藥品名稱

通用名稱：氟維司群注射液
英文名稱：FulvestrantInjection
漢語拼音：FuweisiqunZhusheye

成份

活性成份為：氟維司群，化學(xué)名稱為：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇;輔料為：乙醇96％，苯甲醇，苯甲酸芐酯，蓖麻油化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C32H47F5O3S。分子量：606.78。

性狀

本品為無色至黃色的澄明黏稠液體。

適應(yīng)癥

本品可用于在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

規(guī)格

5ml:0.25g

用法用量

成年女性(包括老年婦女)：推薦劑量為每月給藥一次，一次500mg，首次給藥后兩周時需再給予500mg劑量。兒童及青少年:因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。*腎功能損害的患者:*對于輕度至中度腎功能損害的患者(肌酐清除率≥30mL/min)，無需調(diào)整劑量。未在嚴(yán)重腎功能損害的患者(肌酐清除率<30mL/min)中評價本品的安全性和有效性，因此建議這些患者慎用(見(注意事項))。肝功能損害的患者:對于輕度至中度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。但由于在這些患者中氟維司群的暴露可能增加，故應(yīng)慎用本品。沒有本品對于重度肝功能損害患者的研究資料(見(禁忌)、(注意事項)和(藥代動力學(xué)))。使用方法：臀部連續(xù)緩慢肌注兩支5ml注射液(1-2分鐘/5ml)，每側(cè)臀部注射一支。由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時應(yīng)謹(jǐn)慎。用藥指南：由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時應(yīng)謹(jǐn)慎（見(注意事項)）。注意：使用前不得對安全型針頭（BDSafetyGlideShieldingHypodermicNeedle）進(jìn)行高壓滅菌。在使用和處置過程中應(yīng)始終保持將手置于注射針之后。每一支注射器的使用步驟：由托盤中取出玻璃注射針筒，檢查是否有破損。撕開安全型注射器（SafetyGlide?）外包裝。用藥溶液使用前應(yīng)進(jìn)行目測，確保無微粒物質(zhì)或者變色。直立握住注射器的有棱紋部分（C）。另一只手握住蓋子（A）并小心地前后翹起，直到蓋子斷開并可以被拉下，不要旋轉(zhuǎn)（見圖1）5.沿筆直向上的方向取下蓋子（A）。為了保持無菌，不要接觸注射器尖端（B）（見圖2）6.將安全針頭連接到Luer-Lok接口并擰緊（見圖3）7.在垂直平面移動之前，檢查針頭是否已固定到Luer接口。8.將保護(hù)罩由注射針處拔出，不得損傷針尖。9.將注射器置于注射部位。取下針頭套。10.排出注射器中多余的氣體。11.在臀部緩慢肌內(nèi)注射（1-2分鐘/支）。為方便使用者，針頭斜面向上的位置指向推桿臂（見圖4）。12.注射后，立即用單指抬起輔助推桿臂，啟動保護(hù)裝置（見圖5）。注：啟動保護(hù)裝置時遠(yuǎn)離自己和他人。啟動時會聽到“咔噠”聲音，檢查確認(rèn)針尖完全被覆蓋。處理預(yù)填充型注射劑僅供一次性使用。任何未使用的產(chǎn)品或廢棄物應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生管理要求處理。配伍禁忌：因缺少配伍禁忌研究，本品不得與其它藥物混合。

不良反應(yīng)

根據(jù)臨床研究、上市后研究或自發(fā)性報告提供的全部不良反應(yīng)信息匯總以下不良反應(yīng)，最常見不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、無力、惡心和肝酶(ALT、AST、ALP)升高。以下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，是基于下述研究中本品500mg治療組的合并安全性分析計算而得的：CONFIRM(D6997C00002研究)、FINDER1(D6997C00004研究),FINDER2(D6997C00006研究)以及NEWEST(D6997C00003研究，該研究用于比較本品500mg劑量及250mg劑量)。下表所列的頻率基于所有報告的不良反應(yīng)，無論研究者評估認(rèn)為是否與治療存在因果關(guān)系。

禁忌

本品禁用于:已知對本品活性成份或任何輔料過敏的患者；孕婦及哺乳期婦女(見[孕婦及哺乳期婦女])；嚴(yán)重肝功能損害的患者(見[注意事項]和[藥代動力學(xué)])。本品含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。

