藥品名稱

通用名稱:艾度硫酸酯酶β注射液 商品名稱:海芮思/Hunterase
英文名稱:IdursulfasebetaInjection
漢語拼音:AiduliusuanzhimeibeitaZhusheye

成份

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

性狀

無色澄明液體，可帶輕微乳光。

適應(yīng)癥

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPSⅡ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

規(guī)格

6mg(3ml)/瓶。

用法用量

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100mL0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0mg)，可抽取體積為3.0mL,僅供一次性使用。建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應(yīng)超過8小時。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8mL/hr，以在規(guī)定時間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時進行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護人員進行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg)x0.5mg/kgHunterase÷2mg/mL=Hunterase總體積(mL) Hunterase總體積(mL)÷3mL/瓶=(藥瓶)總數(shù) (四舍五入以確定應(yīng)抽取的Hunterase總體積所需的整瓶數(shù)量。) 目視檢查每個小瓶。Hunterase是-種澄清至輕微乳光、無色溶液。如果小瓶內(nèi)溶液存在變色情況或顆粒物質(zhì)，請勿使用該溶液。請勿搖晃Hunterase. 使用100mL0.9％氯化鈉注射液稀釋計算的Hunterase總體積。稀釋后，應(yīng)輕輕混合輸液袋內(nèi)的溶液，但勿搖晃。如果稀釋溶液在制備后8小時內(nèi)未使用或冷藏，則應(yīng)將其丟棄。稀釋溶液可在冷藏條件下最長儲存48小時。

不良反應(yīng)

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機分配至三個試驗組(Hunterase0.5mg/kg,每周一次:10例受試者;Hunterase1.0mg/kg，每周一次:10例受試者；以及活性對照藥Elaprase0.5mg/kg，每周一次:11例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為:0.5mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情惡化1例(10％)。1.0mg/kg組發(fā)生蕁麻疹2例(20％)。. Ⅲb期試驗:對6名小于6歲并患有MPSⅡ的男性患者進行了一項為期52周、單臂、開放標簽、非對照的Hunterase臨床試驗。6名患兒均為既往接受過酶替代治療的韓國人。給予受試者Hunterase0.5mg/kg,每周一次的治療，持續(xù)52周。在本試驗受試者中的不良反應(yīng)包括蕁麻疹1例(16.7％),咳嗽1例(16.7％)。 Ⅲ期試驗:該試驗為一項為期52周雙盲、隨機、以同類品種Elaprase為活性對照(第1部分)和開放性、歷史安慰劑對照(第2部分)試驗,納入中國MPSⅡ初治患者。在已完成的第1部分中，將20名5至53歲的中國初治男性MPSⅡ患者隨機分配至2個治療組:Hunterase0.5mg/kg,每周一次:12例受試者;活性藥物0.5mg/kg每周一次:8例受試者。在Hunterase0.5mg/kg每周-次的受試者中觀察到的不良反應(yīng)包括:鼻咽炎6例(50.0％)，心瓣膜疾病3例(25.0％),呼吸系統(tǒng)疾病1例(8.3％)，喉炎1例(8.3％)，慢性中耳炎1例(8.3％),心臟擴大1例(8.3％)，右心房擴大1例(8.3％)，右心室肥大1例(8.3％)，全眼球炎1例(8.3％)，血小板減少癥1例(8.3％)，口腔潰瘍1例(8.3％)，射血分數(shù)降低1例(8.3％)，心電圖示低電壓1例(8.3％)，關(guān)節(jié)痛1例(8.3％)，血尿癥1例(8.3％)，異物1例(8.3％)，強直性驚厥1例(8.3％)。 2.本品免疫原性 本品的免疫原性在已完成的2項臨床試驗(納入既往接受過艾度硫酸酯酶治療的患者)和正在進行的1項試驗(納入中國初治患者)中已有初步評估。.在Ⅰ/Ⅱ期試驗中，治療24周后的免疫原性檢測結(jié)果顯示，三個試驗組中任何受試者的Hunterase抗體和中和抗體的狀態(tài)均未變化。在Ⅲb期試驗中，在52周Hunterase給藥期間，入組時Hunterase抗體為陰性的受試者無新增抗體。在正在進行的I期臨床試驗中，第1部分(已完成)數(shù)據(jù)在免疫原性終點上進行了探索性分析。盡管在第1部分中未進行統(tǒng)計分析，但對可獲得數(shù)據(jù)進行了描述性展示:在試驗期間對抗藥抗體(ADA)/中和抗體呈至少一次陽性的受試者被定義為ADA陽性/中和抗體陽性，并且對抗體呈陽性的受試者進行了中和抗體檢測。在Hunterase組中，ADA陽性的受試者人數(shù)為12名(100.00％)。.在Hunterase組中，基線時ADA陰性但在試驗訪視結(jié)束時ADA陽性的受試者人數(shù)為5名受試者(41.67％),在試驗結(jié)束時Hunterase組血清抗體從陽性轉(zhuǎn)為陰性的受試者共6名(50.00％)。在Hunterase組中，通過細胞攝取中和法和酶活性中和法確認的中和抗體陽性的受試者數(shù)分別為2名受試者(16.67％)和5名受試者(41.67％)。 3.本品上市后不良反應(yīng) Hunterase上市后發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)、頭暈、睡眠過度、口水腫、嘔吐、血管性水腫、皮疹、皮膚變色、皮膚反應(yīng)、蕁麻疹、輸液部位皮.疹、水腫、導管置入。由于這些反應(yīng)是由樣本量不詳?shù)娜巳鹤园l(fā)報告，因此并不能可靠地估計其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 4.同類品種的不良反應(yīng)發(fā)生情況 據(jù)國外文獻報道，同類品種在臨床試驗及上市后中還觀察到了以下不良反應(yīng)，包括:類速發(fā)/速發(fā)過敏反應(yīng)、頭痛、震顫、發(fā)紺、心律不齊、心動過速、潮紅、高血壓、低血壓、哮鳴、呼吸困難、缺氧、支氣管痙攣、呼吸急促、腹痛、惡心、腹瀉、腫舌、消化不良、紅斑、發(fā)熱、胸痛、輸液部位腫脹、面部水腫、外周水腫、輸液相關(guān)反應(yīng)。

