警告

甲狀腺C細胞腫瘤風(fēng)險完整的警示信息請參見說明書在嚙齒類動物中，司美格魯肽可引起甲狀腺C細胞腫瘤。尚不清楚司美格魯肽能否導(dǎo)致人類甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)，因為臨床或非臨床研究均無法確定其與人類的相關(guān)性。司美格魯肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)。應(yīng)告知患者可能的MTC風(fēng)險及甲狀腺腫瘤的癥狀。

藥品名稱

通用名稱:司美格魯肽注射液商品名稱:諾和泰”(Ozempic)
英文名稱:SemaglutideInjection
漢語拼音:SimeigelutaiZhusheye

成份

活性成份:司美格魯肽(通過基因重組技術(shù)，利用釀酒酵母細胞生產(chǎn)的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物)。1ml注射液中含有1.34mg司美格魯肽。每支預(yù)填充注射筆含有司美格魯肽2mg，置于1.5ml溶液中?；瘜W(xué)名稱:Ne20[(S)-(22,40-二羧酸-10，19,24-三氧代-3，6,12，15-四氧雜-9，18，23-三氮雜四十烷-1-?；?][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C187H2g1N4sOs9分子量:4113.58g/mol輔料:磷酸氫二鈉二水合物、丙二醇、苯酚、鹽酸(用于調(diào)節(jié)pH值)、氫氧化鈉(用于調(diào)節(jié)pH值)和注射用水。本品以苯酚作為抑菌劑，每100ml本品中加入苯酚0.550g。

性狀

本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液體;pH=7.4。

適應(yīng)癥

●本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制:在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者?！襁m用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風(fēng)險。

規(guī)格

1.34mg/ml，3ml(預(yù)填充注射筆)