注意事項

輕度至中度肝功能損害的患者應(yīng)慎用本品(見[用法用量]、[禁忌]和[藥代動力學(xué)])。嚴(yán)重腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品(肌酐清除率<30mL/min)。考慮到本品的給藥途徑為肌注，有出血體質(zhì)或血小板減少癥或正接受抗凝劑治療的患者應(yīng)慎用本品。晚期乳腺癌婦女中常見血栓栓塞發(fā)生，這在臨床研究中也被觀察到。當(dāng)給予高?；颊弑酒分委煏r應(yīng)考慮到這一點。曾報道過使用Faslodex注射液注射部位相關(guān)事件，包括坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變性疼痛和外周神經(jīng)病變。由于接近下面的坐骨神經(jīng)，在臀部肌肉外上象限注射本品時應(yīng)謹(jǐn)慎（請見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。尚無氟維司群對骨骼作用的長期資料?？紤]到氟維司群的作用機制，會有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的潛在危險。干擾雌二醇抗體測定由于氟維司群和雌二醇的結(jié)構(gòu)相似，氟維司群可能干擾基于抗體的雌二醇的抗體含量測定，并且可能導(dǎo)致雌二醇水平假性升高。運動員慎用。對于駕駛及操作機械能力的影響：本品不會或很少會影響患者駕駛和操作機械的能力。然而本品治療期間常有虛弱無力的報告。對于有這些不良反應(yīng)的患者在駕駛和操作機械時應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女應(yīng)建議育齡婦女在接受治療時使用有效方式避孕。妊娠孕婦禁用本品(見[禁忌])。在大鼠和家兔中單劑肌注本品后，可見氟維司群透過胎盤。動物試驗中顯示氟維司群具有生殖毒性,包括胎兒畸形率和死亡率升高(見薄理研究。如在使用本品期間患者懷孕，應(yīng)告知對胎兒的潛在?？秃土鳟a(chǎn)的可能。哺乳在使用本品治療期間,應(yīng)停止哺乳。在哺乳大鼠中可見氟維司群分泌入乳汁。尚不明確氟維司群是否會分泌進(jìn)入人的乳汁，考慮到氟維司群對哺乳期嬰兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng),哺乳期間禁用本品(見[禁忌])。生育力尚未研究本品對人類生育力的影響。

兒童用藥

因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。

老年用藥

在歐洲和北美進(jìn)行的注冊臨床研究9238IL/0020和9238IL/0021中納入了65歲以上患者(見[臨床研究])，按年齡對腫瘤緩解進(jìn)行評價時，氟維司群治療組65歲及以上的患者出現(xiàn)客觀緩解率分別為16％和11％。在中國進(jìn)行的氟維司群250mg注冊研究D6997L00004中納入了35例65歲及以上患者，因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。在中國進(jìn)行的氟維司群500mg注冊研究D6997L00021中納入了27例65歲及以上患者因病例數(shù)有限未進(jìn)行比較分析。

藥物相互怍用

與咪達(dá)唑侖(CYP3A4的底物)相互作用的臨床研究表明氟維司群對CYP3A4無抑制作用。與利福平(CYP3A4的誘導(dǎo)劑)和酮康唑(CYP3A4的抑制劑)相互怍用的臨床研究表明,氟維司群的清除率未發(fā)生臨床相關(guān)性的改變。故同時使用氟維司群與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑時無需調(diào)整氟維司群給藥劑量。

藥物過量

尚無人用藥過量的經(jīng)驗。動物試驗表明當(dāng)使用高劑量的氟維司群時，未發(fā)生除直接或間接的抗雌激素效應(yīng)以外的作用（見毒理研究）。如發(fā)生藥物過量，應(yīng)對癥治療。

