警告

嚴(yán)重感染 使用依那西普進(jìn)行治療的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增高，可能導(dǎo)致住院或死亡（見警告 和不良反應(yīng)）。而絕大多數(shù)出現(xiàn)上述情況的患者同時(shí)合用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)激 素。 一旦患者發(fā)生嚴(yán)重感染或膿毒血癥應(yīng)停用依那西普。 已報(bào)告的感染包括： ??活動(dòng)性結(jié)核病，包括復(fù)發(fā)的潛伏性結(jié)核病。結(jié)核病患者反復(fù)出現(xiàn)播散性或肺外病變?；?者使用依那西普前和用藥過程中，應(yīng)檢測潛伏性的結(jié)核病。使用依那西普治療前必須治 療潛伏性的結(jié)核感染。 ??侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病，和 肺孢子蟲病。患者有組織胞漿菌病或其他侵襲性真菌感染者，可能呈現(xiàn)播散性而非局限 性病變。一些活動(dòng)性感染患者的組織胞漿菌病的抗原和抗體檢測可能為陰性?；颊叩那?襲性真菌感染有發(fā)展為嚴(yán)重全身性疾病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。 ??因機(jī)會(huì)致病菌導(dǎo)致的細(xì)菌性、病毒性和其他感染,包括軍團(tuán)菌屬和李斯特菌屬。 慢性或反復(fù)感染的患者使用依那西普治療之前，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評(píng)估其承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和受益。 使用依那西普治療時(shí)和治療后，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者感染癥狀和體征的變化，包括那些治療 前的潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果呈陰性而可能發(fā)生結(jié)核感染的患者。 惡性腫瘤 有報(bào)告使用TNF-抑制劑，包括依那西普，治療的兒童和青少年患者發(fā)生淋巴瘤和其他 惡性腫瘤，有些是致命的。

藥品名稱

通用名稱：依那西普注射液 商品名：恩利（Enbrel）
英文名稱：EtanerceptSolutionforInjection
漢語拼音：YinaxipuZhusheye

成份

主要成份：依那西普 輔料：L-精氨酸鹽酸鹽，氯化鈉，蔗糖，磷酸氫二鈉二水合物，磷酸二氫鈉二水合 物和注射用水。 活性成份來源：依那西普是利用中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的人腫瘤 壞死因子受體p75Fc融合蛋白。二聚體由人腫瘤壞死因子受體2（TNFR2/p75）的胞外 配體結(jié)合部位與人IgG1的Fc片段連接組成。組成依那西普的Fc包括CH2、CH3及連 接部位，但不包括IgG1的CH1部分。依那西普包括934個(gè)氨基酸，分子量約為150kD。

性狀

澄清、無色至黃色或淺棕色溶液。

適應(yīng)癥

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） 中度至重度活動(dòng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內(nèi) 的DMARD（改善病情的抗風(fēng)濕藥）無效時(shí)，可用依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用治療。 已證實(shí)依那西普單獨(dú)使用或與甲氨蝶呤聯(lián)用時(shí)，可降低X線檢測相的關(guān)節(jié)損害進(jìn) 展率，并改善關(guān)節(jié)功能。 強(qiáng)直性脊柱炎（AS） 重度活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎的成年患者對常規(guī)治療無效時(shí)可使用依那西普治療。

規(guī)格

0.47ml:25mg。 0.94ml:50mg。

用法用量

本品需在有診斷和治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下使 用。 尚未進(jìn)行藥物相容性研究，禁止將依那西普與其他藥物混合使用。 本品的制備和使用方法請參見說明書的“依那西普注射液的使用說明”部分。 成人（18-64歲） 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 推薦劑量為25mg每周二次(間隔72－96小時(shí))或50mg每周一次，已證實(shí)50mg每 周一次的給藥方案是安全有效的（參見藥理毒理）。 強(qiáng)直性脊柱炎 推薦劑量為25mg每周二次(間隔72－96小時(shí))或50mg每周一次。 老年患者（≥65歲） 無需進(jìn)行劑量調(diào)整。用法用量與18-64歲的成人相同。 肝腎功能損害的患者 無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 注射部位 本品的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射， 與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。注射部 位的選擇和注射方法的詳細(xì)信息請參見“依那西普注射液的使用說明”。 注射前，一次性的預(yù)填充注射液需先達(dá)到室溫（大約15至30分鐘）。在達(dá)到室溫 的過程中針頭的保護(hù)蓋不應(yīng)移除。溶液澄清、無色或淡黃色或淺棕色溶液，或包含小的 透明或白色的蛋白粒。 遺漏給藥 如果遺漏一次給藥，應(yīng)建議患者在記起時(shí)立即給藥，除非下一次預(yù)期給藥是在第二 天，在這種情況下應(yīng)跳過遺漏的給藥。患者應(yīng)繼續(xù)在常規(guī)的日子里注射藥物。如果患者 直到下一次注射到期日才記起，請指導(dǎo)患者不要使用雙倍劑量。

不良反應(yīng)

