警告

注射用奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)，給藥期間應(yīng)密切觀察，過敏反應(yīng)嚴(yán)重者可致死。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。曾有報道過敏反應(yīng)，可能在用藥后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，腎上腺素，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥可用于減輕癥狀。詳見不良反應(yīng)和注意事項。

藥品名稱

樂沙定-注射用奧沙利鉑

成分

本品主要成份：奧沙利鉑其化學(xué)名稱是：(1R，2R)-(1，2-環(huán)己烷二胺-N，N‘)[乙二酸(2-)-O，O‘]絡(luò)鉑化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.3輔料：水合乳糖，注射用水

性狀

白色或類白色的凍干塊狀物或粉末，

適應(yīng)癥

與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。-原發(fā)腫瘤完全切除后的III期（Duke‘sC期）結(jié)腸癌的輔助治療。-不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌（HCC）的治療。與卡培他濱聯(lián)合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者根治切除術(shù)后的輔助化療。

規(guī)格

50mg

用法用量

推薦劑量：限成人使用奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用于以下適應(yīng)癥時的推薦劑量：輔助治療結(jié)腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，共12個周期（6個月）。治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或遵醫(yī)囑使用。治療不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌時，在奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸FOLFOX4方案中，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。（見臨床試驗）奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時的推薦劑量：用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時，奧沙利鉑推薦劑量為130mg/m2，靜脈輸注2個小時，重復(fù)給藥3周；同時，口服給予卡培他濱1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。在對患者給予奧沙利鉑后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，奧沙利鉑必須在卡培他濱之前完成給藥。卡培他濱更為詳細(xì)的用藥信息，參見卡培他濱的藥品說明書。奧沙利鉑應(yīng)按照患者的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見注意事項中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。高危人群：腎功能受損者在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時，最多12個周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進(jìn)行評估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對腎功能有進(jìn)一步的影響。在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為4、6和3個周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時間則為9個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴(yán)重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。腎功能正常或輕度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見注意事項中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。肝功能受損者在一項I期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130mg/m2?？傮w而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。老年患者對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加。因此，對于老年患者，不需特殊的劑量調(diào)整。用法：奧沙利鉑用于靜脈滴注。奧沙利鉑使用時無需水化。將奧沙利鉑溶于5％葡萄糖溶液250-500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端,但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5％葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明與其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。操作指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時，在每一個步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。細(xì)胞毒藥物注射必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人士來進(jìn)行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的，需要一個專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼鏡、一次性消毒手套，工作臺要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器?；颊叩呐判刮锖蛧I吐物必須妥善處理。懷孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應(yīng)立即用大量的水沖洗。使用時的特殊注意事項●不得使用含鋁的注射材料。●未經(jīng)稀釋不得使用?！癫坏糜名}溶液配制或稀釋本品?！癫灰c其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。●輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管?！裰荒苁褂猛扑]的溶劑（見后）。●如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險品的處理原則進(jìn)行銷毀。溶液的配制●配制溶液時應(yīng)使用注射用水或5％葡萄糖溶液?！?0mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5％葡萄糖溶液稀釋。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5％的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性在2℃到8℃之間可保存24小時。從微生物學(xué)和化學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應(yīng)超過24小時，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無菌的條件下進(jìn)行。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應(yīng)用時不需要預(yù)先水化。奧沙利鉑稀釋于250～500ml的5％的葡萄糖溶液中稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷毀。

不良反應(yīng)

奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性、劑量累積性、外周感覺神經(jīng)病變）?？傮w上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴(yán)重。結(jié)直腸癌表1-3列出的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療（EFC2962、EFC4584和EFC2964）和結(jié)腸癌輔助治療（EFC3313）的臨床研究（奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者），以及上市后經(jīng)驗。表1中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的：非常常見（≥10％）、常見（≥1％且＜10％），不常見（≥0.1％且＜1％）、罕見（≥0.01％且＜0.1％）、非常罕見（＜0.01％）、未知（無法從已知數(shù)據(jù)中評估）。表1-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療臨床研究以及上市后不良反應(yīng)總結(jié)腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病極少見報道急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎和急性腎功能衰竭。血液學(xué)毒性表2-臨床研究中發(fā)生各級別血液毒性的患者百分率（％）與奧沙利鉑（130mg/m2，每3周1次）單一給藥相比，當(dāng)奧沙利鉑（85mg/m2，每2周1次）和5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時，貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率增加，即貧血（80％vs60％）、中性粒細(xì)胞減少癥（70％vs15％）、血小板減少癥（80％vs40％）。當(dāng)奧沙利鉑單一給藥或和5-FU聯(lián)合給藥時，嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜8.0g/dL）或血小板減少癥（血小板＜50×109/L）的發(fā)生率是相似的（＜5％）。與奧沙利鉑單一給藥時相比，當(dāng)奧沙利鉑和5-FU聯(lián)合給藥時，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L）的發(fā)生率更高（40％vs＜3％）。胃腸道毒性表3-臨床研究中發(fā)生各級別胃腸道毒性的患者百分率（％）需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水、腸梗阻、小腸阻塞、低鉀血癥、代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時（見注意事項中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。另在一項由美國國家癌癥研究所（NCI）申辦的北美、多中心、開放、隨機(jī)對照研究（N9741）中，在795名既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，比較了兩個試驗性化療方案（奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑XxX伊立替康合并用藥）與伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性（見臨床試驗）。該研究中奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸給藥（n=267）的不良反應(yīng)特點與其他研究相似。試驗中的不良反應(yīng)見表4-6。5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑均與胃腸道和血液不良反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)奧沙利鉑與輸注5-氟尿嘧啶聯(lián)用時，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率升高。N9741中，治療期間30天內(nèi)的死亡發(fā)生率（不考慮因果關(guān)系）：奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組為3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亞葉酸組為5％，奧沙利鉑加伊立替康組為3％。從治療開始60天內(nèi)的死亡率：奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組為2.3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亞葉酸組為5.1％，奧沙利鉑加伊立替康組為3.1％。表4列出了N9741研究中報告的不良反應(yīng)：按照身體系統(tǒng)和發(fā)生頻率降序總結(jié)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中事件總體發(fā)生率≥5％，以及發(fā)生率≥1％的按NCI不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）定義為3/4級的事件。表4-N9741研究中報告的不良反應(yīng)（所有患者中發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級事件發(fā)生率≥1％）表5列出了在N9741研究中報告的不良反應(yīng)：根據(jù)身體系統(tǒng)以及發(fā)生頻率降序總結(jié)在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中總體發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級的發(fā)生率＜1％的事件。表5-N9741研究中報告的不良反應(yīng)（所有患者中發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級的事件發(fā)生率＜1％）表6列出了≥5％的患者發(fā)生的血液學(xué)改變（基于實驗室檢查值和NCI分級）。表6-N9741研究中的血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）男性與女性以及＜65歲與≥65歲患者間的不良反應(yīng)相似，但是年齡較大的患者可能更易發(fā)生腹瀉、脫水、低鉀血癥、白細(xì)胞減少、疲勞和暈厥。在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中，≥2％且＜5％的患者還報告了至少可能與治療有關(guān)且潛在重要的其他不良反應(yīng)（按發(fā)生頻率降序排列）：代謝異常、肺炎、導(dǎo)管感染、眩暈、凝血酶原時間異常、肺、直腸出血、排尿困難、指甲變化、胸痛、直腸痛、暈厥、高血壓、缺氧、不明感染、骨痛、色素變化以及蕁麻疹。根據(jù)臨床研究結(jié)果，應(yīng)重點關(guān)注下述不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)，給藥期間應(yīng)密切觀察，過敏反應(yīng)嚴(yán)重者可致死，發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。既往有其他藥物或食物過敏史的患者可能增加過敏反應(yīng)風(fēng)險。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療，可選擇腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥等藥物進(jìn)行治療。臨床試驗中，所有級別過敏反應(yīng)的發(fā)生率為9～12％，結(jié)腸癌患者中觀察到的3/4級過敏反應(yīng)的發(fā)生率為2～3％。過敏反應(yīng)可包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗、面部潮紅、腹瀉（伴隨奧沙利鉑給藥發(fā)生）、呼吸短促、支氣管痙攣、胸痛、低血壓、定向力障礙和暈厥等。奧沙利鉑上市后已收到過敏性休克導(dǎo)致死亡的報告。（見禁忌）神經(jīng)系統(tǒng)毒性神經(jīng)病變奧沙利鉑與兩種神經(jīng)病變相關(guān)：急性、可逆性、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：為早發(fā)型，發(fā)生在給藥的數(shù)小時或1-2天內(nèi)，在14天內(nèi)消退，進(jìn)一步給藥會頻繁復(fù)發(fā)。暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化這些癥狀，患者通常表現(xiàn)為手、腳、口周圍或咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍和感覺減退，也觀察到下頜痙攣、舌頭感覺異常、構(gòu)音困難、眼痛和胸部壓迫感。在約56％接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸的研究患者中觀察到急性、可逆性外周神經(jīng)病變。約30％患者在任一周期內(nèi)觀察到急性神經(jīng)毒性。在輔助治療患者中出現(xiàn)3級外周感覺神經(jīng)病變的中位周期數(shù)是9，而既往接受過治療患者奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸合并用藥后出現(xiàn)該病變的中位給藥周期數(shù)是6。在1～2％既往未接受治療和既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中觀察到3/4級咽喉感覺遲鈍的急性并發(fā)癥，表現(xiàn)為主觀感覺吞咽困難或呼吸困難，但沒有任何喉痙攣或支氣管痙攣（沒有喘鳴或哮鳴）。奧沙利鉑輸注時應(yīng)避免使用冰（黏膜炎預(yù)防措施），因為低溫會加重急性神經(jīng)病學(xué)癥狀。持續(xù)性（＞14天）、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：常見特征為感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，但也可能因本體感覺缺失影響某些日常生活（如書寫、解扣紐扣、吞咽、因本體感覺損害導(dǎo)致步行困難）。這些神經(jīng)病變發(fā)生在48％接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的臨床研究患者中。沒有出現(xiàn)過任何急性神經(jīng)病變的患者也可出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)病變。