禁忌

對本品成份或任何輔料發(fā)生過重度或危及生命的超敏反應(yīng)者。

注意事項

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時應(yīng)準備好隨時可用的適當醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase(如果出現(xiàn)嚴重癥狀)進行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風險可能更高。 急性心肺功能衰竭風險 在Hunterase臨床試驗及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心肺功能衰竭病例，但據(jù)國外文獻報道，易受循環(huán)負荷過大影響的患者，或患有急性潛在呼吸系統(tǒng)疾病或心臟和/或呼吸功能受損，且有輸液限制指征的患者在使用同類產(chǎn)品輸注過程中可能有心臟或呼吸狀態(tài)嚴重惡化的風險。在使用Hunterase輸注過程中，應(yīng)隨時準備適當?shù)尼t(yī)療支持和監(jiān)測措施，根據(jù)需要延長觀察時間。 基因完全缺失/大片段基因重排患者 Hunterase用藥和基因的相關(guān)性目前尚未得出確定性的結(jié)論。據(jù)國外文獻報道，基因完全缺失/大片段基因重排的兒科患者暴露于同類品種后，出現(xiàn)抗體(包括中和抗體)的概率較高。與錯義突變基因型患者相比，該基因型患者發(fā)生輸液相關(guān)不良事件的概率較高，并傾向于表現(xiàn)出療效不顯著(通過尿液中糖胺聚糖的量、肝臟大小和脾臟體積的減少進行評估)。 謹慎注射 輸注Hunterase后反復發(fā)生嚴重的輸液相關(guān)反應(yīng)的患者。 有對Hunterase成分過敏病史的患者。 有因Hunterase成分發(fā)生休克病史的患者。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

