靜脈內(nèi)給藥心臟毒性試驗(yàn)中，在犬左心室心內(nèi)膜、右心房心外膜及冠狀動(dòng)脈可發(fā)現(xiàn)變化，而在猴中發(fā)現(xiàn)輕度的左心室內(nèi)膜出血性變化。在其他的PDE抑制劑和血管擴(kuò)張劑中，也發(fā)現(xiàn)對動(dòng)物有心臟毒性，特別報(bào)道犬是一種容易發(fā)現(xiàn)心臟毒性的動(dòng)物?！　?．生殖毒性試驗(yàn)　　大鼠的妊娠及妊娠初期的給藥試驗(yàn)，對交尾及受胎能力沒有影響，大白鼠的器官形成期的給藥試驗(yàn)，在1g/kg/day劑量下異常胎仔數(shù)有輕度增加，但用日本家兔進(jìn)行試驗(yàn)未見有影響。大白鼠的圍產(chǎn)期及哺乳期的給藥試驗(yàn)，在0.15g/kg/day以上劑量時(shí)有出生時(shí)體重低及死亡仔增多現(xiàn)象，但生育后發(fā)育良好。　　4．抗原性　　未見抗原性。　　5．致突變性　　用細(xì)菌及小白鼠骨髓細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致突變性。　　6．致癌性　　用小白鼠及大白鼠進(jìn)行試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致癌性?！　∪?、一般藥理　　除有松弛血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收縮力增強(qiáng)作用等循環(huán)系統(tǒng)作用外，幾乎未見其他作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

1．血藥濃度 給健康成年男子空腹口服給藥1次0.1g時(shí)，血藥濃度迅速上升，服藥后3小時(shí)可達(dá)最高濃度763.9ng/mL。另外，血藥濃度的半衰期呈二室模型，α相為2.2小時(shí)，β相為18.0小時(shí)。另外，在血漿中可檢出，西洛他唑經(jīng)脫水生成的OPC-13015及經(jīng)羥基化而生成的OPC-13213等活性代謝物?！　〗o健康成年男子空腹及飯后單次口服西洛他唑50mg時(shí)，飯后給藥的Cmax及AUCinf分別為空腹時(shí)的2.3倍及1.4倍?！　?．代謝酶　　西洛他唑主要被肝微粒體中細(xì)胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代謝（invitro）?！　?．蛋白結(jié)合率　　西洛他唑:95％以上（invitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL）　　活性代謝物OPC-13015:97.4％（invitro、超濾法、1μg/mL）　　活性代謝物OPC-13213:53.7％（invitro、超濾法、1μg/mL）　　4.在腎功能障礙患者中的體內(nèi)代謝　　給重度腎功能障礙患者連續(xù)8天口服西洛他唑1天0.1g時(shí)，與健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分別減少了29％、39％，而活性代謝產(chǎn)物OPC-13213的Cmax、AUC分別增加了173％、209％。在輕度及中度患者中未發(fā)現(xiàn)差異?！　?．在肝功能障礙患者中的體內(nèi)代謝　　給輕度及中度肝功能障礙患者單次口服西洛他唑0.1g時(shí)，血藥濃度與健康成人相比未發(fā)現(xiàn)差異。（西洛他唑的Cmax減少了7％、AUC增加了8％。）　　6．分布　　給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時(shí)，給藥后1小時(shí)的最高分布臟器是胃，在肝、腎的分布也比血藥濃度高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布極低?！　?．排泄　　給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時(shí)，至給藥后72小時(shí)的排泄率，尿中為42.7％，糞便中為61.7％?！　?．通過胎盤及進(jìn)入乳汁　　用大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有進(jìn)入胎盤及乳汁的現(xiàn)象。

適應(yīng)癥

1）改善由于慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀；2）預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)（心源性腦梗死除外）。

用法用量

通常，成人每次口服西洛他唑片0.1g（2片），1天2次，另外，可根據(jù)年齡，癥狀適當(dāng)增減。

不良反應(yīng)

偶見皮疹、蕁麻疹、瘙癢感。心悸、脈頻、血壓低。發(fā)熱、頭暈、頭重、眼花、失眠或困倦、浮腫、疼痛、倦怠、乏力。胃部不適、惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、上腹部痛、腹部脹滿感。GOT、GOT、AI-P、LDH、BUN、肌酐、尿酸升高。消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿等出血傾向。血小板減少。

禁忌癥

血友病、毛細(xì)血管脆弱癥、上消化道出血、尿路出血、咳血、玻璃體出血等出血患者。

注意事項(xiàng)

1．慎重給藥（以下患者慎重給藥）　　(1)月經(jīng)期的患者（可能增加出血）；　　(2)有出血傾向的患者（可能會(huì)加重出血）；　　(3)正在使用抗凝藥（華法林）或抗血小板藥（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓藥（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1制劑及其衍生物（前列地爾、利馬前列素阿法環(huán)糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情況下使用）；　　(4)合并冠狀動(dòng)脈狹窄的患者（給予本藥所致的心率增加有可能誘發(fā)心絞痛）；　　(5)有糖尿病或糖耐量異常的患者（可能出現(xiàn)出血性不良反應(yīng)）；　　(6)重癥肝功能障礙患者（西洛他唑的血中濃度可能升高）、重癥腎功能障礙患者（西洛他唑代謝物的血中濃度可能升高）；　　(7)血壓持續(xù)上升的高血壓患者（惡性高血壓等）?！　?．重要的注意事項(xiàng)　　(1)對腦梗死患者應(yīng)在腦梗死癥狀穩(wěn)定后開始給藥?！　?2)在合并冠狀動(dòng)脈狹窄的患者中，當(dāng)本品給藥過程中出現(xiàn)過度心率增加時(shí)，有誘發(fā)心絞痛的可能性，此時(shí)，需采取減量或終止給藥等適當(dāng)?shù)奶幹?。　?3)對腦梗死患者給藥，在注意與其他抑制血小板聚集藥物相互作用的同時(shí)，對持續(xù)高血壓患者的給藥應(yīng)慎重，給藥期間需充分控制血壓。　　3．其他注意事項(xiàng)　　(1)在遺傳性持續(xù)顯著高血壓、并已發(fā)生腦卒中的SHR-SP大鼠（自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠）中，與對照組相比，西洛他唑0.3％混餌給藥組存活期縮短（平均壽命:西洛他唑組40.2周、安慰劑組43.5周）?！　?2)據(jù)國外報(bào)道，西洛他唑0.1g與HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀80mg合并給藥時(shí)，與洛伐他汀單獨(dú)給藥相比，洛伐他汀的AUC增加了64％。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.孕婦及有可能妊娠的婦女不要服藥（動(dòng)物（大鼠）試驗(yàn)中，有異常胎兒增加、出生時(shí)體重低，以及死亡仔增多的報(bào)道）；2.哺乳期婦女服藥時(shí)應(yīng)避免授乳（動(dòng)物（大鼠）試驗(yàn)中，有進(jìn)入乳汁的報(bào)道）。

兒童用藥

對低出生體重兒、新生兒、乳兒、幼兒，以及小兒的安全性尚未確立（使用經(jīng)驗(yàn)少）。

老年患者用藥

老年人慎用。

貯藏

密封保存

包裝

鋁塑包裝，12片/板x1板/盒

規(guī)格

50mg

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，WS1-(X-001)-2001Z

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H10960014

生產(chǎn)企業(yè)

浙江大冢制藥有限公司