大部分3級持續(xù)神經(jīng)病變患者（80％）是由既往的1或2級發(fā)展所致。一些患者在中止奧沙利鉑治療后癥狀可能改善。在結(jié)腸癌輔助治療試驗中，采用美國國家癌癥研究所的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)評分（NCICTC，版本1）中感覺神經(jīng)部分相關(guān)內(nèi)容作為預(yù)設(shè)模塊對神經(jīng)病變進(jìn)行了分級。詳見表7：表7-輔助治療患者中感覺神經(jīng)病變的NCICTC分級報告顯示，接受奧沙利鉑聯(lián)合治療的輔助患者中，所有級別外周感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率為92％，3級為13％。在最后一個給藥周期后的28天隨訪中，60％患者有外周感覺神經(jīng)病變（1級=40％，2級=16％，3級=5％），在6個月隨訪期時降低至39％（1級=31％，2級=7％，3級=1％），在18個月隨訪期降低至21％（1級=17％，2級=3％，3級=1％）。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療臨床研究中，使用了不同于NCICTCAE評分標(biāo)準(zhǔn)（版本2.0），臨床研究特定神經(jīng)毒性評分標(biāo)準(zhǔn)對神經(jīng)病變進(jìn)行分級（見表8）。表8-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌癥患者的感覺異常/感覺遲鈍分級評分標(biāo)準(zhǔn)總體上，既往未接受治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者所有級別神經(jīng)病變的發(fā)生率為82％，3/4級為19％；既往接受過治療患者所有級別的為74％，3/4級為7％。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者臨床試驗中沒有關(guān)于神經(jīng)病變可逆性的信息?？赡嫘院蟛堪踪|(zhì)腦病綜合征在臨床試驗（＜0.1％）和上市后經(jīng)驗中觀察到可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（詳見注意事項）。肺毒性奧沙利鉑與肺纖維化（＜1％研究患者）相關(guān)，其可能是致死的。在結(jié)腸癌輔助治療的研究中，奧沙利鉑XxX輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽和呼吸困難的發(fā)生率總和在所有級別為7.4％，3級為＜1％，沒有4級事件，單獨輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸組的所有級別為4.5％，沒有3級事件，4級為1％。此研究中，1名奧沙利鉑合并治療組中的患者死于嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者研究中，奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽、呼吸困難和缺氧的發(fā)生率總和在所有級別為43％，3級和4級為7％，伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸組（療程不詳）所有級別為32％，3級和4級為5％。如果有不能解釋的呼吸癥狀，如干咳，呼吸困難、濕啰音，或放射性肺浸潤，應(yīng)中止奧沙利鉑給藥直至進(jìn)一步的肺部檢查排除間質(zhì)性肺病或肺纖維化。肝毒性肝毒性（定義為肝酶升高）可能與奧沙利鉑聯(lián)合治療有關(guān)。奧沙利鉑上市后已收到靜脈閉塞性肝?。ㄓ址Q肝竇梗阻綜合征、肝竇阻塞綜合征）的報告，臨床可表現(xiàn)為門靜脈高壓、脾臟腫大合并血小板減少。在輔助治療試驗中證實有肝毒性，觀察到轉(zhuǎn)氨酶（57％：34％）和堿性磷酸酶（42％：20％）的增加在奧沙利鉑聯(lián)合治療組比對照治療組中更常見。兩個治療組膽紅素增加的發(fā)生率相似。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜，結(jié)節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化，竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。如果肝功能檢查結(jié)果異常或有門靜脈高壓，其不能用肝轉(zhuǎn)移解釋，應(yīng)考慮肝血管疾病，如可能，應(yīng)進(jìn)行觀察。上市后經(jīng)驗（發(fā)生率未知）感染及侵染類疾病膿毒性休克，包括致死結(jié)果血液和淋巴系統(tǒng)疾病溶血性尿毒癥綜合征自身免疫全血細(xì)胞減少癥全血細(xì)胞減少癥繼發(fā)性白血病各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病驚厥缺血性和出血性腦血管疾病心臟器官疾病QT間期延長，可能會導(dǎo)致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速在內(nèi)的室性心律失常，其結(jié)果可能是致命的。急性冠脈綜合征，包括心肌梗死、冠狀動脈痙攣和心臟停搏。心律失常類疾病，包括緩慢型心律失常、心動過速和房顫。呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病喉痙攣肺炎和支氣管肺炎，包括致死結(jié)局。胃腸系統(tǒng)疾病腸缺血，包括致死結(jié)果。食管炎十二指腸潰瘍，以及并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血和穿孔，其結(jié)果可能是致命的。各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病橫紋肌溶解癥，包括致死結(jié)果。血小板、出血以及凝血障礙在接受抗凝劑治療的患者中INR和凝血酶原時間延長免疫系統(tǒng)疾病遲發(fā)型超敏反應(yīng)皮膚及皮下組織疾病過敏性血管炎各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥跌倒和跌倒相關(guān)損傷肝細(xì)胞癌在一項包括279例中國患者的亞洲區(qū)域的國際多中心臨床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚期或轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)切除或局部治療的肝細(xì)胞癌患者分別接受FOLFOX4方案或阿霉素單藥治療（FOLFOX4組：n=184例，阿霉素組：n=187例）。（見臨床試驗）在本研究中觀察到的安全性數(shù)據(jù)與FOLFOX4和阿霉素的既往用藥經(jīng)驗一致，并且未發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng)發(fā)生。兩個研究組間受試者報告的3/4級不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。FOLFOX4組和阿霉素組分別有89％和87％的受試者發(fā)生了不良反應(yīng)（p=0.7346）。不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是惡心（FOLFOX4：38.3％，阿霉素：25.9％），其次是脫發(fā)（FOLFOX4：8.2％，阿霉素：43.7％）和嘔吐（FOLFOX4：19.7％，阿霉素：14.9％）。見表9。表9-OXALI_L_00858中出現(xiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)FOLFOX4組和阿霉素組中3/4級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為12.0％（22/183）和17.2％（30/174）。AST升高在3級不良反應(yīng)中的發(fā)生率最高（FOLFOX4：6.6％，阿霉素：6.3％）。見表10。表10-OXALI_L_00858中出現(xiàn)的3/4級非血液學(xué)不良反應(yīng)按照受試者列出了重要的血液學(xué)毒性-中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血的發(fā)生率。最常見報告的血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少癥（FOLFOX4：68.9％，阿霉素：50.0％）。在3級和4級血液學(xué)毒性中，中性粒細(xì)胞減少癥最常見（FOLFOX4組和阿霉素組分別為21.9％和8.7％與12.6％和10.3％）。其次為白細(xì)胞減少癥（FOLFOX4組和阿霉素組分別為8.2％和0.6％與7.5％和2.3％）。見表11。表11-OXALI_L_00858試驗中受試者的血液學(xué)毒性奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于II期或III期胃腺癌的輔助化療表12給出來自奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于輔助治療II期或III期胃癌的III期臨床試驗（CLASSIC）的一個治療組的496例安全人群患者中，≥5％的患者報告的藥物不良反應(yīng)。表12–CLASSIC臨床試驗中受試者不良反應(yīng)總結(jié)在奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于輔助治療的III期臨床試驗中，在II期或III期胃癌患者中觀察到以下發(fā)生率≥1％且＜5％的其他藥物不良反應(yīng)（所有等級）。-胃腸系統(tǒng)疾?。合涣迹?％）、上腹痛（4％）、腹部不適（2％）、腸梗阻（1％）-神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^痛（4％）、味覺異常（1％）-代謝及營養(yǎng)類疾?。簲z食量減少（2％）、高血糖癥（1％）-全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：注射部位反應(yīng)（1％）-皮膚及皮下組織類疾?。吼W（3％）、脫發(fā)（3％）、皮膚色素沉著過度（2％）-感染及侵染類疾?。罕茄恃祝?％）、上呼吸道感染（2％）-呼吸、胸及縱隔疾?。嚎人裕?％）、呃逆（2％）、鼻液溢（1％）、咳痰（1％）、口咽疼痛（1％）、呼吸困難（1％）-肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：肌痛（4％）、背痛（1％）-精神疾?。航箲]（1％）-肝膽系統(tǒng)疾?。焊吣懠t素血癥（3％）、肝臟毒性（2％）-免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)（2％）-心臟疾?。盒募拢?％）