用法用量

用量司美格魯肽的起始劑量為0.25mg每周一次。4周后，應(yīng)增至0.5mg每周一次。在以0.5mg每周一次治療至少4周后，劑量可增至1mg每周一次，以便進一步改善血糖控制水平。本品0.25mg并非維持劑量。不推薦每周劑量超過1mg。當司美格魯肽用于聯(lián)合已有的二甲雙胍治療時，可維持當前二甲雙胍劑量不變。當本品用于聯(lián)合已有的磺脲類藥物治療時，應(yīng)考慮減少磺脲類藥物的劑量,以降低低血糖的風(fēng)險(見[不良反應(yīng)]和[注意事項])。無需為調(diào)整本品劑量而進行自我血糖監(jiān)測。但是，當開始使用本品與磺脲類藥物聯(lián)合治療時，則可能需要自我監(jiān)測血糖，以調(diào)整磺脲類藥物的劑量，從而降低低血糖的風(fēng)險(見[注意事項])。特殊人群腎損害輕度、中度或重度腎損害患者無需調(diào)整劑量。在重度腎損害患者中使用司美格魯肽的經(jīng)驗有限。不推薦終末期腎病患者使用本品(見[藥代動力學(xué)])。肝損害肝損害患者無需調(diào)整劑量。在重度肝損害患者中使用司美格魯肽的經(jīng)驗有限。在用本品治療該類患者時應(yīng)慎重(見[藥代動力學(xué)])。用法本品應(yīng)每周注射-次，可在一天中任意時間注射，無需根據(jù)進餐時間給藥。本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或上臂。改變注射部位時無需進行劑量調(diào)整。本品不可靜脈或肌肉注射。如有必要，可以改變每周給藥的日期，只要兩劑間隔至少2天(>48小時)即可。在選擇新的給藥時間后，應(yīng)繼續(xù)每周給藥一次。有關(guān)給藥的更多信息見使用和其他操作的特別注意事項。遺漏用藥如發(fā)生遺漏用藥，應(yīng)在遺漏用藥后5天內(nèi)盡快給藥。如遺漏用藥已超過5天，則應(yīng)略過遺漏的劑量，在正常的計劃用藥日接受下-次用藥。在每種情況下，患者均應(yīng)恢復(fù)每周一次的規(guī)律給藥計劃。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié)在8項IIa期試驗中，共有4792例患者暴露于司美格魯肽。臨床試驗最常報告的不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)疾病，包括惡心(十分常見)、腹瀉(十分常見)和嘔吐(常見)。通常，這些反應(yīng)的嚴重程度為輕度或中度且持續(xù)時間較短。不良反應(yīng)列表表1列出了2型糖尿病患者所有IIa期試驗中確定的不良反應(yīng)(在[臨床試驗]中進一步描述)。不良反應(yīng)的頻率是基于IIa期試驗(不包括心血管結(jié)局試驗)的匯總數(shù)據(jù)得出(詳見表格后文字)按照系統(tǒng)器官分類和絕對頻率列出不良反應(yīng)。頻率定義為:十分常見:(≥1/10);常見:(≥1/100至<1/10);偶見:(≥1/1000至<1/100);;罕見:(≥1/10000至<1/1000)和十分罕見:(<1/10000)。在每個頻率分組中，不良反應(yīng)均按照嚴重性降低的順序列出。2年心血管結(jié)局和安全性試驗在心血管高危人群中，不良反應(yīng)特征與其他IIa期試驗觀察到的不良反應(yīng)相似(詳見[臨床試驗])。部分不良反應(yīng)描述低血糖本品單藥治療時，并未觀察到嚴重低血糖事件。主要在本品與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用時觀察到嚴重低血糖(聯(lián)合磺脲類藥物時1.2％的受試者，0.03例事件/患者年;聯(lián)合胰島素時1.5％的受試者，0.02例事件/患者年)。本品與磺脲類藥物之外的其他口服降糖藥聯(lián)合使用時，觀察到的低血糖事件非常少(0.1％受試者，0.001例事件/患者年)。胃腸道不良反應(yīng)司美格魯肽0.5mg組和1mg組分別有17.0％和19.9％的患者發(fā)生惡心，12.2％和13.3％的患者腹瀉，6.4％和8.4％的患者嘔吐。大多數(shù)事件的嚴重程度為輕度至中度，且持續(xù)時間短。分別有3.9％和5％的患者因不良事件停藥。這些事件最常在治療的最初幾個月內(nèi)報告。低體重患者使用本品治療時，可能會出現(xiàn)更多的胃腸道副作用。急性胰腺炎在Ila期試驗中，經(jīng)裁定確認的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽組和對照組分別為0.3％和0.2％。在為期2年的心血管結(jié)局試驗中，經(jīng)裁定確認的急性胰腺炎的發(fā)生率在司美格魯肽組和安慰劑組分別為0.5％和0.6％(見[注意事項])。糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥一項為期2年的臨床試驗研究了3297例2型糖尿病患者，這些患者伴有心血管高風(fēng)險，糖尿病病程長以及血糖控制不佳。在這項試驗中，與安慰劑組(1.8％)相比，司美格魯肽治療組(3.0％)有更多的患者發(fā)生了裁定的糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥事件。已有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在接受胰島素治療后也觀察到了這一結(jié)果。治療差異出現(xiàn)在治療早期并且持續(xù)整個試驗。糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的系統(tǒng)評價僅在心血管結(jié)局試驗中進行。在長達1年的臨床試驗中，共納入了4807例2型糖尿病患者，司美格魯肽組(1.7％)和對照藥物組(2.0％)所報告的糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)的不良事件的比例相似。因不良事件而停藥使用本品0.5mg和1mg治療的患者，因不良事件停藥的發(fā)生率分別為6.1％和8.7％，而安慰劑組是1.5％。導(dǎo)致停用司美格魯肽的最常見的不良事件為胃腸道事件。注射部位反應(yīng)本品0.5mg和1mg治療的患者分別有0.6％和0.5％報告注射部位反應(yīng)(如注射部位皮疹、紅斑)。這些反應(yīng)通常為輕度。免疫原性與含蛋白或肽類的藥品的潛在免疫特性-致，患者在接受本品治療后可能會產(chǎn)生抗體。基線后任何時間點抗司美格魯肽抗體檢測陽性的患者比例很低(1-2％)，且試驗結(jié)束時沒有患者產(chǎn)生抗司美格魯肽中和抗體或具有內(nèi)源性GLP-1中和效應(yīng)的抗司美格魯肽抗體。心率升高曾有使用GLP-1受體激動劑后發(fā)生心率升高的情況。在Ila期試驗接受本品治療的受試者中，觀察到平均每分鐘心跳(bpm)從基線72-76次增加1到6次。在伴有心d管風(fēng)險的受試者中進行的--項長期試驗中，接受本品治療的受試者在治療2年后心率升高>10bpm的比例為16％，而安慰劑組受試者在治療2年后心率升高>10bpm的比例為11％。.疑似不良反應(yīng)的報告藥品批準上市后報告疑似不良反應(yīng)十分重要，以便對藥品的受益/風(fēng)險平衡進行持續(xù)監(jiān)測。醫(yī)療專業(yè)人士應(yīng)通過國家相關(guān)報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應(yīng)。[禁忌]對本品活性成份或本品中任何輔料過敏者。甲狀腺髓樣癌(MTC)個人既往病史或家族病史，或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)(見[注意事項])。