兒童用藥

臨床試驗中的包括38月齡及以上的兒童及青少年患者，試驗結(jié)果顯示對Hunterase治療的應(yīng)答與成人相似。用法用量無需調(diào)整。

老年用藥

尚未在老年患者中開展該藥物的臨床試驗。

藥物相互作用

尚未正式開展本品的藥物相互作用試驗。

藥物過量

尚無Hunterase用藥過量經(jīng)驗。

臨床試驗

截至目前，Hunterase的臨床試驗中有2項已完成試驗，包括1項Ⅰ/Ⅱ期試驗和1項Ⅲb期試驗。還有1項為正在進行的Ⅲ期試驗。 試驗1是一項在MPSⅡ受試者中開展的Ⅰ/Ⅱ期單盲、隨機、以同類品種Elaprase為活性對照臨床試驗。靜脈輸注給藥，每周一一次，持續(xù)24周。招募了31例年齡6至35歲、既往接受過酶替代治療的韓國男性受試者并隨機分配至三個試驗組(Hunterase0.5mg/kg,每周一次:10例受試者;Hunterase1.0mg/kg,每周一次:10例受試者;以及活性對照藥0.5mg/kg,每周一次:11例受試者)。該試驗的主要目的是基于尿GAG從基線到第24周的變化百分比藥效學測量指標評估Hunterase的療效。次要療效目的包括從基線到第24周的尿GAG變化，6分鐘步行試驗(6-MWT)變化和變化百分比，肝臟體積變化和變化百分比,心臟大小變化和變化百分比，心臟功能變化，關(guān)節(jié)活動度變化和變化百分比，以及肺功能變化。主要觀察終點如表1所示。 試驗2是一項針對小于6歲MPSⅡ兒童患者的Ⅱb期、單臂、非對照、開放標簽試驗。該試驗納入了6例既往接受酶替代治療的韓國患兒，予以靜脈輸注Hunterase0.5mg/kg，每周一次，持續(xù)52周。本試驗的主要目的是通過收集不良事件(包括輸液相關(guān)不良事件)相關(guān)信息進行安全性評估。次要目的包括審查52周治療后ECG、生命體征、實驗室檢查和體格檢查結(jié)果的變化，免疫原性評估，以及尿GAG的變化。 經(jīng)Hunterase治療52周后，主要的療效結(jié)果如表2所示。 試驗3是一項評估Hunterase對亨特綜合征(黏多糖貯積癥Ⅱ型)患者的療效和安全性的隨機、雙盲、以Elaprase為活性對照(第1部分)和開放標簽、歷史安慰劑對照(第2部分)的3期試驗。該試驗全部納入了中國初治患者。在已完成的第1部分中，將20名5至53歲的中國初治男性MPSⅡ患者隨機分配至2個治療組(Hunterase0.5mg/kg,每周一次，12例受試者;活性藥物0.5mg/kg每周一次，8例受試者)。第1階段試驗的探索性療效結(jié)果為:第53周6-MWT相對基線值的變化量分別是Hunterase組52.33+34.49m，活性藥物組44.71XxX49.30m。第53周尿GAG較基線的變化量分別為Hunterase組-203.55XxX152.39mgGAG/g肌酐，活性藥物組-166.15XxX90.21mgGAG/g肌酐。另外，通過腹部MRI測定肝臟和脾臟的體積，發(fā)現(xiàn)Hunterase組和活性藥物組受試者在接受給藥后肝臟和脾臟的體積均減小。

藥理毒理

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPSⅡ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)缺乏引起。MPSⅡ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細胞的溶酶體中逐漸積累，導致細胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS供細胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細胞表面的M6P受體結(jié)合，進入細胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β5mg/kg(以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

藥代動力學

Ⅲ期研究中對既往未接受過ERT治療的亨特綜合征患者進行的雙盲、隨機化、活性對照研究，收集了由12名患者組成的試驗組(Hunterase)的藥代動力學數(shù)據(jù)。每周一次靜脈內(nèi)給予0.5mg/kg的Hunterase,持續(xù)52周(共13個周期)，并在訪視2(周期1D1)和訪視26(周期7D1)給藥前即刻、開始輸注后.5分鐘、1、2、6、8、12、24、48小時采集血液以評估藥代動力學(共9個采血點)。使用抗原特異性ELISA測定法定量測定艾度硫酸酯酶β的血清濃度。主要藥代動力學參數(shù)如下: 未進行藥物乳汁分泌、胎盤屏障和血腦屏障的相關(guān)動力學研究。未對特殊人群進行藥代動力學研究。

貯藏

本品儲存于2C至8C冷藏條件下。 避光保存，不得冷凍，不得振搖。 超過本品標識有效期后，不得使用。 本品不含防腐劑，稀釋后的溶液應(yīng)立即使用。如果不能立即使用，稀釋后的溶液可在2"C至8C下冷藏儲存最長48小時，如果在室溫下儲存，則必須在8小時內(nèi)使用。

包裝

6mL容量的透明I型玻璃注射劑瓶，配灰色特氟龍涂覆氯丁橡膠瓶塞和易拉蓋。1瓶/盒。

有效期

30個月。

批準文號

國藥準字SJ20200022

上市許可持有人

企業(yè)名稱:綠十字，GreenCrossCorporation 注冊地址:586Gwahaksaneop2ro,Ochangeup,Cheongwon-gu,Cheongju-si, Chungcheongbuk-do,RepublicofKorea

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱:綠十字，GreenCrossCorporation 生產(chǎn)地址:586Gwahaksaneop2-ro,Ochang-eup,Cheongwon-gu,Cheongju-si, Chungcheongbuk-do,RepublicofKorea 電話和傳真號碼:0082-31-260-9106;0082-31-260-9408 網(wǎng)址或電子信箱:www.greencross.com

境內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)

企業(yè)名稱:諾愛藥業(yè)(上海)有限公司 注冊地址:中國(上海)自由貿(mào)易試驗區(qū)耀華路251號一幢一層