禁忌

奧沙利鉑禁用于以下患者：●已知對奧沙利鉑過敏或?qū)ζ渌K類化合物過敏者●哺乳期婦女

注意事項

特殊警告和特殊使用注意事項奧沙利鉑應(yīng)在專門的腫瘤機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。用于孕婦時，請參見孕婦及哺乳期婦女用藥●對重度腎功能不全患者應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見用法用量中“高危人群”）?！窠o藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測過敏癥狀。奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。包括速發(fā)過敏反應(yīng)。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療?？蛇x擇腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥等藥物進(jìn)行治療。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑?！袢缬型鉂B發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀?！駪?yīng)仔細(xì)監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查?！袢绻?小時內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時，應(yīng)將滴注時間延長至6小時。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。?如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量?！绻Y狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）?！绻麩o功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）?！绻霈F(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑?！绻谕Ｖ故褂脢W沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療?！駪?yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異?；蛴绊懭粘；顒拥母杏X異?？赡艹掷m(xù)3年以上。●可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診?！裎改c道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥。●嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生這些情況的可能性更大?！裨趭W沙利鉑治療中已有腸缺血病例報告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生腸缺血，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧??！袢绻谥委熀蟪霈F(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計數(shù)數(shù)值證實，如中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L），或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類計數(shù)的全血細(xì)胞計數(shù)檢查。?應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時能采取適當(dāng)?shù)拇胧┨幚碇！袢绻l(fā)生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至黏膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級，和/或中性粒細(xì)胞水平≥1.5×109/L。●奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸））合用時，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對其劑量作相應(yīng)的調(diào)整?！癞?dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴(yán)重（3～4級）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物證明感染，伴隨中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)＜1.0×109/L，單次溫度＞38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度＞38℃超過1小時）或嚴(yán)重（3～4級）的血小板減少癥（血小板＜50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。●已有報道接受奧沙利鉑治療患者發(fā)生敗血癥、中性粒細(xì)胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結(jié)果。當(dāng)出現(xiàn)這些事件時，應(yīng)停用奧沙利鉑?！裨趭W沙利鉑治療中已有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）事件報告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生DIC，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并給予適當(dāng)?shù)奶幚怼！袢绻袩o法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止?！袢苎阅蚨景Y綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應(yīng)，在首次出現(xiàn)任何微血管溶血性貧血的征兆時應(yīng)停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進(jìn)行透析?！裨趹?yīng)用奧沙利鉑治療的過程中，如果出現(xiàn)肝功能檢查結(jié)果異常并有門靜脈高壓、脾臟腫大不能用肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行解釋，應(yīng)考慮肝血管異常的可能。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜、結(jié)節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化、竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。在治療前和治療過程中，以及臨床必要時，應(yīng)注意監(jiān)測患者的相關(guān)指標(biāo)?！馫T間期延長可能會導(dǎo)致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速在內(nèi)的室性心律失常風(fēng)險增加，其結(jié)果可能是致命的。在有QT間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長QT間期藥物的患者中，以及存在電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者中，應(yīng)慎用本品。如果出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)停止奧沙利鉑治療?！駣W沙利鉑的上市后報告包括急性冠脈綜合征（包括心肌梗死、冠狀動脈痙攣和心臟停搏）。若出現(xiàn)急性冠脈綜合征，根據(jù)個體獲益-風(fēng)險評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療?！駣W沙利鉑的上市后報告包括心律失常類疾?。òň徛托穆墒С?、心動過速和房顫）。若出現(xiàn)心律失常類疾病，根據(jù)個體獲益-風(fēng)險評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療?！裨趭W沙利鉑治療的患者中已有橫紋肌溶解事件報告，包括致死結(jié)果。如果出現(xiàn)肌肉疼痛和腫脹，同時伴隨無力、發(fā)熱或尿液顏色變暗，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。如果確診橫紋肌溶解癥，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?。建議謹(jǐn)慎將誘發(fā)橫紋肌溶解癥的藥物與奧沙利鉑合并使用?！駣W沙利鉑治療可能會導(dǎo)致十二指腸潰瘍（DU）和潛在的并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血及穿孔，其結(jié)果可能是致死的。如果發(fā)生十二指腸潰瘍，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧駣W沙利鉑不得腹腔給藥。通過腹腔途徑給予奧沙利鉑時可能會發(fā)生腹膜出血（說明書范圍外的給藥途徑）。配伍禁忌●不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用?！癫灰名}溶液配制和稀釋?！癫灰c其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用（見用法用量中“使用時的特殊注意事項”）?！癫灰褂煤X的注射材料對駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機(jī)械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進(jìn)行了充分的評價并征得了患者的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應(yīng)當(dāng)避免哺乳。與其它細(xì)胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應(yīng)該采取有效的避孕措施。

