藥品名稱

商品名：珂丹 通用名：恩他卡朋片

成份

本品主要成份為恩他卡朋。

性狀

本品為橙棕色薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。

藥理作用

本品屬于兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，它是一種可逆的、特異性的、主要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多巴制劑同時(shí)使用。本品通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝為3-氧位-甲基多巴（3-OMD），這使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量，這種作用已在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。臨床試驗(yàn)顯示，左旋多巴加用本品可延長"開"的時(shí)間達(dá)16％，縮短"關(guān)"的時(shí)間達(dá)24％。本品主要抑制周圍組織中的COMT。紅細(xì)胞內(nèi)的COMT抑制作用與本品的血漿濃度密切相關(guān)，而體現(xiàn)了COMT抑制作用的可逆性。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 本品吸收的個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間差異很大。口服本品200mg，通常約1小時(shí)達(dá)到血漿峰值濃度（Cmax）。該藥為廣泛首過代謝。一次口服給藥后的生物利用度約為35％。食物對(duì)本品的吸收沒有顯著影響。 分布 從胃腸道吸收后，本品迅速分布于外周組織，分布容積為20L。約92％的藥物在β期清除，清除半衰期為30分鐘。總清除率約800mL/分。 本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。在治療濃度范圍內(nèi)，人血漿中未結(jié)合的部分約2％。在治療濃度，本品不置換其它與蛋白廣泛結(jié)合的藥物（如華法令，水楊酸，保泰松，地西泮），而這些藥物中的任何一種在治療濃度或更高濃度時(shí)亦不會(huì)對(duì)本品產(chǎn)生有顯著意義的置換。 代謝 少量恩他卡朋的（E）異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)椋╖）異構(gòu)體。（E）異構(gòu)體占恩他卡朋AUC的95％。（Z）異構(gòu)體和其它微量代謝產(chǎn)物占剩余的5％。 清除 本品的清除主要通過非腎臟代謝途徑。據(jù)估計(jì)有80-90％的藥物經(jīng)糞便排泄，但未在人類中證實(shí)。約10-20％本品通過尿排泄，僅微量以原型在尿中出現(xiàn)。尿中排出的藥物大部分（95％）與葡萄糖醛酸結(jié)合。尿中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物僅約1％經(jīng)過氧化。 病人特征本品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在青年人和老年人相似。輕到中度肝功能不全（Child-Pugh分類為A和B）的病人藥物的代謝減慢，吸收期和清除期本品的血漿濃度增加。腎功能不全不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)，但是對(duì)正在接受透析治療的病人應(yīng)考慮延長給藥間隔。

毒理研究

根據(jù)藥物安全性、反復(fù)給藥毒性、生殖毒性及潛在致癌性等臨床前資料，表明本品對(duì)病人無特殊危害。在反復(fù)給藥的毒性實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)貧血可能是由于本品有與鐵形成螯合劑的特性所致。在生殖毒性實(shí)驗(yàn)中，在全身給藥治療劑量下，該藥會(huì)減輕幼兔體重，輕度延遲骨骼發(fā)育。

適應(yīng)癥

本品可作為標(biāo)準(zhǔn)藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現(xiàn)象（癥狀波動(dòng)）。

用法用量

給藥方法：本品為口服制劑，應(yīng)與左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴同時(shí)服用，這些左旋多巴制劑的處方資料在與本品合并用藥時(shí)同樣適用。本品可和食物同時(shí)或不同時(shí)服用（見藥代動(dòng)力學(xué)）。 劑量：每次服用左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑時(shí)給予本品200mg（1片），最大推薦劑量是200mg（1片），每天10次，即2g本品。 本品增強(qiáng)左旋多巴的療效。因此，為減少與左旋多巴相關(guān)的多巴胺能不良反應(yīng)如運(yùn)動(dòng)障礙、惡心、嘔吐及幻覺，常需要在本品治療的最初幾天至幾周內(nèi)調(diào)整左旋多巴的劑量。根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)，通過延長給藥間隔和/或減少左旋多巴的每次給藥量使左旋多巴的日劑量減少10-30％。如果本品治療中斷，必須調(diào)整其它抗帕金森病治療藥物的劑量，特別是左旋多巴，以達(dá)到足以控制帕金森病癥狀的水平。 本品增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/芐絲肼制劑的生物利用度比其增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10％。因此，服用左旋多巴/芐絲肼制劑的病人在開始合用本品時(shí)需要較大幅度地減少左旋多巴的用量。 腎功能不全不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)，因此不需要做劑量調(diào)整。但是，對(duì)正在接受透析的病人，要考慮延長用藥間隔（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 本品還未在18歲以下的病人中進(jìn)行研究，故不推薦此年齡以下的病人使用本藥。