注意事項

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品并非胰島素的替代品。尚無本品在紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級IV級的充血性心力衰竭患者中的使用經(jīng)驗，因此不推薦此類患者使用本品。胃腸道反應(yīng)使用GLP-1受體激動劑可能與胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)。在治療伴腎功能損害患者時，應(yīng)該考慮到這一點，因為惡心、嘔吐和腹瀉可能導(dǎo)致脫水，而脫水可能導(dǎo)致腎功能惡化(見[不良反應(yīng)])。急性胰腺炎曾有使用GLP-1受體激動劑后發(fā)生急性胰腺炎的情況。應(yīng)當告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀。如果懷疑胰腺炎，應(yīng)停用本品;如確診為胰腺炎，不應(yīng)再使用本品進行治療。有胰腺炎病史的患者應(yīng)慎用本品。低血糖接受本品聯(lián)合磺脲類藥物或胰島素治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險可能會增高。開始本品治療后，可以通過減少磺脲類藥物或胰島素的劑量來降低低血糖風(fēng)險(見[不良反應(yīng)])。糖尿病視網(wǎng)膜病變在接受胰島素和司美格魯肽治療并伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中，觀察到發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險增加(見[不良反應(yīng)])。已有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者在接受胰島素治療的基礎(chǔ)上加用本品時應(yīng)慎重。應(yīng)依照臨床指南，對此類患者進行密切監(jiān)測和治療。血糖控制的迅速改善與糖尿病視網(wǎng)膜病變一過性加重相關(guān)，但也不能排除其他作用機制。甲狀腺C細胞腫瘤風(fēng)險在司美格魯肽臨床相關(guān)血漿暴露水平下，小鼠和大鼠終身暴露后，會引起甲狀腺c細胞腫瘤(腺瘤和癌)發(fā)生率呈劑量依賴性和治療持續(xù)時間依賴性升高。目前尚不清楚司美格魯肽是否會引起人類甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌(MTC)，因為尚未確定司美格魯肽誘導(dǎo)的嚙齒類動物甲狀腺C細胞腫瘤與人類的相關(guān)性。另一種GLP-1受體激動劑利拉魯肽在上市后報告了MTC病例;這些報告中.的數(shù)據(jù)尚不足以確定或排除人類中MTC與GLP-1受體激動劑使用之間的因果關(guān)系。本品禁用于有MTC個人既往病史或家族病史的患者，或MEN2患者。應(yīng)告知患者使用本品可能的MTC風(fēng)險，以及甲狀腺腫瘤的癥狀(例如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶啞)。對于使用本品治療的患者，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而常規(guī)進行血清降鈣素或甲狀腺超聲監(jiān)測的價值尚不明確。由于血清降鈣素檢測特異性低以及甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高，這些監(jiān)測可能增加不必要程序的風(fēng)險。血清降鈣素值顯著升高可能提示MTC,MTC患者的降鈣素值通常>50ng/L。如果檢測了血清降鈣素并發(fā)現(xiàn)11:13:21升高，應(yīng)進一步評估該患者。對于在體格檢查或頸部影像中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，也應(yīng)進一步評估。急性腎損害在使用GLP-1受體激動劑治療的患者中，已有關(guān)于急性腎損害和慢性腎衰竭加重的上市后報告,這些病例有時可能需要血液透析。這些事件中有些發(fā)生在沒有己知的基礎(chǔ)腎病的患者中。大多數(shù)報告的事件發(fā)生在既往出現(xiàn)過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的患者中。對于報告重度胃腸道不良反應(yīng)的患者，應(yīng)在開始使用本品或進行劑量遞增時監(jiān)測其腎功能。過敏反應(yīng)使用GLP-1受體激動劑曾有報告嚴重的過敏反應(yīng)(如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫)。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品;立即給予標準治療，并監(jiān)測患者直至體征和癥狀消退。切勿用于既往對本品過敏的患者(見[禁忌])。其他GLP-1受體激動劑有引起速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫的報告。既往曾對另一種GLP-1受體激動劑有血管性水腫或速發(fā)過敏反應(yīng)史的患者應(yīng)慎用本品，因為尚不明確此類患者接受本品治療后是否更容易發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)。鈉含量本品每劑含鈉小于1mmol(23mg)，即基本上“無鈉”。對駕駛和機械操作能力的影響司美格魯肽對駕駛車輛或使用機器的能力沒有影響或影響很小可以忽略不計。當與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用時，應(yīng)建議患者在駕駛和使用機器時采取預(yù)防措施，避免發(fā)生低血糖(見[注意事項])。使用和其他操作的特別注意事項注射筆僅供一人使用。本品僅在無色或幾乎無色澄明時才可使用。本品不得在冷凍后使用。本品應(yīng)使用長度不超過8mm的針頭給藥。本注射筆應(yīng)與一次性的諾和針配合使用。本品不包含針頭。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠妊娠婦女使用司美格魯肽的數(shù)據(jù)有限。本品禁用于妊娠期。如果患者準備懷孕，或已經(jīng)懷孕，都應(yīng)停止本品治療。由于半衰期較長，計劃妊娠前應(yīng)至少停用本品2個月(見[藥代動力學(xué)])。哺乳不能排除對母乳喂養(yǎng)兒童的風(fēng)險，因此不應(yīng)在哺乳期使用本品?？h有生直能力的女性接受司美格魯肽治療時，推薦有生育能力的女性采取避孕措施。生育力司美格魯肽對人類生育能力的影響尚不明確。動物試驗結(jié)果顯示，司美格魯肽不會影響雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在與母體體重減輕相關(guān)的劑量水平，可見發(fā)情期延長和排卵數(shù)量小幅減少(見[藥理毒理])。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下的兒童和青少年中使用的安全性和有效性。尚未獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