兒童用藥

目前尚不確定本品在兒童中應(yīng)用的安全有效性。

老年用藥

對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，都未見急性毒性反應(yīng)的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。

藥物相互作用

在每兩周給藥的患者中觀察到85mg/?奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動力學(xué)相互作用但在每3周給予130mg/m?奧沙利鉑劑量的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加20％。體外試驗中下列這些藥物不能取代血漿蛋白上的鉑:紅霉素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被細(xì)胞色素P450同工酶代謝，也不抑制細(xì)胞色素P450同工酶。因此，預(yù)計在患者體內(nèi)不會有P450介導(dǎo)的藥物間相互作用。由于含鉑品種主要通過腎臟消除，雖還未進(jìn)行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會降低這些產(chǎn)品的清除率。將奧沙利鉑與其他已知會導(dǎo)致QT間期延長的藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。如果出現(xiàn)與此類藥物合用的情況，應(yīng)密切監(jiān)測OT間期。將奧沙利鉑與其他已知會導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的藥物合用應(yīng)謹(jǐn)慎

藥物過量

沒有已知用于治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預(yù)期并發(fā)癥包括超敏反應(yīng)、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和神經(jīng)毒性。目前，已有幾例有關(guān)過量使用奧沙利鉑的病例報告。其中觀察到的不良反應(yīng)為：4級血小板減少（＜25,000/mm3）不伴出血、貧血、感覺神經(jīng)病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和面部肌肉痙攣）、胃腸系統(tǒng)疾?。ㄈ鐞盒?、嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和4級腸梗阻）、4級脫水、呼吸困難、哮鳴、胸部疼痛、呼吸衰竭、嚴(yán)重心動過緩以及死亡。應(yīng)對可疑藥物過量的患者進(jìn)行監(jiān)測，并給予支持性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥的最大劑量為825mg。