不良反應(yīng)

在雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非常常見的不良反應(yīng)有運(yùn)動(dòng)障礙、惡心和尿色異常。常見的不良反應(yīng)有腹瀉、帕金森病癥狀加重、頭暈、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻覺、便秘、肌張力障礙、多汗、運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、頭痛、腿部痙攣、意識(shí)模糊、惡夢、跌倒、體位性低血壓、眩暈和震顫。 本品的不良反應(yīng)大多數(shù)與增強(qiáng)多巴胺能活性有關(guān)，且最常發(fā)生在治療開始時(shí)。減少左旋多巴劑量可降低這些不良事件的嚴(yán)重程度和發(fā)生率。 另一類主要的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹痛、便秘及腹瀉。 本品可使尿液變成紅棕色，但這種現(xiàn)象無害。 通常本品的不良反應(yīng)為輕到中度，導(dǎo)致治療中斷的最常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（如腹瀉，2.5％）及多巴胺能癥狀（如運(yùn)動(dòng)障礙，1.7％）。運(yùn)動(dòng)障礙（27％）、惡心（11％）、腹瀉（8％）、腹痛（7％）和口干（4.2％）較安慰劑組常見，一些不良事件，例如運(yùn)動(dòng)障礙、惡心和腹痛，在本品高劑量（1.4-2g/日）組比低劑量組常見。 用本品治療有報(bào)告血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積輕度下降，發(fā)生機(jī)制可能與從胃腸道攝取鐵減少有關(guān)。接受本品長期治療（6個(gè)月），有1.5％的病人出現(xiàn)具有臨床意義的血紅蛋白水平下降。 罕見有具臨床意義的肝酶升高的報(bào)告。

禁忌

已知對(duì)本品或任何其它組成成份過敏者；肝功能不全者（見[藥代動(dòng)力學(xué)]的病人特點(diǎn)）禁用。 本品不適用于嗜鉻細(xì)胞瘤的病人，因其有增加高血壓危象的危險(xiǎn)。 既往有惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征(NMS)和/或非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥病史的患者禁用。

注意事項(xiàng)

雖然本品治療期間還沒有報(bào)告，但偶見帕金森病患者發(fā)生繼發(fā)于嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙的橫紋肌溶解癥或惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征（NMS）。NMS，包括橫紋肌溶解癥和高熱，以運(yùn)動(dòng)癥狀（強(qiáng)直，肌陣攣，震顫）、精神狀況改變（例如易激惹、意識(shí)模糊、昏迷）、高熱、自主神經(jīng)功能障礙（心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)）以及由于橫紋肌溶解導(dǎo)致的血清肌酸磷酸激酶增高為特征。個(gè)別病例，只出現(xiàn)某些癥狀和/或體征。 在本品治療的對(duì)照試驗(yàn)中，本品突然停藥，沒有發(fā)生NMS或橫紋肌溶解癥的報(bào)告。然而，因?yàn)槭褂闷渌喟桶纺芩幬锏牟∪送蝗煌Ｋ幋_有極少病例發(fā)生NMS，因此在停用本品時(shí)應(yīng)小心。撤藥應(yīng)緩慢，如果緩慢撤藥仍出現(xiàn)癥狀和/或體征，則需要增加左旋多巴的劑量。 本品總是作為左旋多巴治療的輔助治療。因此，左旋多巴治療的注意事項(xiàng)在本品治療時(shí)亦應(yīng)考慮在內(nèi)。 本品增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/芐絲肼制劑的生物利用度比其增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10％，因此當(dāng)左旋多巴/芐絲肼加用本品治療時(shí)出現(xiàn)多巴胺能不良反應(yīng)的可能性較大。為減少與左旋多巴相關(guān)的多巴胺能不良反應(yīng)，通常需要根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)在本品治療的最初幾天至幾周內(nèi)調(diào)整左旋多巴的劑量（見[用法和用量]和[不良反應(yīng)]）。 本品可能會(huì)加重左旋多巴所致的體位性低血壓。當(dāng)病人還服用其它可以導(dǎo)致體位性低血壓的藥物時(shí)，使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。 在臨床研究中，多巴胺能不良反應(yīng)，例如運(yùn)動(dòng)障礙，在本品和多巴胺激動(dòng)劑（例如溴隱亭）、司來吉蘭或金剛烷胺合用時(shí)較安慰劑與以上藥物聯(lián)用時(shí)更常見。當(dāng)開始使用本品時(shí)，可能需要調(diào)整其它抗帕金森病藥物的劑量。 本品和左旋多巴聯(lián)用可引起頭暈和直立性低血壓的癥狀。因此，在駕駛和操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥

動(dòng)物研究中，本品濃度顯著高于治療濃度時(shí)，未發(fā)現(xiàn)明顯致畸或原發(fā)性胎兒毒性效應(yīng)。然而，沒有本品用于妊娠婦女的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦妊娠期使用。 在動(dòng)物試驗(yàn)中，本品可經(jīng)乳汁排泌。它對(duì)嬰兒的安全性仍未知，因此在本品治療期間不應(yīng)哺乳。

兒童用藥

到目前為止，尚沒有兒童應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)。

老年患者用藥

對(duì)老年人不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

禁忌與本品同時(shí)使用非選擇性MAO（MAO-A和MAO-B）抑制劑（如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺）。同樣，禁忌與本品同時(shí)使用選擇性MAO-A抑制劑加選擇性MAO-B抑制劑。 本品可以與司來吉蘭（選擇性的MAO-B抑制劑）聯(lián)合使用，但是后者的日劑量不能超過10mg。 由于其作用機(jī)理，本品可能干擾含兒茶酚結(jié)構(gòu)藥物的代謝并增強(qiáng)它們的作用。因此，對(duì)那些接受通過COMT代謝的藥物治療的病人，如利米特羅、異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴和阿撲嗎啡，給予本品要謹(jǐn)慎。 在推薦劑量下未觀察到本品和卡比多巴有相互作用。未進(jìn)行本品和芐絲肼藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。在健康志愿者的單次給藥研究中，未觀察到本品和丙咪嗪以及本品和嗎氯貝胺有相互作用。同樣，在帕金森病病人的重復(fù)給藥研究中未觀察到本品和司來吉蘭有相互作用。但是，本品與幾種藥物包括MAO-A抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥物、去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如地昔帕明、馬普替林、文拉法辛及含有兒茶酚結(jié)構(gòu)通過COMT代謝的藥物同時(shí)使用的臨床經(jīng)驗(yàn)仍然有限，如果本品與以上任何一種藥物聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測（見[注意事項(xiàng)]）。 本品在胃腸道能與鐵形成螯合物，本品和鐵制劑的服藥間隔至少2-3小時(shí)（見[不良反應(yīng)]）。 本品結(jié)合于人白蛋白結(jié)合位點(diǎn)II，該位點(diǎn)也與其它一些藥物例如地西泮和布洛芬結(jié)合。未進(jìn)行與安定和非甾體抗炎藥之間相互作用的臨床研究。體外實(shí)驗(yàn)表明藥物治療濃度下無顯著的置換反應(yīng)發(fā)生。

藥物過量

沒有本品過量的病例報(bào)告。男性給藥的最高劑量為2400mg/天。急性過量的處理應(yīng)對(duì)癥治療。

貯藏

10-30°C。

規(guī)格

0.2g*30片

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20010229

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊證號(hào)86978672000201

生產(chǎn)企業(yè)

OrionCorporation 芬蘭奧利安公司