安全信息匯總 最常見的不良反應(yīng)報(bào)告為注射部位反應(yīng)（比如疼痛，腫脹，瘙癢，紅斑和注射部位 出血），感染（比如上呼吸道感染，支氣管炎,膀胱感染和皮膚感染），頭痛，過敏反 應(yīng),自身抗體形成，瘙癢和發(fā)熱。 依那西普也有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。腫瘤壞死因子抑制劑，比如依那西普，會(huì)影響 免疫系統(tǒng)，他們的使用也許會(huì)影響患者自身對感染和腫瘤的抵抗能力。接受依那西普治 療后出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者小于1/100。安全性報(bào)告中也包含致命或威脅生命的感染和膿 毒血癥。使用依那西普的患者也有各種惡性腫瘤的報(bào)告，包括乳腺癌，皮膚癌和淋巴瘤。 也有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)異常以及自身免疫反應(yīng)的報(bào)告。這些包括罕見的全 血細(xì)胞減少癥和十分罕見的再生障礙貧血。使用依那西普的患者還有中樞和外周神經(jīng)系 統(tǒng)脫髓鞘病變的報(bào)告，均為罕見。另外還有罕見的狼瘡、狼瘡相關(guān)表現(xiàn)和血管炎的報(bào)告。 不良反應(yīng)匯總于以下列表 下述不良反應(yīng)是基于進(jìn)行的臨床試驗(yàn)報(bào)告和上市后監(jiān)測報(bào)告。 在各器官系統(tǒng)中，將不良反應(yīng)按發(fā)生率(可能出現(xiàn)該不良反應(yīng)的患者數(shù))高低分類列 出，分類標(biāo)準(zhǔn)如下：十分常見(≥1／10)；常見(≥1／100至?1／10)；偶見(≥1／1000至 ?1／100)；罕見(≥1／10000至?1／1000)；十分罕見（?1／10000）；未知：（無法根據(jù)現(xiàn) 有數(shù)據(jù)評(píng)估）。 對其中一些不良反應(yīng)的描述 惡性腫瘤和淋巴組織增生疾病 在4114名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用本品達(dá)6年的臨床試驗(yàn)中，觀察到各種新生惡性 腫瘤129例，其中包括聯(lián)合甲氨蝶呤和依那西普治療2年的活性對照試驗(yàn)的231名患 者。這些臨床試驗(yàn)中所觀察到的比率和發(fā)病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項(xiàng) 351名采用依那西普治療2年以上的強(qiáng)直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治療組報(bào)告 了6例惡性腫瘤。在治療其它適應(yīng)癥的患者中，報(bào)告了32例惡性腫瘤和43例非黑色素瘤皮膚癌。 在采用依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中， 7416名患者中總共報(bào)告了18例淋巴瘤。 上市后還報(bào)告了其他惡性腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（參見注意事項(xiàng)）。 注射部位各種反應(yīng) 與安慰劑相比，使用依那西普治療的風(fēng)濕疾病患者的注射部位反應(yīng)發(fā)生率明顯增高 (依那西普治療組36％，安慰劑組9％，包括紅斑和/或瘙癢、疼痛或腫脹)。注射部位反應(yīng) 通常在第一個(gè)月發(fā)生，且發(fā)生頻率在第一個(gè)月最高，隨后逐漸降低。注射部位反應(yīng)的平 均持續(xù)時(shí)間為3-5天。依那西普治療組出現(xiàn)注射部位反應(yīng)的患者大多數(shù)未予治療，給予 治療者中多數(shù)接受局部用藥，例如糖皮質(zhì)激素或者口服抗組胺藥。除此之外，部分患者 還出現(xiàn)注射部位反應(yīng)再現(xiàn)，即在最近一次的注射點(diǎn)有皮膚反應(yīng)同時(shí)在多數(shù)的先前注射點(diǎn) 也出現(xiàn)注射部位反應(yīng)。這種反應(yīng)一般為一過性的，而且治療后不再復(fù)發(fā)。 在某些適應(yīng)癥患者中進(jìn)行的對照試驗(yàn)表明，在給藥的前12周內(nèi)依那西普治療組患 者中約有13.6％，安慰劑治療組中約有3.4％出現(xiàn)注射部位反應(yīng)。 上市后曾觀察到與依那西普治療有關(guān)的注射部位的出血和淤青。 嚴(yán)重感染 在安慰劑對照試驗(yàn)中，嚴(yán)重感染（致命性、威脅生命或需要住院或需要靜脈給予抗 生素）的發(fā)生率并未增加。依那西普治療達(dá)48個(gè)月的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中出現(xiàn)嚴(yán)重感 染的比例為6.3％，包括膿腫（各種部位）、菌血癥、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、 膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內(nèi)膜炎(疑似)、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、腿部潰瘍、 口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎、鼻竇 炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。在為期2年的活性對照 試驗(yàn)中分別給予受試者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用，三個(gè)治療組發(fā) 生嚴(yán)重感染的發(fā)生率相似，但不能排除依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致感染發(fā)生率增加。 在某些適應(yīng)癥患者中進(jìn)行的24周安慰劑對照試驗(yàn)中，依那西普治療組與安慰劑治 療組的感染發(fā)生率相似。依那西普治療組患者出現(xiàn)的嚴(yán)重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸 炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導(dǎo)致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性 休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標(biāo)簽的銀屑病關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)中，1例患者報(bào)告嚴(yán)重 感染（肺炎）。 曾有使用依那西普發(fā)生嚴(yán)重和致命感染的報(bào)告，報(bào)告的病原包括細(xì)菌、分枝桿菌（含 結(jié)核病）、病毒和真菌。一些病例發(fā)生于開始使用依那西普治療后的數(shù)周內(nèi)，這些患者 除了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之外還患有基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、充血性心力衰竭、活動(dòng)性或慢性感染） （參見注意事項(xiàng)）。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，依那西普治療可能增加患有膿毒血癥患者的 死亡率。 曾有機(jī)會(huì)性感染的報(bào)告，包括侵襲性真菌感染、寄生蟲（包括原蟲）感染、病毒性 感染（包括帶狀皰疹）、細(xì)菌感染（包括李斯特菌屬和軍團(tuán)病桿菌屬）以及非典型分枝桿 菌感染。在一項(xiàng)綜合的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，15402名依那西普治療患者出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染的 總體發(fā)生率為0.09％。調(diào)整后暴露率是每100個(gè)患者年中發(fā)生0.06個(gè)事件。上市后，全 球范圍內(nèi)出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染的病例中約有一半為侵襲性真菌感染。最常報(bào)告的侵襲性真菌 感染為念珠菌、肺囊蟲屬、曲霉菌屬和組織胞漿菌。侵襲性真菌感染導(dǎo)致了一半以上機(jī) 會(huì)性感染患者的死亡。主要的致命性結(jié)果出現(xiàn)在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統(tǒng)性真菌 感染以及曲霉菌病的患者中（參見注意事項(xiàng)）。 自身抗體 在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對患者的血清樣本進(jìn)行自身抗體檢測。依那西普治療組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 患者抗核抗體（ANA）（滴度≥1:40）的陽性比例（11％）大于安慰劑治療組（5％）。通過 放射性免疫測定法（依那西普治療組15％，安慰劑治療組4％）和綠蠅短膜豆分析法（依 那西普治療組3％，安慰劑治療組0％）測得依那西普治療患者抗雙鏈DNA抗體陽性的 比例較高。依那西普治療患者產(chǎn)生抗心磷脂抗體的增加比例與安慰劑組相似。長期使用 依那西普治療對自身抗體產(chǎn)生的影響未知。 罕見報(bào)告患者（包括類風(fēng)濕因子陽性患者）產(chǎn)生其他自身抗體的同時(shí)出現(xiàn)狼瘡樣綜 合征或皮疹，這些皮疹與亞急性皮膚型紅斑狼瘡或皮膚型紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)和活組織 檢查相似。 全血細(xì)胞減少癥和再生障礙貧血 上市后曾報(bào)告全血細(xì)胞減少癥和再生障礙貧血的病例，有些造成了死亡（參見注 意事項(xiàng)）。 間質(zhì)性肺疾病 在針對所有適應(yīng)癥的依那西普對照臨床試驗(yàn)中，接受依那西普但不伴隨甲氨蝶呤治 療的患者的間質(zhì)性肺疾病發(fā)生率（發(fā)生比例）為0.06％（頻率為罕見）。在允許依那西 普和甲氨蝶呤聯(lián)合治療的對照臨床試驗(yàn)中，間質(zhì)性肺疾病發(fā)生率（發(fā)生比例）為0.47％ （頻率為偶見）。上市后曾報(bào)告間質(zhì)性肺疾病（包括肺炎和肺纖維化），部分結(jié)局為死亡。 依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療 在對同時(shí)接受依那西普和阿那白滯素治療的患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用依那 西普相比，同時(shí)使用依那西普和阿那白滯素治療時(shí)嚴(yán)重感染的發(fā)生率更高，并且有2％ (3/139)的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/mm3）。其中一名患者并 發(fā)蜂窩組織炎，經(jīng)住院治療后康復(fù)（參見注意事項(xiàng)和藥物相互作用）。 肝酶升高 在對照臨床試驗(yàn)雙盲期，使用依那西普但不聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者中，發(fā)生肝酶 升高不良事件的頻率（發(fā)生率）為0.54％（頻率為偶見）。而在使用依那西普和甲氨蝶 呤聯(lián)合治療的對照臨床試驗(yàn)的雙盲期，發(fā)生肝酶升高不良事件的頻率（發(fā)生率）為4.18％ （頻率為常見）。 自身免疫性肝炎 在針對所有適應(yīng)癥的依那西普對照臨床試驗(yàn)中，接受依那西普但不伴隨甲氨蝶呤治 療的患者的自身免疫性肝炎發(fā)生率（發(fā)生比例）為0.02％（頻率為罕見）。在允許依那 西普和甲氨蝶呤聯(lián)合治療的對照臨床試驗(yàn)中，自身免疫性肝炎發(fā)生率（發(fā)生比例）為0.24％ （頻率為偶見）。 其他不良反應(yīng) 依那西普在成人上市后使用中報(bào)告的不良反應(yīng)還包括：淋巴結(jié)病、炎癥性腸病、胸 痛、乙型肝炎再激活、驚厥、感覺異常、皮下結(jié)節(jié)等。