臨床試驗

結(jié)直腸癌在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(85mg/m?,每兩周重復(fù)給藥)的療效已經(jīng)在四項臨床試驗中進(jìn)行了報道:作為一線治療藥物，在包括兩個治療組的Ш期比較研究EFC2962中，420名患者被隨機(jī)接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸(5FUIV，N=210)或者接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4,N=210)。作為一線治療藥物，在包括三個治療組的Ш期比較研究N9741中，795名患者被隨機(jī)接受奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸(FOLFOX4，N=267)，伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸(正L，N=264)或奧沙利鉑XxX伊立替康(IROX，N=264)。在既往接受過治療的患者中，在包括三個治療組的Ш期比較研究EFC4584中，821例對伊立替康(CPT-11)XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者,隨機(jī)接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療(5FUЛV,N=275)，或奧沙利鉑單藥治療(N=275)或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4,N=271)在I期非對照研究EFC2964中,對單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者接受了奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4，N=57)。在兩項隨機(jī)臨床試驗即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究中，與單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明顯增高以及無進(jìn)展生存(PFS)/至疾病進(jìn)展時間(TTP)明顯增加。在耐藥、已接受過治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合治療組和5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時間(OS)沒有統(tǒng)計學(xué)差異。在最初有癥狀、接受過治療的患者中(EFC4584)，與那些接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療的患者相比，接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的患者中，可觀察到有較高比例的患者疾病相關(guān)癥狀的明顯改善(27.7％vs14.6％，p=0.0033)在未接受過治療的患者中(EFC2962)，根據(jù)生活質(zhì)量指標(biāo)分析，兩治療組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。然而，有關(guān)健康和疼痛的生活質(zhì)量評分，對照組通常較好;有關(guān)惡心和嘔吐方面，奧沙利鉑治療較差。N9741為一項由美國國家癌癥研究所(NCI)申辦，北方癌癥治療中心(NCCTG)指導(dǎo)的北美、多中心、開放、隨機(jī)對照研究，在研究進(jìn)行的不同時間共有7個治療組，其中4個治療組因標(biāo)準(zhǔn)治療的改變、毒性或簡化試驗而關(guān)閉。研究期間對照治療組改為伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸。下面報告的結(jié)果是在795名既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者中，比較兩個試驗性化療方案(奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑XxX伊立替康合并用藥)與已經(jīng)批準(zhǔn)的伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性?；谘芯空咴u估，與伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸組相比，奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸組患者的腫瘤進(jìn)展時間、總生存期顯著延長，確認(rèn)的緩解率顯著提高。表16總結(jié)了N9741有效性結(jié)果。亞組分析表明無論年齡、既往是否輔助治療以及受累器官的數(shù)量，與伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸比較，奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸均可延長生存期。在兩個性別中奧沙利鉑XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸對比伊立替康XxX5-氟尿嘧啶/亞葉酸均顯示生存優(yōu)勢;然而女性比男性的優(yōu)勢更強(qiáng)。因為樣本量的較小，未按種族進(jìn)行亞組分析。在輔助治療中，一項Ш期對照研究即MOSAIC或EFC3313研究考察了奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(奧沙利鉑85mg/m?，每兩周重復(fù)給藥，共12個周期)的療效。共2246例患者(899例IDukesB2期和1347例ШDukesC期)在原發(fā)結(jié)腸癌完全切除以后，隨機(jī)分配入5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療組(IV5FU2,N=1123(stageB2/C=448/675))或奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組(FOLFOX4,N=1123(stageB2/C=451/672))中。該研究顯示:根據(jù)3年無病生存率，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4)比5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨治療(IVSFU2)具有明顯的總體優(yōu)勢。見表17-18。肝細(xì)胞癌一項在中國大陸及臺灣、韓國、泰國等國家和地區(qū)進(jìn)行的隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床研究(OXALIL00858)對FOLFOX4方案和阿霉素單藥治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌的有效性和安全性進(jìn)行了比較。該研究的主要療效終點為總生存期(OS)，次要療效終點包括無進(jìn)展生存時間(PFS)和腫瘤緩解率(RR)，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)10進(jìn)行腫瘤療效評估。該項研究共隨機(jī)入組371例經(jīng)組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)或臨床診斷為無法手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，包括259例來自中國大陸患者和20例來自臺灣的患者，占試驗總患者數(shù)75.2％，韓國(52例)和泰國(40例)患者占試驗總患者數(shù)24.8％。其中男性占88.7％,中位年齡50歲[范圍18-75歲],平均病程0.75±1.54年[范圍0-14.96年1)。58.22％患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,74.66％患者初次接受化療。中位給藥療程數(shù)是FOLFOX4組4個療程(范圍1-18)和阿霉素組2個療程(范圍1-14)。這些患者隨機(jī)接受FOLFOX4方案(n=184)或阿霉素(=187)治療。隨機(jī)分組時的分層因素為國家、BCLC分期和疾病狀態(tài)(局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。