老年用藥

基于包括20-86歲患者在內(nèi)的研究數(shù)據(jù)分析，年齡對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響。不需要根據(jù)年齡調(diào)整劑量。在年齡≥75歲的患者中的治療經(jīng)驗有限(見[藥代動力學(xué)])。

藥物相互作用

司美格魯肽能延緩胃排空，可能影響同時使用的口服藥的吸收速率。服用需快速胃腸道吸收的口服藥的患者，使用本品時應(yīng)慎重。撲熱息痛通過標準餐試驗期間撲熱息痛的藥代動力學(xué)評估發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可延緩胃排空的速率。與本品1mg聯(lián)用時，撲熱息痛的0~60分鐘藥時曲線下面積(AUCo.60min)和峰濃度(Cmx)分別下降了27％和23％。撲熱息痛的總暴露量(AUCo.sh)不受影響。與本品合并用藥無需調(diào)整撲熱息痛的劑量?？诜茉兴庮A(yù)期司美格魯肽不會降低口服避孕藥的療效，因為口服避孕藥復(fù)方制劑(0.03mg炔雌醇/0.15mg左炔諾孕酮)與本品聯(lián)合給藥時，司美格魯肽對炔雌醇和左炔諾孕酮總暴露量的影響不具有臨床意義。炔雌醇的暴露量不受影響;穩(wěn)態(tài)時左炔諾孕酮的暴露量增高20％。該復(fù)方的各組分的峰濃度(Cmax)均未受影響。阿托伐他汀司美格魯肽不會改變阿托伐他汀單次給藥(40mg)后的總暴露量。阿托伐他汀的峰濃度(Cmax)下降了38％。評估認為該變化無臨床意義。地高辛司美格魯肽不會改變地高辛單次給藥(0.5mg)后的總暴露量和峰濃度(Cmax)。二甲雙胍司美格魯肽不會改變二甲雙胍在500mg每日2次共3.5天給藥后，二甲雙胍的總暴露量和峰濃度(Cmax)。華法林司美格魯肽不會改變?nèi)A法林(25mg)單次給藥后R-和S-華法林的總暴露量或峰濃度(Cmax)，通過國際標準化比值(INR)檢測發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽對華法林的藥效學(xué)影響不具有臨床意義。但當使用華法林和/或其他香豆素衍生物的患者開始本品治療時，仍建議頻繁監(jiān)測INR。配伍禁忌在未開展相容性研究的情況下，本品不得與其他藥品混合使用。