禁忌

對本品中活性成份或其他任何成份過敏者。 膿毒血癥患者或存在膿毒血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者。 對包括慢性或局部感染在內(nèi)的嚴(yán)重活動(dòng)性感染的患者不能使用本品治療。

注意事項(xiàng)

一般注意事項(xiàng) 感染 由于依那西普的平均消除半衰期約為70小時(shí)（范圍：7-300小時(shí)），因此在使用依 那西普治療前、治療中和治療后，必須對患者的感染情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。 曾有使用依那西普發(fā)生嚴(yán)重感染、膿毒血癥、結(jié)核病和機(jī)會(huì)性感染包括侵襲性真菌 感染,李斯特菌屬和軍團(tuán)菌屬的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。這些感染是由細(xì)菌、分枝桿 菌、真菌、病毒和寄生蟲（包括原蟲）引起的。在某些情況下，由于真菌和其他機(jī)會(huì)致 病菌不能被識(shí)別導(dǎo)致治療延誤，有時(shí)導(dǎo)致死亡。在很多報(bào)告中，患者也同時(shí)使用包括免 疫抑制劑在內(nèi)的藥物治療。在評(píng)估患者感染情況時(shí)，相關(guān)機(jī)會(huì)致病菌對患者的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng) 考慮（如地方性真菌?。?。 需要對在依那西普治療過程中出現(xiàn)新發(fā)感染的患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。如果患者出現(xiàn)嚴(yán) 重感染必須停止使用依那西普。暫無對慢性感染的患者使用依那西普的安全性和有效性 評(píng)估。復(fù)發(fā)性或慢性感染的患者或存在可能導(dǎo)致患者易受感染的潛在條件（如晚期糖尿 病或糖尿病控制不良），當(dāng)考慮使用依那西普治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 結(jié)核?。═B） 已有報(bào)告使用TNF抑制劑（包括依那西普）的患者出現(xiàn)結(jié)核病，包括彌散性結(jié)核 和肺外表現(xiàn)。結(jié)核病的出現(xiàn)可能是由于潛伏性結(jié)核感染的復(fù)發(fā)或新的感染。 在開始使用依那西普治療前，必須對結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行活動(dòng)性或潛伏性結(jié)核 病的評(píng)估。該評(píng)估包括結(jié)核病患者的個(gè)人信息及詳細(xì)醫(yī)療史、以往與結(jié)核病人的接觸史 和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進(jìn)行恰當(dāng)?shù)暮Y選試驗(yàn)，例如結(jié)合菌素皮 膚試驗(yàn)及胸部X線檢查（可以參考當(dāng)?shù)赝扑]的方法）。處方醫(yī)生應(yīng)注意結(jié)核菌素皮膚試 驗(yàn)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，特別是那些患有嚴(yán)重疾病或免疫缺陷的患者。 如果患者確診為活動(dòng)性結(jié)核病，則禁止使用依那西普治療。在依那西普開始治療前， 必須預(yù)防潛伏性結(jié)核感染。有些治療前潛伏性結(jié)核病檢測為陰性的患者，使用依那西普 后發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。使用依那西普過程中醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測患者有活動(dòng)性結(jié)核病的體征和 癥狀，包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。并應(yīng)參考適用的當(dāng)?shù)刂委熤改稀Ｈ绻颊?確診為潛伏性結(jié)核病，則在開始使用依那西普前必須按照當(dāng)?shù)赝扑]的方法進(jìn)行抗結(jié)核治 療。在這種情況下，應(yīng)慎重考慮使用依那西普治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者 結(jié)核感染的幾率會(huì)更高。 應(yīng)告知患者在使用依那西普治療期間或治療以后，患者若出現(xiàn)結(jié)核?。ɡ纾掷m(xù) 性咳嗽、體重減輕和低熱）的體征/癥狀均應(yīng)尋求醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。 乙型肝炎再激活 曾有乙型肝炎病毒(HBV)的感染者在接受包括依那西普在內(nèi)的TNF抑制劑治療時(shí) 出現(xiàn)乙型肝炎復(fù)發(fā)的報(bào)告。這包括抗-HBc陽性但HBsAg陰性的患者的乙型肝炎再復(fù) 發(fā)報(bào)告。患者在開始恩利治療之前，應(yīng)進(jìn)行HBV感染檢查。對于HBV感染檢查陽性 的患者，推薦咨詢乙型肝炎治療?？漆t(yī)生。對曾感染HBV的患者使用依那西普時(shí)應(yīng)謹(jǐn) 慎，需監(jiān)測患者HBV感染激活的征兆和癥狀。從開始治療到治療結(jié)束后數(shù)周，應(yīng)監(jiān)測 這類患者活動(dòng)性HBV感染的癥狀和體征。對于抗病毒治療與TNF-抑制劑治療聯(lián)合治 療感染了HBV的患者，目前尚未從實(shí)踐中取得足夠的數(shù)據(jù)。在發(fā)生HBV感染的患者 中，應(yīng)停用恩利并開始有效的抗病毒治療并配合適當(dāng)?shù)闹С种委煛?丙型肝炎惡化 曾有使用依那西普治療的患者出現(xiàn)丙型肝炎惡化的報(bào)告，但是尚不明確依那西普和 丙型肝炎惡化的因果關(guān)系。 依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療 與單獨(dú)使用依那西普相比，依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療與嚴(yán)重感染和中性粒細(xì) 胞減少風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。并未證實(shí)這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果。因此不推薦依那西普 和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見藥物相互作用和不良反應(yīng)）。 依那西普和阿巴西普（abatacept）聯(lián)合治療 在臨床研究中，依那西普和阿巴西普（abatacept）聯(lián)合治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā) 生率增加，并未證實(shí)這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見藥物相 互作用）。 過敏反應(yīng) 由于預(yù)填充注射器的針帽中含有乳膠（干燥的天然橡膠），已知或可能對乳膠過敏 的人在處理或注射恩利時(shí)可能發(fā)生超敏反應(yīng)。 常有報(bào)道與依那西普使用相關(guān)的過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)包括血管性水腫和蕁麻疹，嚴(yán) 重的此類反應(yīng)曾有發(fā)生。如果出現(xiàn)任何嚴(yán)重過敏或速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，必須立即停用依 那西普并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?免疫抑制 由于腫瘤壞死因子（TNF）可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，所以TNF抑制 劑（包括依那西普）會(huì)影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項(xiàng)對49名接受依那西普治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的研究中，無證據(jù)顯示其可能抑制遲發(fā)性超敏反應(yīng)，免疫 球蛋白水平降低或效應(yīng)細(xì)胞群計(jì)數(shù)改變。 當(dāng)患者明顯暴露于水痘-帶狀皰疹病毒時(shí)應(yīng)暫停使用依那西普，并應(yīng)考慮使用水痘- 帶狀皰疹免疫球蛋白預(yù)防治療。 在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明確。 惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病 實(shí)體瘤和惡性血液?。ú话ㄆつw癌） 上市后曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報(bào)告（參見不良反應(yīng)） 在TNF抑制劑的臨床試驗(yàn)中，與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤的病 例較多，但較為罕見，且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。 上市后觀察，使用TNF-抑制劑的患者有患白血病的報(bào)告。此外，長期處于高活性炎癥 疾病狀態(tài)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的淋巴瘤和白血病風(fēng)險(xiǎn)增加，從而使風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更為復(fù)雜。 就目前所知情況，不能排除TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。 對于有惡性腫瘤病史或發(fā)生惡性腫瘤但考慮繼續(xù)治療的患者，在考慮其使用TNF-抑制劑 治療時(shí)應(yīng)警惕使用。 在上市后觀察，在使用TNF-抑制劑（包括依那西普）治療的兒童，青少年和成年 （不大于22歲）患者中有致命惡性腫瘤（特別是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的報(bào) 告（起始治療≦18歲）。大多數(shù)患者同時(shí)使用了免疫抑制劑。大概半數(shù)的報(bào)告是淋巴瘤。 此外還包括其他各種惡性腫瘤以及典型的與免疫抑制相關(guān)的罕見的惡性腫瘤。