表19-22分別顯示了本研究患者主要人口統(tǒng)計學(xué)和基線數(shù)據(jù)、肝細(xì)胞癌的基線特征、肝細(xì)胞癌的既往治療史以及給藥方案。在研究截止日期時(中國人群有197例死亡)，在中國人群中(n=279)觀察到FOLFOX4組的各項療效終點，包括總生存期、無進(jìn)展生存時間和腫瘤緩解率，均顯著優(yōu)于阿霉素單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。FOLFOX4組與阿霉素組的中位總生存期分別為5.70個月vs4.30個月，HR=0.736，p=0.0302;中位無進(jìn)展生存時間分別為2.40個月vs1.70個月,HR=0.549,p=0.0002;腫瘤緩解率分別為8.57％vs1.44％,p=0.0064。在研究截止日期后繼續(xù)7個月的隨訪結(jié)束時(中國人群有231例死亡)的數(shù)據(jù)顯示在中國人群中FOLFOX4組仍維持總生存期獲益(FOLFOX4組5.90個月vs阿霉素組4.30個月,死亡風(fēng)險下降24.6％,HR=0.754，p=0.0281)。見表23。在研究截止日期時(整體人群中有266例死亡)，在意向治療人群中FOLFOX4組和對照組(ITT,n=371)總生存期分別為6.40個月和4.97個月(p=0.0695)，死亡風(fēng)險下降20.3％(HR=0.797)。在研究截止日期后繼續(xù)7個月的隨訪結(jié)束時(整體人群中有305例死亡)的數(shù)據(jù)顯示FOLFOX4組仍維持總生存獲益(FOLFOX4組6.47個月vs對照組4.90個月,死亡風(fēng)險下降21.5％,HR=0.785,p=0.0425)?？傮w人群各有效性指標(biāo)具體結(jié)果見表24。兒童患者在兩項臨床I期(69名患者)和兩項臨床Ⅱ期(166名患者)研究中，對奧沙利鉑單一用藥進(jìn)行了評估。共有235名實體瘤兒童患者(7月齡到22歲)接受了治療。在一項臨床II研究中，每四周為一個周期，在用藥第1、8和15天(1個周期中)，將奧沙利鉑持續(xù)2小時輸注給43名難治性或復(fù)發(fā)性惡性實體瘤(主要為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和骨肉瘤)患者，最多給予6個周期。28名兒童患者在臨床I期研究中接受了治療，該研究共有6個劑量水平，從40mg/m?開始，最高為110mg/m?。對于3名接受110mg/m?劑量的患者而言，2名患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性(DLT)，這種DIT為外周感覺神經(jīng)性疾病。因此，推薦劑量(RD)被確定為90mgm?，在第1、8和15天經(jīng)靜脈給藥，每四周為一個周期。15名患者接受了從臨床I期研究中獲得的推薦劑量90mg/m?靜脈給藥，感覺異常(60％，G3/4:6.7％)、發(fā)熱(40％，G314:6.7％)和血小板減少癥(40％，G3/4:26.7％)為觀察到的主要不良事件。在第2項臨床I期研究中，每三周為一個周期，在第1天(1個周期中)，將奧沙利鉑通過靜脈持續(xù)2小時輸注給26名兒童患者，該研究共有5個劑量水平，從100mg/m?開始，最高為160mgm?，最多給予6個周期。在最后1個劑量水平時，每2周為一個周期，在第1天，給予奧沙利鉑85mg/m?，最多9個周期?；颊呋加修D(zhuǎn)移性或不能切除的實體瘤(主要為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎上腺神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤)，對于這些腫瘤而言，不存在標(biāo)準(zhǔn)的治療，或者標(biāo)準(zhǔn)治療不再有效。在2名接受160mg/m?奧沙利鉑的患者中，觀察到的DLT為外周感覺性神經(jīng)疾病。推薦劑量為130mg/m?,每3周為一個周期。同時也發(fā)現(xiàn)85mg/m?，每2周為一個周期的劑量是可以耐受的?；谶@些研究，進(jìn)一步在臨床I期研究中，應(yīng)用了130mg/m?的奧沙利鉑，每3周為一個周期，在第1天(1個周期中)持續(xù)2小時經(jīng)靜脈輸注給藥。在一項臨床I期研究中，43名兒童患者因復(fù)發(fā)性或難治性胚胎CNS腫瘤而接受治療，治療在未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性下，最長可達(dá)12個月。在體重低于10kg的患者中，所應(yīng)用的奧沙利鉑劑量為4.3mgkg。被報告的最常見的不良事件為白細(xì)胞減少癥(67.4％,G3/4:11.6％)、貧血(65.1％，G3/4:4.7％)、血小板減少癥(65.1％,G3/4:25.6％)、嘔吐(65.1％,G3/4:7.0％)、中性粒細(xì)胞減少癥(58.1％,G3/4:16.3％)和外周感覺神經(jīng)病(39.5％,G3/4:4.7％)。觀察到1例部分緩解病例(客觀緩解率:2.3％)。在第2項臨床I期研究中，123名兒童患者由于復(fù)發(fā)性實體瘤、尤文氏肉瘤或外周PNET、骨肉瘤橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤而接受治療，最長治療12個月或17個周期。在年齡小于12月齡的患者中，所應(yīng)用的奧沙利鉑劑量為4.3mgkg.最常被報告的不良事件為外周感覺神經(jīng)病(53.2％,G3/4:14.9％)、血小板減少癥(40.4％，G3/4:25.5％)、貧血(40.4％，G3/4:14.9％)、嘔吐(31.9％、G3/4:0％)、惡心(29.8％，G3/4:2.1％)和AST增高(25.5％，G3/4:4.3％)。沒有觀察到緩解病例。在105名兒童患者中，對第1個周期中可超濾鉑的藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了評估。在兒童患者中，應(yīng)用群體藥代動力學(xué)分析方法估計的平均清除率為4.70L。在兒童癌癥患者中，鉑清除率的患者間變異性為40.9％。在超濾液中，當(dāng)奧沙利鉑的劑量為85mgm?時，鉑的平均藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示:12％為0.75XxX0.24mcg/mL,AUC48為7.52XxX5.07mcg.hmL,AUC:為8.83XxX1.57mcg.h/mL，當(dāng)奧沙利鉑的劑量為130mg/m?時，鉑的平均藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示:C…為1.10XxX0.43mcg/mL，AUCo.4為9.74XxX2.52mcg.hmL，AUC.為17.30XxX5.34mcg.hmL。在臨床I期研究中，對藥代動力學(xué)可評估的43名兒童患者實施了藥代動力學(xué)/藥效學(xué)分析。結(jié)果顯示，在該兒童患者人群中，在AUC和安全性參數(shù)(胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病或血液學(xué)疾病)之間，不存在任何相關(guān)性。在上述兒童患者人群中，尚未確立奧沙利鉑單藥使用的有效性。由于缺乏腫瘤反應(yīng)，兩項臨床口期研究中的募集工作被停止。胃癌輔助治療:一項針對D2切除術(shù)后的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者的Ⅲ期、空白對照、隨機(jī)化、開放的國際多中心臨床試驗(CLASSIC)，探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)在胃癌根治切除術(shù)后輔助化療對比術(shù)后單純觀察的有效性和安全性。主要研究終點是3年無病生存期(DFS),次要研究終點是總生存期(OS)。給藥方案為每3周一個治療周期;卡培他濱1000mg/m?，口服，每日2次，第1-15天治療，停藥1周;奧沙利鉑130mg/m?，靜脈輸注，第1天;共治療8個周期(24周)。此研究在中國大陸、韓國和中國臺灣的35家中心開展。共1035例患者隨機(jī)分配到XELOX組(n=520，50.2％)和對照組(n=515,49.8％)，其中:中國大陸地區(qū)(n=100，9.7％)、韓國(n=910，87.9％)和臺灣地區(qū)(n=25，2.4％)。各個區(qū)域分配到治療組和對照組的患者例數(shù)和患者基線特征見表25和表26。從表28和表29中可看出，中國亞組DFS,OS數(shù)據(jù)與全球試驗整體人群結(jié)果保持一致。中國亞組5年DFS,OS數(shù)據(jù)與3年隨訪結(jié)果一致性良好。中國患者治療獲益趨勢明顯