藥物過量

臨床試驗曾報告過單次劑量高達4mg和一-周劑量高達4mg的藥物過量。最常報告的不良反應(yīng)為惡心。所有患者均康復(fù)且未發(fā)生任何并發(fā)癥。尚無針對司美格魯肽過量的特異性解毒劑。如果發(fā)生藥物過量，應(yīng)當根據(jù)患者的臨床體征和癥狀采取適當?shù)闹С种委?。考慮到司美格魯肽的半衰期長(約1周)，可能有必要延長對這些癥狀的觀察期和治療期(見[藥代動力學(xué)])。

臨床試驗

藥效學(xué)作用所有的藥效學(xué)評價均在司美格魯肽1mg每周一次、治療12周(包括劑量遞增)達到穩(wěn)態(tài)后進行?？崭购筒秃笱?司美格魯肽可以降低空腹和餐后血糖濃度。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽1mg治療可降低血糖，表現(xiàn)在以下參數(shù)自基線的絕對變化(mmol/L)以及與安慰劑相比的相對降低(％)方面:空腹血糖(1.6mmol/L;降低22％)、餐后2小時血糖(4.1mmol/L;降低37％)、平均24小時血糖(1.7mmol/L;降低22％)以及三餐的餐后血糖波動(0.6-1.1mmol/L，與安慰劑相比)。司美格魯肽可在首次給藥后降低空腹血糖。β細胞功能和胰島素分泌:司美格魯肽可改善β細胞功能。與安慰劑相比，司美格魯肽可以改善2型糖尿病患者第1時相和第2時相的胰島素分泌(分別增加3倍和2倍)，并提高2型糖尿病患者β細胞的最大分泌能力。此外，與安慰劑相比，司美格魯肽治療增加了空腹胰島素水平。胰高血糖素分泌:司美格魯肽可降低空腹和餐后胰高血糖素水平。在2型糖尿病患者中，與安慰劑相比，司美格魯肽可使胰高血糖素出現(xiàn)以下相對下降:空腹胰高血糖素(8-21％)、餐后胰高血糖素分泌(14-15％)和平均24小時胰高血糖素水平(12％)。葡萄糖依賴性胰島素和胰高血糖素分泌:司美格魯肽以葡萄糖依賴性方式、通過刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌，來降低高血糖濃度。使用司美格魯肽后，2型糖尿病患者的胰島素分泌速率與健康受試者相當。在誘導(dǎo)低血糖時，與安慰劑相比，司美格魯肽并未改變2型糖尿病患者的胰高血糖素升高的反向調(diào)節(jié)反應(yīng)，也不影響C肽水平降低。胃排空:司美格魯肽會導(dǎo)致餐后早期胃排空略延遲，從而降低餐后血液循環(huán)中血糖升高的速度。食欲、能量攝入和食物選擇:與安慰劑相比，司美格魯肽可使連續(xù)3餐隨意進餐的能量攝入降低18-35％。支持這一結(jié)果的依據(jù)包括司美格魯肽誘導(dǎo)產(chǎn)生的空腹狀態(tài)和餐后的食欲抑制、飲食控制改善，對食物渴望減少以及對高脂食物的偏好相對減低?？崭购筒秃笱?與安慰劑相比，司美格魯肽可使空腹甘油三酯和極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇分別降低12％和21％。高脂餐引起的餐后甘油三酯、VLDL膽固醇降低>40％。心臟電生理學(xué)(QTc):在一項全面QTc試驗中評價了司美格魯肽對心臟復(fù)極的影響。在超治療劑量水平(劑量高達1.5mg并達到穩(wěn)態(tài))，司美格魯肽不會延長QTc間期。臨床有效性和安全性改善血糖控制和降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率是2型糖尿病治療的重要組成部分。.在6項隨機對照IIa期試驗中評價了本品0.5mg和1mg每周一次給藥的有效性和安全性，這些試驗共納入7215例2型糖尿病患者(4107例接受司美格魯肽治療)。5項試驗將血糖療效評估作為主要目的，一項試驗將心血管結(jié)局作為主要目的。另外進行了兩項臨床試驗，分別比較了本品0.5mg和1mg與西格列汀100mg每日一次給藥(共計868例患者)，及與度拉糖肽0.75mg和1.5mg每周一次給藥(共計1201例患者)的有效性和安全性。與安慰劑和活性對照治療(西格列汀、甘精胰島素、艾塞那肽緩釋制劑和度拉糖肽)相比，司美格魯肽治療(最長2年)可使糖化血紅蛋白(HbA1c)下降和體重減輕，療效持久，具有統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性和臨床意義。