不能除外 兒童和青少年使用TNF-抑制劑治療發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。 皮膚癌 曾報(bào)告采用TNF抑制劑（包括依那西普）治療的患者產(chǎn)生惡性黑色素瘤皮膚癌和 非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。依那西普治療患者中十分罕見Merkel細(xì)胞癌的上市后報(bào) 告。建議對所有患者，尤其是有患皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的患者，進(jìn)行定期的皮膚檢查。 在依那西普的臨床試驗(yàn)中綜合對照部分的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比依那西普治療組 患者產(chǎn)生NMSC的病例較多，尤其在銀屑病患者。 疫苗接種 依那西普治療過程中嚴(yán)禁接種活疫苗。尚無接受依那西普治療的患者由于接種活疫 苗而發(fā)生二次傳播感染的資料。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，184例成年銀屑病關(guān)節(jié)炎患者在第4周接受了多價(jià)肺炎球菌多糖疫苗，多數(shù)接受依那西普治療的銀 屑病性關(guān)節(jié)炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產(chǎn)生有效的B細(xì)胞免疫應(yīng)答，但是與未接受依 那西普治療的患者比較，總滴度略低，而極少數(shù)患者滴度增加2倍，其臨床意義尚不明 確。 自身抗體形成 依那西普治療可能會(huì)產(chǎn)生自身抗體（參見不良反應(yīng)）。 血液學(xué)反應(yīng) 接受依那西普治療的患者罕見報(bào)告出現(xiàn)全血細(xì)胞減少癥，十分罕見報(bào)告出現(xiàn)再生障 礙貧血，一些導(dǎo)致死亡。有血惡液質(zhì)病史的患者使用依那西普治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。使 用依那西普過程中，所有出現(xiàn)血惡液質(zhì)或感染征兆（比如持續(xù)發(fā)熱、咽喉痛、淤青、出 血、蒼白）的患者，應(yīng)立即尋求醫(yī)療指導(dǎo)。以上患者應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)在 內(nèi)的檢查；如果確診血惡液質(zhì)，必須停止使用依那西普。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件 罕見報(bào)告依那西普治療的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變（參見不良反應(yīng)）。 另外，有罕見的外周脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的報(bào)告（包括格林巴利綜合征，慢性炎癥性 脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。ｋm然還沒有依 那西普用于多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗(yàn)，但其他TNF抑制劑對多發(fā)性硬化癥患者的 臨床試驗(yàn)顯示疾病活動(dòng)性有所增加。當(dāng)對曾經(jīng)或正患有脫髓鞘疾病的患者或者被認(rèn)為可 能增加出現(xiàn)脫髓鞘疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者開立處方時(shí)，應(yīng)建議進(jìn)行包括神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估在內(nèi)的詳 細(xì)風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估。 聯(lián)合治療 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行為期2年的對照臨床試驗(yàn)表明，依那西普與甲氨蝶呤聯(lián) 合使用不會(huì)導(dǎo)致非預(yù)期的安全性事件，且依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)合使用的安全性特點(diǎn)與 依那西普或甲氨蝶呤單獨(dú)使用時(shí)報(bào)告的安全性特點(diǎn)相似。目前正在進(jìn)行長期聯(lián)合用藥安 全性特點(diǎn)的評(píng)估。依那西普與其他改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）共同使用時(shí)，依 那西普的長期安全性還未確定。 尚未進(jìn)行依那西普與銀屑病的其他系統(tǒng)療法或光療法共同使用的研究。 腎和肝功能損害 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)資料（參見-藥代動(dòng)力學(xué))，肝或腎功能損害患者無需進(jìn)行劑量 調(diào)整；針對這些患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。 充血性心力衰竭 充血性心力衰竭（CHF）患者使用依那西普時(shí)，醫(yī)師應(yīng)特別謹(jǐn)慎。上市后曾有使用 依那西普的患者在有或無明顯促發(fā)因素的情況下出現(xiàn)充血性心力衰竭加重的報(bào)告。也有 罕見(<0.1％)的新發(fā)充血性心力衰竭(CHF)的報(bào)告，包括沒有已知既存的心血管疾病 的患者發(fā)生充血性心力衰竭(CHF)的報(bào)告。其中一些患者年齡小于50歲。兩項(xiàng)用于評(píng) 價(jià)依那西普治療充血性心力衰竭患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)因缺乏療效而終止。盡管不是最 終結(jié)論，但其中一項(xiàng)試驗(yàn)的資料顯示使用依那西普治療的患者可能存在加重充血性心力 衰竭的傾向。 酒精性肝炎 在一項(xiàng)II期隨機(jī)安慰劑對照的研究中，對48例患有中度或重度酒精性肝炎[終末期肝 病模型（MELD）的平均評(píng)分=25]的住院病人進(jìn)行依那西普或安慰劑治療。結(jié)果顯示，依那 西普治療無效，并且治療6個(gè)月后，依那西普用藥組的死亡率明顯較高。依那西普治療組的 感染發(fā)生率也較高。所以，不推薦酒精性肝炎病人使用依那西普治療。對于患有中度或重度 酒精性肝炎的患者使用依那西普治療時(shí)，醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 Wegener氏肉芽腫 在一項(xiàng)平均持續(xù)時(shí)間為25個(gè)月安慰劑對照試驗(yàn)中，89名成年患者接受依那西普和 標(biāo)準(zhǔn)療法（包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素），結(jié)果并未顯示依那西普治療Wegener 氏肉芽腫有效。依那西普治療組出現(xiàn)各種類型非皮膚惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于對照組。 不推薦使用依那西普治療Wegener氏肉芽腫。 治療糖尿病患者的低血糖 曾有患者使用糖尿病治療藥物后使用依那西普發(fā)生低血糖癥的報(bào)告，其中一些患者 不得不減少使用抗糖尿病的藥物。 對駕駛和機(jī)械操作能力的影響 恩利對駕駛和機(jī)器操作能力沒有影響或影響可忽略不計(jì)。 鈉含量 由于單位劑量本品的鈉含量低于1mmol（23mg），低鈉飲食的患者可被告知該藥 物基本上是“無鈉”的。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女 育齡婦女需考慮采用合適的避孕，避免在依那西普治療期間或中止治療后三周內(nèi)懷 孕。 懷孕期 依那西普可通過胎盤屏障。并且懷孕期間接受依那西普治療的女性患者，其所生的 嬰兒血清中已檢測到依那西普。其臨床影響尚不清楚，但是嬰兒可能會(huì)有更高的感染風(fēng) 險(xiǎn)。在母親接受最后一劑依那西普后的16周內(nèi)，一般不推薦對嬰兒接種活疫苗。 在大鼠和家兔中進(jìn)行的發(fā)育毒性研究中未發(fā)現(xiàn)依那西普對胎崽的損害。兩項(xiàng)觀察性 隊(duì)列研究針對依那西普對于妊娠結(jié)果的作用進(jìn)行了研究。在一項(xiàng)觀察性研究中，相對于 沒有使用過TNF抑制劑（包括依那西普和其他TNF抑制劑（n=164））的妊娠，在妊娠 最初三個(gè)月使用過依那西普的患者（n=370）觀察到了更高的重大出生缺陷發(fā)生率（調(diào) 整優(yōu)勢比2.4，95％CI：1.0-5.5）。重大出生缺陷的類型與那些在一般人群中最常報(bào)告的 類型一致，且沒有發(fā)現(xiàn)特定的畸變規(guī)律。自然流產(chǎn)、死產(chǎn)或微小畸形的發(fā)生率未見有變 化。另一項(xiàng)觀察性多國注冊研究對在妊娠最初90天暴露于依那西普的女性（n=425） 與暴露于非生物性藥物的女性（n=3497）的不良妊娠結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了比較，未發(fā)現(xiàn)主 要出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)升高（粗比值比[OR]=1.22，95％CI：0.79-1.90；在對國家、孕產(chǎn)婦 疾病、產(chǎn)次、孕婦年齡以及妊娠早期吸煙狀況的因素進(jìn)行校正后，校正OR=0.96；95％ CI：0.58-1.60）。此研究也顯示妊娠期間暴露于依那西普的女性分娩的嬰兒在輕微出生 缺陷、早產(chǎn)、死產(chǎn)或出生第一年感染方面的風(fēng)險(xiǎn)并沒有升高。妊娠期間，依那西普僅可 在必需情況下使用。 哺乳期的使用 有報(bào)道依那西普皮下注射后可從人的乳汁中分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠后，依 那西普可以通過乳汁排泄，且可以在胎仔血清中檢測到依那西普。由于許多藥物和免疫 球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。必需充 分考慮哺乳對嬰幼兒的益處和治療對患者的益處。生殖能力 還沒有關(guān)于依那西普的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后毒性以及依那西普對生育力和生殖能力的影 響的臨床前數(shù)據(jù)。