藥理毒理

藥理作用氟維司群為竟?fàn)幮缘拇萍に厥荏w拮抗劑，其親合力與雌二醇相似，氟維司群阻斷了雌激素的營養(yǎng)作用而本身沒有任何部分激動(雌激素樣)作用。其作用機制與下調(diào)雌激素受體(ER)蛋白水平有關(guān)。體外研究證實,氟維司群是他莫昔芬耐藥以及雌激素敏感的人乳腺癌(MCF.7)細(xì)胞系生長的可逆性抑制劑。在體內(nèi)腫瘤研究中,氟維司群可延緩裸鼠體內(nèi)人乳腺癌MCF.7細(xì)胞異種移植物的植入。氟維司群可抑制已植入的MCF-7異種移植物以及他莫昔芬耐藥的乳腺腫瘤異種移植物的生長。對氟維司群耐藥的乳腺腫瘤異種移植物可能對他莫昔芬也存在交叉耐藥性。在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中進(jìn)行體內(nèi)子宮增生試驗,氟維司群未表現(xiàn)出激動劑樣作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴進(jìn)行的體內(nèi)研究中.氟維司群可阻斷雌二醇引起的子宮增生作用。在絕經(jīng)后婦女紿予氟維司群(每月250mg)后,未見血漿中FSH和LH濃度的改變.提示無外周甾體效應(yīng)。在患有原發(fā)性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的臨床試驗表明.與安慰劑相比，氟維司群可明顯下調(diào)ER陽性腫瘤的ER蛋白,同時孕激素受體表達(dá)也有明顯的下降.這與氟維司群沒有內(nèi)源性雌激素激動作用相-致在絕經(jīng)后乳腺腫瘤新輔助治療中也證明.氟維司群500mg可下調(diào)ER和增殖標(biāo)記物K167的水平，并且下調(diào)作用大于氟維司群250mg的作用。毒理研究在多次給藥研究中，本品及其它制劑的氟維司群在被測動物中均有良好的耐受性。局部反應(yīng)(包括注射部位的肌炎和肉芽腫)是由于溶媒造成的；但與生理鹽水相比，家兔中肌炎發(fā)生的嚴(yán)重程度隨氟維司群的增加而升高。在大鼠和犬中進(jìn)行的多次肌注給藥毒性研究表明，許多觀察到的作用是由氟維司群的抗雌激素作用造成的，尤其是在雌性動物的生殖系統(tǒng)中，但也包括兩種性別動物對激素敏感的其他器官。部分犬在長期(12個月)給藥治療后，部分不同組織出現(xiàn)動脈炎。在犬中進(jìn)行口服和靜注給藥的研究，觀察到了對心血管系統(tǒng)的作用(口服時，心電圖ST段略有抬高；靜注時，有一只犬發(fā)生竇性停搏)。但這些情況發(fā)生時，其暴露水平遠(yuǎn)高于在患者中的水平(Cmax>15倍)，被認(rèn)為在臨床劑量下對人的安全性的意義有限。致癌性、致突變性和生殖損害：在一項應(yīng)用雌性和雄性大鼠，為期2年的致癌性研究中，氟維司群肌肉注射劑量為15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天和10mg/大鼠/15天，上述劑量分別相當(dāng)于給予女性患者推薦劑量250mg/月時達(dá)到的全身暴露量[AUC0-30天]的約1倍、3倍和5倍(雌性大鼠)及1.3倍、1.3倍和1.6倍(雄性大鼠)。雌性大鼠給予劑量為10mg/大鼠/15天和雄性大鼠給予劑量為15mg/大鼠/30天時，出現(xiàn)良性卵巢顆粒細(xì)胞腫瘤和睪丸萊迪希細(xì)胞腫瘤(Leydigcelltumor)的發(fā)生率升高。一項關(guān)于小鼠使用不同劑量氟維司群兩年致癌性研究顯示(口服給藥每日一次)，150和500mg/kg/天劑量組，卵巢的性索間質(zhì)瘤(良性和惡性)的發(fā)病率增加。在無作用劑量水平下，大鼠全身暴露量水平(AUC)雌鼠是人體暴露水平的約1.5倍，雄鼠為0.8倍，小鼠雄鼠和雌鼠均為人體暴露水平的約0.8倍。上述腫瘤的誘導(dǎo)作用與由周期性動物中抗雌激素藥物導(dǎo)致的促性腺素水平藥理學(xué)相關(guān)的內(nèi)分泌反饋性改變相一致。在加入和不加入哺乳動物肝臟代謝激活因子的情況下，氟維司群在多項體外試驗中未顯示致突變性或致畸性(包括應(yīng)用鼠傷寒沙門氏菌及大腸桿菌菌株進(jìn)行的細(xì)菌回復(fù)突變試驗、在人淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的體外細(xì)胞遺傳學(xué)研究、在小鼠淋巴細(xì)胞中進(jìn)行的哺乳動物細(xì)胞突變試驗和大鼠體內(nèi)微核試驗)。雌性大鼠在交配前2周和交配后1周給予劑量≥0.01mg/kg/天的氟維司群時(根據(jù)體表面積[BSA]約為推薦人用劑量的百分之一)，可導(dǎo)致生殖能力和胚胎存活下降。雌性大鼠給予劑量為0.001mg/kg/天(根據(jù)BSA約為人用劑量的千分之一)時，未見藥物對雌性大鼠生殖能力和胚胎存活的不良影響作用。在給予劑量為2mg/kg/天時(根據(jù)BSA為人用劑量的兩倍)，在29天停藥期后，雌性大鼠的生殖能力恢復(fù)至對照組水平。氟維司群對雌性大鼠生殖能力的影響作用與其抗雌激素活性一致。未研究氟維司群對雄性動物生殖能力的潛在影響作用，但在一項為期6個月的毒理學(xué)研究中，肌肉注射給予氟維司群劑量為15mg/kg/30天、10mg/大鼠/30天或10mg/大鼠/15天的雄性大鼠出現(xiàn)源于細(xì)精管的精子損失、輸精管萎縮和附睪的變性改變。停藥后20周，睪丸和附睪的病變并未恢復(fù)。上述氟維司群劑量約相當(dāng)于女性患者全身暴露量[AUC0-30天]的2倍、3倍和3倍。