年齡、性別、人種、種族、基線體重指數(shù)(BMI)、基線體重、糖尿病病程.和腎功能損害程度不影響司美格魯肽的療效。本品與二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)合治療1)以艾塞那肽緩釋劑型為對照研究(SUSTAIN3)在一項為期56周的開放標簽試驗中，813例接受二甲雙胍單藥治療(49％)、二甲雙胍加磺脲類藥物(45％)或其他藥物(6％)的患者隨機分配至本品1mg組或艾塞那肽緩釋制劑2mg每周一次治療組。在心血管研究(SUSTAIN6)中，123例患者在基線時接受磺脲類單藥治療。本品0.5mg組、本品1mg組和安慰劑組基線時HbA1c分別為8.2％、8.4％和8.4％。在第30周，本品0.5mg組和本品1mg組以及安慰劑組的HbA1c變化分別為-1.6％、-1.5％和0.1％。心血管研究(SUSTAIN6)在一項為期104周的雙盲試驗中，3297例心血管高風(fēng)險2型糖尿病患者,.在標準治療基礎(chǔ)上，隨機接受本品0.5mg每周-一次、本品1mg每周--次或相應(yīng)的安慰劑，治療并隨訪兩年。在整個試驗中，98％的患者完成了試驗，99.6％的患者在試驗結(jié)束時可獲知生命狀態(tài)。.按年齡分布的試驗人群:1598例患者(48.5％)≥65歲，321例(9.7％)≥75歲，20例(0.6％)≥85歲。有2358例腎功能正?；蜉p度腎損害患者，832例中度和107例重度或終末期腎損害患者。61％是男性，平均年齡為65歲，平均BMI為33kg/m2。糖尿病的平均病程是13.9年。主要終點為從隨機化至首次發(fā)生主要心血管不良事件(MACE:心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)的時間。發(fā)生MACE終點組分的總數(shù)為254，包括司美格魯肽組108例(6.6％)和安慰劑組146例(8.9％)。主要和次要心血管終點的結(jié)果見圖4。司美格魯肽治療可使包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的主要復(fù)合終點風(fēng)險降低26％。心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的例數(shù)分別為90、111和71，其中司美格魯肽組分別為44例(2.7％)、47例(2.9％)和27例(1.6％)(圖4)。主要復(fù)合終點的風(fēng)險降低主要由非致死性卒中發(fā)生率降低(39％)和非致死性心肌梗死發(fā)生率降低(26％)所驅(qū)動(圖3)，有158例新發(fā)或惡化的腎病(新發(fā)持續(xù)大量白蛋白尿，血清肌酐持續(xù)加倍,.需要持續(xù)腎臟替代治療，腎臟疾病導(dǎo)致的死亡)事件。至腎病時間的風(fēng)險比[95％CI]為0.64[0.46;0.88]，由新發(fā)持續(xù)大量白蛋白尿驅(qū)動。體重治療1年后，與活性對照西格列汀組(18％和3％)和艾塞那肽緩釋制劑組(17％和4％)相比，本品0.5mg組(46％和13％)和1mg組(52-62％和21-24％)有更多受試者實現(xiàn)了≥5％和≥10％的體重減輕。在與度拉糖肽進行比較的40周試驗中，本品0.5mg治療組(44％和14％)與度拉糖肽0.75mg治療組(23％和3％)相比，以及本品1mg治療組(高達63％和27％)與度拉糖肽1.5mg治療組(30％和8％)相比有更多受試者達到體重降低≥5％和≥10％。在SUSTAIN6中，在標準治療基礎(chǔ)上，觀察到本品0.5mg組和1mg組與安慰劑0.5mg組和1mg組相比，自基線至第104周出現(xiàn)體重顯著和持續(xù)減輕(分別為本品0.5mg組和1mg組3.6kg和_4.9kg安慰劑組-0.7kg和-0.5kg)。血壓在已經(jīng)開展的研究中，可在本品0.5mg組和1mg組中觀察到平均收縮壓顯著降低(分別為3.5-5.1mmHg,5.4-7.3mmHg)。司美格魯肽組與對照組之間舒張壓無明顯差異。