兒童用藥

不適用

老年用藥

無需根據(jù)患者年齡進(jìn)行劑量調(diào)整。 由于老年人群中感染的發(fā)生率總體偏高，因此在治療老年患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥物相互作用

依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療 與單獨(dú)使用依那西普或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時(shí)治療時(shí)患者嚴(yán) 重感染的發(fā)生率更高（歷史數(shù)據(jù)）。 另外，在一項(xiàng)雙盲安慰劑對照的試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用依那西普的患者相比，接受基 礎(chǔ)甲氨蝶呤治療的患者同時(shí)使用依那西普和阿那白滯素后，嚴(yán)重感染（7％）和中性粒 細(xì)胞減少的發(fā)病率增高(參見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng))。尚未證實(shí)依那西普和阿那 白滯素聯(lián)合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。 依那西普和阿巴西普（abatacept）聯(lián)合治療 在臨床研究中，依那西普和阿巴西普（abatacept）聯(lián)合治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā) 生率增加，并未證實(shí)這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見注意事 項(xiàng)）。 依那西普和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療 在臨床試驗(yàn)中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合并使用依那西普后， 與單用依那西普和單用磺胺類藥物相比，合并用藥患者的平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降。尚 未明確這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。當(dāng)考慮和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療時(shí)醫(yī)生應(yīng)小心使用。 無藥物相互作用 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，依那西普與糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽類藥物（除柳氮磺胺吡啶外）、非 甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮(zhèn)痛藥或甲氨蝶呤合并使用時(shí)未見藥物相互作用。（疫苗使用參 見

注意事項(xiàng)

） 未發(fā)現(xiàn)與甲氨蝶呤，地高辛或華法林合并用藥時(shí)出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)藥物 -藥物相互作用。

藥物過量

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)未觀察到依那西普的劑量限制性毒性。尚 未建立依那西普的最大耐受劑量。以16mg/m2（~25mg）每周兩次皮下注射給藥后觀 測到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的最大靜脈負(fù)荷劑量為32mg/m2。一位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者錯(cuò)誤 的連續(xù)3周每周2次自行皮下注射62mg依那西普后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前尚未發(fā)現(xiàn) 依那西普的解毒劑。

臨床試驗(yàn)

本節(jié)內(nèi)容所展示的數(shù)據(jù)分別來自4個(gè)在成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的隨機(jī)對照 臨床試驗(yàn)和4個(gè)在成年強(qiáng)直性脊柱炎患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究對依那西普的有效性進(jìn)行了評(píng)估。該研究評(píng)價(jià) 了234位活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，這些患者至少使用了一種但不超過四種改善病情的 抗風(fēng)濕藥物（DMARD）治療無效，連續(xù)6個(gè)月每周2次皮下注射給予10mg或25mg依 那西普或安慰劑。將這項(xiàng)對照試驗(yàn)的結(jié)果以美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎改善的百分比進(jìn)行呈現(xiàn)。 在治療第3個(gè)月和第6個(gè)月，依那西普治療患者的ACR20和ACR50反應(yīng)高于安慰 劑對照組（第3個(gè)月和第6個(gè)月依那西普的ACR20分別為62％和59％，安慰劑的ACR20 分別為23％和11％，依那西普的ACR50分別為41％和40％，安慰劑的ACR50分別為 8％和5％；在所有時(shí)間點(diǎn)依那西普與安慰劑的ACR20和ACR50反應(yīng)進(jìn)行比較的p?0.01）。 接受依那西普治療的患者中約有15％在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)達(dá)到ACR70，與之相比，安 慰劑治療組的患者則少于5％。依那西普治療組的患者中，臨床療效一般在開始治療后 1-2周內(nèi)出現(xiàn)，基本上總會(huì)在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。試驗(yàn)可見劑量效應(yīng)關(guān)系，10mg劑量的療效介于安慰劑與25mg之間。對于ACR標(biāo)準(zhǔn)中所有指標(biāo)以及ACR中沒有涉及的其他RA 指標(biāo)，如晨僵，依那西普都明顯優(yōu)于安慰劑。試驗(yàn)中每三個(gè)月要進(jìn)行一次健康評(píng)價(jià)問卷 （HAQ），對包括殘疾、生活力、精神健康狀態(tài)、一般健康狀態(tài)以及關(guān)節(jié)炎相關(guān)的健康 狀況子項(xiàng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。與安慰劑組相比，依那西普治療的患者在第3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)， HAQ的所有亞項(xiàng)均有所改善。 依那西普停藥后，關(guān)節(jié)炎癥狀一般在一個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)。停藥達(dá)24個(gè)月后再次使 用依那西普治療，根據(jù)開放性研究結(jié)果，這些患者能和未中斷用藥的患者取得一致的臨 床療效。在接受依那西普連續(xù)治療的開放性延長期治療的患者中，已經(jīng)觀察到長達(dá)10年 的持續(xù)療效。 