藥代動力學(xué)

吸收肌肉注射本品長效制劑后，氟維司群吸收緩慢，約5天后血漿濃度達(dá)峰值（Cmax，按照本品，500mg給藥方案,第1個月內(nèi)暴露量達(dá)到(接近)穩(wěn)態(tài)(平均[CV]:分別為AUC475[33.4％]ng.天/ml.C.25.1[35.3％]ng/ml,C,ma16.3[25.9％]ng/ml).穩(wěn)態(tài)時，氟維司群血漿濃度維持在相對較窄的范圍內(nèi)，峰濃度與谷濃度之間約相差3倍。肌肉注射給藥后，在50至500mg劑量范圍，暴露量與劑量近似成正比。分布氟維司群分布快速而廣泛。其穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vd)非常大(約3-5l/kg).這表明主要分布在血管外。氟維司群與血漿蛋白高度結(jié)合(99％)。極低密度脂蛋白(VLDL),低密度脂蛋自LDL)和高密度脂蛋白(HDL部份為主要的結(jié)合對象未進(jìn)行競爭性蛋白結(jié)合的相互作用研究，尚未確定性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的作用。代謝未對氟維司群的代謝進(jìn)行充分拼究，但包括了許多與內(nèi)源性甾體相似的可能的生物轉(zhuǎn)化途徑，在抗雌激素模型中.所鑒別出的代謝產(chǎn)物活性(包括17-酮,3-硫化，3-和17-葡萄糖醛酸化代謝，氟維司群相似或較低。使用人的肝制品和重組人藥酶進(jìn)行的研究表明.CYP3A4是唯一參與氨維司群氧化的P450同工酶然而在體內(nèi)，非P450途徑更占主導(dǎo)地位。體外數(shù)據(jù)提示氟維司群不抑制CYP450同工酶。清除氟維司群主要以代謝物形式消除，主要的排泄途徑是通過糞便(約90％)，僅有少于1％是通過尿液排泄。氟維司群的清除率很高，為11+1.7mL/min/kg.表明了較高的肝勝清除率。肌注后終末半衰期(t1/2)由吸收速率控制，估計為50天。

貯藏

2℃～8℃保存。為了避光，應(yīng)將預(yù)填充型注射劑貯于原包裝中。

包裝

預(yù)灌封注射器組合件及預(yù)灌封注射用溴化丁基橡膠活塞，5ml/支，2支/盒。

有效期

24個月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02882020

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20203412

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

核準(zhǔn)日期

2020年08月12日