藥理毒理

藥理作用司美格魯肽是一種GLP-1類似物，與人GLP-1有94％的序列同源性。司美格魯肽作為GLP-1受體激動劑，可選擇性地結(jié)合并激活GLP-1受體，GLP-1受體是天然GLP-1的靶點。GLP-1是一種通過GLP-1受體介導(dǎo)而對葡萄糖代謝產(chǎn)生多種作用的生理激素。司美格魯肽通過刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌的機制來降低血糖，兩者均為葡萄糖依賴性。因此當血糖升高時，胰島素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格魯肽降低血糖的機制還涉及輕微延遲餐后早期胃排空。司美格魯肽半衰期延長的主要機制是與白蛋白結(jié)合，使其腎清除率降低和保護其不被代謝降解;此外，司美格魯肽能抵抗DPP-4酶的降解而保持穩(wěn)定。毒理研究遺傳毒性司美格魯肽Ames試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性大鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育組合試驗中，大鼠皮下注射給予司美格魯肽0.01、0.03、0.09mg/kg/天[相當于人最大推薦劑量(MRHD)1mg/周的0.1、0.4、1.1倍]，雄性大鼠從交配前4周至交配期間給藥，雌性大鼠從交配前2周至妊娠第17天給藥。各劑量下未見對雄性大鼠生育力的影響。雌性母體大鼠在所有劑量下均可見藥理作用介導(dǎo)的體重增重和攝食量減少，所有劑量下均可見動情周期延長，≥>0.03mg/kg/天劑量下可見黃體數(shù)小幅減少，這些影響可能是繼發(fā)于司美格魯肽對攝食量和體重的藥理作用的適應(yīng)性反應(yīng);在子代中，在人體暴露量下可見胎仔生長減緩、內(nèi)臟(心血管)和骨骼(顱骨、椎骨、肋骨)異常。兔胚胎-胎仔發(fā)育試驗中，兔于妊娠第6天至第19天皮下注射給予司美格魯肽0.0010、0.0025、0.0075mg/kg/天(相當于MRHD的0.03、0.3、2.3倍)。在所有劑量下均可見藥理作用介導(dǎo)的母體體重增重和攝食量減少;≥0.0025mg/kg/天劑量下可見早期妊娠丟失及胎仔內(nèi)臟(腎臟、肝臟)和骨骼(胸骨)輕微異常的發(fā)生率增加。食蟹猴胚胎胎仔發(fā)育試驗中，于妊娠第16天至第50天每周兩次皮下注射給予司美格魯肽0.015、0.075、0.15mgkg(相當于MRHD的1.0、5.2、14.9倍)。>0.075mg/kg劑量下可見藥理作用介導(dǎo)的母體初始體重明顯降低、體重增重和攝食量減少，與胎仔的散發(fā)性異常(椎骨、胸骨、肋骨)的發(fā)生相一致。食蟹猴圍產(chǎn)期發(fā)育試驗中，于妊娠第16天至第140天每周兩次皮下注射給予司美格魯肽0.015、0.075、0.15mg/kg(相當于MRHD的0.7、3.3、7.2倍)?！?.075mg/kg劑量下可見藥理作用介導(dǎo)的母體初始體重明顯降低、體重增重和攝食量減少，與早期妊娠丟失的升高相一致，并導(dǎo)致子代略微偏小。致癌性CD-1小鼠2年致癌性試驗中，雄性小鼠皮下注射給予司美格魯肽0.3、1、3mgkg/天[以AUC計，相當于人最大推薦劑量(MRHD)1mg/周的5、17、59倍]，雌性小鼠皮下注射給予司美格魯肽0.1、0.3、1mgkg/天(相當于MRHD的2、5、17倍)。所有劑量組雄性和雌性動物均可見甲狀腺C細胞腺瘤有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加和C細胞癌數(shù)量上的增加。SD大鼠2年致癌性試驗中，皮下注射給予司美格魯肽0.0025、0.01、0.025、0.1mg/kg/天(0.0025mg/kg/天的暴露量低于定量下限;其余劑量的暴露量分別相當于MRHD的0.4、1、6倍)，所有劑量組雄性和雌性動物均可見甲狀腺C細胞腺瘤有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加，20.01mg/kg/天組雄性可見甲狀腺C細胞癌有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加。大鼠甲狀腺C細胞腫瘤與人類的相關(guān)性尚不清楚，也無法通過臨床研究或非臨床研究來確定其相關(guān)性。

藥代動力學(xué)