在一項(xiàng)隨機(jī)、活性藥對照的研究中對依那西普與甲氨蝶呤有效性進(jìn)行了比較，該試 驗(yàn)以盲性放射相評(píng)價(jià)作為主要終點(diǎn)，在632位從未接受過甲氨蝶呤治療的活動(dòng)性類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎成人患者中（病程<3年）進(jìn)行。連續(xù)24個(gè)月每周兩次皮下注射10mg或25mg的 依那西普，甲氨蝶呤的劑量在試驗(yàn)的前8周從每周7.5mg逐漸增加到每周20mg，并持 續(xù)到24個(gè)月。25mg依那西普組在治療2周內(nèi)包括活動(dòng)性發(fā)作在內(nèi)的臨床改善效果與先 前進(jìn)行的試驗(yàn)相同，并持續(xù)到24個(gè)月。在用藥前患者中度失能，平均HAQ值為1.4到 1.5。25mg依那西普治療12個(gè)月后獲得實(shí)質(zhì)性改善，約44％的患者HAQ達(dá)到正常值 （小于0.5）。這個(gè)效果可以維持到研究的第二年。在此研究中，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷采用放射相評(píng)價(jià)，以Sharp總分（TSS）及組成部分 即侵蝕（Erosions）評(píng)分、關(guān)節(jié)間隙狹窄（JSN）評(píng)分的變化表示。獲得手/腕和腳部在基 線、第6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月的放射學(xué)圖像。10mg依那西普對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷的效 果始終低于25mg的依那西普。25mg依那西普在12個(gè)月和24個(gè)月的侵蝕評(píng)分都明顯 優(yōu)于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤和25mg依那西普的TSS和JSN得分無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié) 果見下圖。 另外一項(xiàng)活性對照的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中在682名成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中（病程從6 個(gè)月至20年，平均5年，并對MTX外至少一種DMARD治療不佳）比較了依那西普 單獨(dú)用藥（25mg每周2次）、甲氨蝶呤單獨(dú)用藥（7.5-20mg每周1次，平均20mg）以 及依那西普和甲氨蝶呤聯(lián)合用藥的臨床有效性、安全性和放射學(xué)進(jìn)展。 與依那西普單獨(dú)用藥或甲氨蝶呤單獨(dú)用藥相比，依那西普/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療 組患者在第24和52周達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70的比例以及DAS和HAQ評(píng)分改 善顯著提高（詳見下表）。治療24個(gè)月以后，與依那西普單獨(dú)用藥或甲氨蝶呤單獨(dú)用藥 相比，依那西普/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥的優(yōu)勢也較為顯著。 治療24個(gè)月后，與依那西普組或MTX單獨(dú)用藥相比，依那西普/MTX聯(lián)用后放射 性進(jìn)展也得到顯著改善。同樣依那西普單藥治療也優(yōu)于MTX單藥治療。 在一項(xiàng)分析中，將試驗(yàn)中由于任何原因脫落的患者均視為發(fā)生進(jìn)展，治療24個(gè)月 時(shí)與單獨(dú)使用依那西普或甲氨蝶呤相比，依那西普與甲氨蝶呤合并使用后未出現(xiàn)進(jìn)展 （TSS改變≤0.5）的患者比例較高（分別為62％，50％和36％；p<0.05）。依那西普和甲 氨蝶呤單獨(dú)使用之間也具有顯著性差異（p<0.05）。試驗(yàn)中完成全部24個(gè)月治療的患者中，無進(jìn)展率分別為78％、70％和61％。 一項(xiàng)在420位活動(dòng)性RA患者中進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照的臨床研究中評(píng)價(jià)50mg 依那西普（25mg×2，皮下注射）每周一次給藥的安全性和有效性。在此項(xiàng)研究中，給予 53名受試者安慰劑、給予214名受試者50mg依那西普每周1次以及給予153名受試者 25mg依那西普每周2次。在第8周，兩種依那西普治療方案對改善RA指征和癥狀的 安全性和有效性相當(dāng)；第16周的數(shù)據(jù)并未顯示兩種治療方案具有可比性（非劣效）。 成人強(qiáng)直性脊柱炎 在3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的研究中評(píng)價(jià)了依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效，給藥方案為 每周2次給予25mg依那西普或安慰劑，試驗(yàn)總共入組401例患者，其中203例給予依 那西普治療。三個(gè)試驗(yàn)中最大的一個(gè)試驗(yàn)，入組的患者年齡在18歲到70歲之間（n=277）， 患有活動(dòng)性的強(qiáng)直性脊柱炎，其定義為：平均晨僵持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的視覺模擬評(píng)分 （VAS）須≥30分，且有如下3項(xiàng)其它指標(biāo)中的2項(xiàng)的VAS評(píng)分須≥30分：患者總體評(píng) 價(jià)、夜間疼痛和背部總疼痛的VAS均值以及10項(xiàng)Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI） 問卷的平均評(píng)分。使用DMARDs、NSAIDs或皮質(zhì)類固醇治療的患者可在研究期間繼續(xù) 使用這些藥物的穩(wěn)定劑量。試驗(yàn)排除脊椎完全強(qiáng)直的患者。138例患者持續(xù)6個(gè)月每周 兩次皮下注射25mg依那西普或安慰劑治療（劑量設(shè)定是依據(jù)在RA患者中進(jìn)行的劑量 摸索試驗(yàn)確定的）。 主要療性指標(biāo)是強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)估指標(biāo)（ASAS20）4項(xiàng)中至少有3項(xiàng)（包括患者的 總體評(píng)價(jià)、背痛、BASFI和炎癥）的改善≥20％（ASAS20），且無剩余指標(biāo)的惡化。ASAS 50和70反應(yīng)者適用相同的標(biāo)準(zhǔn)，即分別有50％的改善或70％的改善。 與安慰劑相比，在開始治療后兩周，依那西普治療患者的ASAS20、ASAS50和ASAS 70得到顯著改善。在接受依那西普治療的強(qiáng)直性脊柱炎患者在第一次訪視時(shí)（第2周）即出現(xiàn)臨床反 應(yīng)，并在6個(gè)月的治療期間一直保持不變?；€期接受藥物聯(lián)合治療的和不聯(lián)合用藥的 患者，臨床療效相似。 在兩個(gè)較小的強(qiáng)直性脊柱炎試驗(yàn)中也獲得了類似的結(jié)果。 第4項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)中入組了活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎患者356例，評(píng)價(jià)給 藥方案為50mg（25×2）每周1次皮下給藥與25mg每周2次皮下給藥的安全性和有效 性。50mg每周1次與25mg每周2次給藥的安全性和有效性特點(diǎn)相似。