藥理毒理

藥理作用奧沙利鉑為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑，在體液中通過非酶反應(yīng)取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基環(huán)己烷鉑衍生物。這些衍生物可以與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑屬非周期特異性抗腫瘤藥。動物試驗提示，奧沙利鉑具有抗結(jié)腸癌作用;與5-氟尿嘧啶合用，在HT29結(jié)腸病、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均顯示出強(qiáng)于單藥的抑瘤活性。毒理研究遺傳毒性奧沙利鉑Ames試驗結(jié)果為陰性，但離體L5178小鼠淋巴瘤試驗顯示奧沙利鉑對哺乳動物細(xì)胞具有致突變作用，離體人淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變試驗和在體小鼠骨髓微核試驗均顯示奧沙利鉑為斷裂劑。尚未實施動物長期給藥的致癌性研究。生殖毒性大鼠給予奧沙利鉑，每21天為一個給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量達(dá)2mg/g/天(按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/7)。雄性大鼠交配前連續(xù)給藥3個周期，雌性大鼠交配前連續(xù)給藥2個周期。結(jié)果顯示，雌鼠的妊娠率未見影響，但奧沙利鉑升高胚胎的發(fā)育死亡率，導(dǎo)致早期吸收胎增加、活胎數(shù)和胎仔成活率下降;胚胎生長延遲，胎仔重量下降。犬給予奧沙利鉑，每28天為一個給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量0.75mg/kg/天(按體表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的16)，連續(xù)給藥3個周期，結(jié)果顯示，雄性動物睪丸發(fā)生退化、發(fā)育不全和萎縮。分別在大鼠妊娠1~5天、6~10天或11~16天給予奧沙利鉑，給藥劑量1mgkg/天(按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/10)。當(dāng)在妊娠6~10天和11~16天給藥時，大鼠早期吸收胎增加。僅在妊娠6~10天給藥時，奧沙利鉑影響胎仔生長，減輕胎仔重量，延遲骨化。

藥代動力學(xué)

復(fù)合物中每個獨立的活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)尚未確定。奧沙利鉑130mg/m?靜脈輸注2小時，每3周重復(fù)1次，用1~5個周期時，以及奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2小時，每2周重復(fù)1次，用1~3個周期時，其超濾鉑一各種形式未結(jié)合的鉑類(有活性和無活性)-藥代動力學(xué)參數(shù)見表30:在2小時輸液結(jié)束時，15％的鉑存在于體循環(huán)中。剩余的85％迅速擴(kuò)散到組織內(nèi)或隨尿排出。由于奧沙利鉑可與紅細(xì)胞和血漿蛋白進(jìn)行不可逆的結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細(xì)胞和血漿白蛋白的自然壽命。85mgm‘每2周1次或130mg/m?每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象，第1周期中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。個體間及個體內(nèi)差異通常較低。在體外，代謝物被認(rèn)為是非酶性降解的結(jié)果。尚無證據(jù)表明細(xì)胞色素P40介導(dǎo)了二氨基環(huán)己烷環(huán)的生物轉(zhuǎn)化。奧沙利鉑在患者體內(nèi)要進(jìn)行充分的生物轉(zhuǎn)化。2小時輸注結(jié)束后，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。幾種細(xì)胞毒性生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基環(huán)已烷基鉑類成分等,均可在外周循環(huán)系統(tǒng)中檢測出來，稍后，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結(jié)合物。鉑類主要經(jīng)尿排出，多在用藥后48小時內(nèi)清除。第5天時，大約有54％隨尿排出，只有不到3％隨糞便排出。腎功能受損患者在不同程度腎功能患者中研究了奧沙利鉑的分布問題。奧沙利鉑的消除與肌酐清除率呈顯著相關(guān)與腎功能正常(肌酐清除率(C1cr)>80mLmin)的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾(PUF)鉑的人體總血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者(C1c=50~80mmin)降低了34％，中度腎功能受損患者(Clcr=30~49mLmin)降低了57％，重度腎功能受損患者(Cicr<30mL/min)降低了79％。隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴(yán)重腎功能受損患者群中，B和y血漿超濾鉑的半衰期有增加的趨勢。然而，由于個體差異大以及嚴(yán)重腎功能受損患者人數(shù)少(4名)，此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴(yán)重腎功能受損患者中，鉑經(jīng)尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少(見用法用量和注意事項)。

貯藏

密閉保存。配制的溶液：應(yīng)立即稀釋。制備完成的輸注液：應(yīng)貯存在2℃到8℃之間，不超過24小時。使用前檢查其透明度，只有澄清而無雜質(zhì)的溶液才能使用。產(chǎn)品僅供單次使用，任何剩余的溶液均應(yīng)丟棄。

包裝

玻璃瓶，氯丁基橡膠蓋，1瓶/盒

有效期

上市包裝的產(chǎn)品有效期：36個月原包裝瓶中配制的溶液：從微生物和化學(xué)角度，配制的溶液應(yīng)立即稀釋。制備完成的輸注液：制備完成的輸注液在2℃～8℃之間期理化性質(zhì)的穩(wěn)定性可保持24小時。從微生物學(xué)角度看，輸注液應(yīng)立即使用。如果不立刻使用，貯藏時間在2℃到8℃之間不應(yīng)長于24小時，除非稀釋是在可控制的確認(rèn)為無菌的條件下進(jìn)行。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20150057

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字HJ20171064國藥準(zhǔn)字HJ20171065

藥品上市許可持有人

Sanofi-AventisFrance

生產(chǎn)企業(yè)

CENEXI-LaboratoiresTHISSENS.A.