與天然GLP-1相比，司美格魯肽的半衰期較長，約為1周，使其適合每周一次皮下給藥。其作用延長的主要機制為與白蛋白結(jié)合，這使其腎臟清除減少并保護其不被代謝降解。此外，司美格魯肽能抵抗DPP-4酶的降解，從而增加穩(wěn)定性。吸收司美格魯肽給藥后1-3天達到最大濃度。每周一次給藥4-5周后達到穩(wěn)態(tài)暴露。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽0.5mg和1mg皮下給藥后的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別為大約16nmol/L和30nmol/L。司美格魯肽0.5mg和1mg的暴露量隨劑量成比例增加。司美格魯肽皮下注射給藥，在腹部、大腿或上臂可獲得相似的暴露水平。司美格魯肽皮下給藥的絕對生物利用度是89％。分布在2型糖尿病患者中，司美格魯肽皮下給藥后的平均分布容積約為12.5L.司美格魯肽可與血漿白蛋白廣泛結(jié)合(>99％)。代謝排泄前，司美格魯肽先經(jīng)過肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸側(cè)鏈的順序β氧化而廣泛代謝。中性內(nèi)肽酶(NEP)可能參與司美格魯肽的代謝。消除在放射性標記的司美格魯肽的單次皮下給藥研究中，發(fā)現(xiàn)司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)的主要排泄途徑是尿液和糞便;約2/3的司美格魯肽相關(guān)物質(zhì)經(jīng)尿液排泄，約1/3經(jīng)糞便排泄。約3％的司美格魯肽以原形經(jīng)尿液排泄。在2型糖尿病患者中，司美格魯肽清除率約為0.05L/h。其消除半衰期約為1周，末次給藥后約5周體循環(huán)中仍存在有司美格魯肽。特殊人群老年人群基于包括20-86歲患者在內(nèi)的IIa期研究的數(shù)據(jù)，年齡對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響。性別、人種和種族性別、人種(白人、黑人或非裔美國人、亞洲人)和種族(西班牙裔或拉美裔、非西班牙裔或拉美裔)對司美格魯肽的藥代動力學(xué)無影響。體重體重對司美格魯肽的暴露量有影響。體重越重，暴露量越低;個體間體重20％的差異將導(dǎo)致暴露量相差約16％。在40-198kg體重范圍內(nèi)，0.5mg和1mg的司美格魯肽給藥可提供充分的全身暴露。腎損害腎損害對司美格魯肽的藥代動力學(xué)并無具有臨床意義的影響。在腎功能正常受試者和不同程度腎損害的患者(輕度、中度、重度或透析患者)中，比較0.5mg司美格魯肽單次給藥后的試驗結(jié)果,驗證了上述結(jié)論。根據(jù)lla期研究數(shù)據(jù)，伴有腎損害的2型糖尿病受試者的表現(xiàn)也符合上述結(jié)論，但在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗有限。肝損害肝損害對司美格魯肽的暴露量沒有影響。在不同程度的肝損害(輕度、中度、重度)患者和肝功能正常受試者中進行比較，評價了0.5mg司美格魯肽單次給藥后的藥代動力學(xué)特點。兒童人群尚未在兒童人群中進行司美格魯肽的研究。

貯藏

首次使用前:儲存于冰箱中(2C-8C)。遠離冷凍元件。切勿冷凍本品，冷凍后切勿使用。蓋上筆帽避光保存。首次使用后:儲存于30C以下環(huán)境或冰箱中(2C-8C)。切勿冷凍本品，冷凍后切勿使用。不用時蓋.上筆帽，以避光保存。每次注射后和儲存本品時應(yīng)取下針頭。這可以防止針頭阻塞、污染、感染、溶液泄漏和給藥不準確。

包裝

本品為一次性預(yù)填充注射筆，由筆式注射器和裝有3ml液體的筆芯組成。筆芯由1型玻璃制成，筆芯的一端由橡膠活塞(氯化丁基橡膠)封閉，另一端插入帶有橡膠墊片(溴化丁基/聚異戊二烯)的鋁蓋。該注射筆由聚丙烯、聚甲醛、聚碳酸酯和丙烯腈-丁二烯苯乙烯組成。.每支筆含有3ml溶液，每次僅可注射1mg劑量。該注射筆僅用于1mg劑量的維持治療。包裝規(guī)格:1支/盒

有效期

36個月。首次使用后，本品最多可保存6周。

執(zhí)行標準

進口藥品注冊標準:JS20210011

批準文號

國藥準字SJ20210015

上市許可持有人

企業(yè)名稱:諾和諾德制藥有限公司NovoNordiskPharmaAG注冊地址:Thurgauerstrasse36/38,8050Zirich,Switzerland

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:丹麥諾和諾德公司NovoNordiskA/S