國內(nèi)臨床試驗(yàn)

國內(nèi)開展了兩項(xiàng)針對活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）的注冊臨 床試驗(yàn)。第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是為期24周的隨機(jī)、多中心、安慰劑對照研究，評(píng)價(jià)依那西 普在未能對甲氨蝶呤有效應(yīng)答的中國活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）受試者中的療效和安全 性（0881A1-319-CN）。該研究比較正在接受甲氨蝶呤（MTX）治療的RA患者，每周一 次皮下注射50mg依那西普與安慰劑的療效和安全性，包括12周雙盲治療階段和12周 安全性開放研究階段。雙盲期共入組156例患者，其中依那西普+MTX組77例，安慰 劑XxXMTX組79例；共149例受試者完成雙盲期治療，146例完成開放期治療。 經(jīng)過12周治療，依那西普XxXMTX組有62.3％（48/77例）的受試者達(dá)到ACR20（主 要終點(diǎn)），其可信區(qū)間為[51.5~73.2％]，比安慰劑XxXMTX組（22.8％）高約40％，比例差 值的95％可信區(qū)間為[25~54％]。給藥第4周時(shí)，兩組間的比例差值為23％，其95％可信 區(qū)間為[9~36％]。此結(jié)果具有顯著的意義，表明依那西普XxXMTX起效迅速，與安慰劑XxXMTX 相比顯著改善RA。超過24周的給藥證明，依那西普XxXMTX的安全性與耐藥性與之前的 全球臨床研究結(jié)果保持一致。 另一項(xiàng)是為期12周針對中國強(qiáng)直性脊柱炎（AS）受試者的隨機(jī)、雙盲、多中心、 安慰劑對照臨床研究，包括6周雙盲治療階段和6周的開放性治療階段（0881A1-322- CN）。雙盲治療期，受試者隨機(jī)接受50mg依那西普或安慰劑每周一次皮下給藥。 共入組152例受試者，其中依那西普組74例，安慰劑組78例；147例受試者完成 開放治療。經(jīng)過6周治療，依那西普組有86.5％（64/74例）受試者達(dá)到ASAS20[主要 終點(diǎn)]，其95％可信區(qū)間[78.7~94.3％]，比安慰劑組高57％，比例差值的95％可信區(qū)間為 [44.2~69.8％]。給藥第2周時(shí)，兩組間獲得反應(yīng)的患者比例差為45.3％，95％可信區(qū)間 為[31.8％~58.8％]，具有顯著意義，表明依那西普起效迅速，與安慰劑相比顯著改善強(qiáng) 直性脊柱炎。12周的給藥證明，依那西普XxXMTX的安全性與耐藥性與全球臨床研究結(jié)果 保持一致。

藥理毒理

藥理作用：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)節(jié)病理多數(shù)是由前炎性分子介導(dǎo)的， 這些分子與一個(gè)由腫瘤壞死因子（TNF）控制的網(wǎng)絡(luò)相聯(lián)系。TNF是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性 反應(yīng)中一個(gè)主導(dǎo)作用的細(xì)胞因子。在強(qiáng)直性脊柱炎患者的血清和滑膜組織也可以發(fā)現(xiàn) TNF水平升高。依那西普是細(xì)胞表面TNF受體的競爭性抑制劑，可以抑制TNF的生物 活性，從而阻斷了TNF介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)。依那西普可能還參與調(diào)節(jié)由TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié) 的其它下游分子（如：細(xì)胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反應(yīng)。 TNF是前炎性細(xì)胞因子，結(jié)合于兩個(gè)不同的細(xì)胞表面受體：55千道爾頓（p55）和 75千道爾頓（p75）的腫瘤壞死因子受體(TNFR)。兩種TNFR自然狀態(tài)下都以膜結(jié)合的 和可溶的形式存在?？扇苄訲NFR被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)TNF的生物活性。 TNF主要以同型三聚體的形式存在，它們的生物活性依賴于與細(xì)胞表面TNFR的 交聯(lián)。與受體單體相比，可溶性受體二聚體（如：依那西普）對TNF具有更高的親和 力，被認(rèn)為是對TNF結(jié)合于其細(xì)胞受體的更有效的競爭性抑制劑。除此之外，利用一 個(gè)免疫球蛋白的Fc區(qū)域作為融合元件以使構(gòu)建的二聚體受體得到更長的血清半衰期。 毒性研究：在依那西普的毒理學(xué)研究中沒有明顯的劑量限制性毒性或靶器官毒 性。一系列離體和在體研究認(rèn)為依那西普沒有遺傳毒性。由于在嚙齒類動(dòng)物出現(xiàn)了中 和抗體，所以未進(jìn)行依那西普的致癌性研究和對生育力及圍產(chǎn)期毒性的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。 小鼠和大鼠單次皮下注射2000mg/kg或單次靜脈注射劑量1000mg/kg后，依那西普 未產(chǎn)生致死性或顯著的毒性體征。獼猴持續(xù)4周或者26周每周兩次，每次15mg/kg（該 劑量下AUC比人體推薦劑量25mg時(shí)測得的AUC高27倍以上）后，未發(fā)現(xiàn)劑量限制 性毒性或靶器官毒性。

藥代動(dòng)力學(xué)

依那西普的血清濃度以ELISA方法測定，該方法可以檢測出與ELISA反應(yīng)的降解 產(chǎn)物及其原型成分。 吸收 依那西普從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48小時(shí)達(dá)峰值濃度。絕對 生物利用度為76％。在每周兩次劑量情況下，預(yù)期穩(wěn)態(tài)濃度約為單次劑量后觀察值的兩 倍。單次皮下注射25mg依那西普后，健康志愿者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66 μg/ml，曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml。50mg依那西普每周一次（n=21）和25mg依 那西普每周二次（n=16）治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax 分別為2.4mg/l和2.6mg/l；Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l；部分AUC分別為297mgh/l 和316mgh/l。在健康志愿者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗(yàn)中，依那西普單劑50 mg/ml注射與二支25mg/ml同時(shí)注射是生物等效的。 在一項(xiàng)強(qiáng)直性脊柱炎患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，50mg依那西普每周一次（N= 154）和25mg每周二次（N=148），依那西普穩(wěn)態(tài)AUC分別為466μg.hr/ml和474 μg.h/ml。 分布 依那西普的濃度時(shí)間曲線為雙指數(shù)曲線。依那西普的分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn) 態(tài)分布體積為10.4L。 清除 依那西普從體內(nèi)清除緩慢。半衰期長，約70小時(shí)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的清除率約 為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的藥代動(dòng)力學(xué)在 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎患者中類似。 男性和女性之間無明顯藥代動(dòng)力學(xué)差異。 線性 未正式對劑量反應(yīng)比例進(jìn)行測定，但在觀察的劑量范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯的清除率飽 和現(xiàn)象。 特殊人群 腎臟損害 雖然在給予患者與志愿者注射放射標(biāo)記的依那西普后，可以在尿液中測得放射性的 排出，但是未觀察到急性腎臟功能衰竭的患者出現(xiàn)血清依那西普濃度升高。腎臟損害無 需進(jìn)行劑量調(diào)整。 肝損傷 未觀察到急性肝臟功能衰竭的患者出現(xiàn)血清依那西普濃度升高。肝損傷無需進(jìn)行劑 量調(diào)整。 老年患者 群體依那西普血清濃度的藥代動(dòng)力學(xué)分析對高齡的影響作了研究。65到87歲的患 者清除率和分布體積估計(jì)值與65歲以下的患者相同。

貯藏

本品使用前于2–8?C冰箱內(nèi)貯存。不得冷凍。 將依那西普注射液在包裝盒保存以便避光。

包裝

每盒包裝中包括4支依那西普注射液（規(guī)格：0.47ml：25mg）。 每盒包裝中包括2支依那西普注射液（規(guī)格：0.94ml：50mg）。

有效期

36個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JS20210039,且符合《中國藥典》2020年版要求.

進(jìn)口藥品注冊證號(hào)

(1)0.47ml:25mg:S20170048； (2)0.94ml:50mg:S20170049

上市許可持有人

名稱：PfizerEuropeMAEEIG 注冊地址：BoulevarddelaPlaine17,1050Bruxelles,比利時(shí)

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：PfizerManufacturingBelgiumNV 生產(chǎn)地址：Rijksweg12,2870Puurs,比利時(shí) 包裝企業(yè)：PfizerManufacturingBelgiumNV 包裝地址：Rijksweg12,2870Puurs,比利時(shí)

境內(nèi)聯(lián)系人

名稱：輝瑞投資有限公司 注冊地址：上海市南京西路1168號(hào)中信泰富廣場36層 郵政編碼：200041 電話：4009100055 網(wǎng)址：www.pfizer.com.cn