藥品名稱

通用名稱:聚乙二醇洛塞那肽注射液 商品名稱:孚來美
英文名稱:PolyethyleneclycolLoxenatideInjectin
漢語拼音:JuyierchunluosainataiZhusheye

成份

本品主要成份為聚乙二醇洛塞那肽 化學名稱：組氨酰-D-丙氨酰-谷氨酰-甘氨酰-蘇氨酰-苯丙氨酰-蘇氨酰-絲氨酰-門冬氨酰-亮氨酰-絲氨酰-賴氨酰-谷氨酰氨酰-正亮氨酰-谷氨酰-谷氨酰-谷氨酰-丙氨酰-纈氨酰-精氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰-異亮氨酰-谷氨酰-色氨酰-亮氨酰-賴氨酰-谷氨酰氨酰-甘氨酰-甘氨酰-脯氨酰-絲氨酰-絲氨酰-甘氨酰-丙氨酰-脯氨酰-脯氨酰-脯氨酰-硫-（（3RS）-1-3-((2-(Na.Na-二）w-甲氧基聚（氧乙烯基）羰基）賴氨酰氨）-乙基）氨基）-3-氧丙基）-2.5-二氧吡咯烷-3-基）半胱氨酰氨。 分子式:C210H325N55O69S●(C2H4O)2n 分子量：44212.65±4000Da 輔料:醋酸鈉、醋酸、甘露醇和注射用水。

性狀

本品為無色或幾乎無色的澄明液體。

適應癥

本品配合飲食控制和運動，單藥或與二甲雙胍聯合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制

規(guī)格

(1)0.5ml:0.1mg(以C187H288N50O59S計); (2)0.5ml:0.2mg(以C187H288N50O59S計);

用法用量

單藥治療:對于飲食控制和運動基礎上血糖控制不佳的患者，.本品推薦起始劑量為0.1mg,每周(7天)一次腹部皮下注射，如血糖控制效果不滿意，可增加到0.2mg,每周一次。 聯合治療:對于二甲雙胍基礎用藥血糖控制不佳的患者，本品推薦劑量為0.1mg.每周一次。 應每周(7天)給藥一次，可以在一天中任何時間(進餐前或進餐后)使用。忘記注射時，如果與下次計劃注射時間超過3天，可以立即給予補充注射:如果與下次計劃注射時間少于或等于3天，則無需補充注射。兩針之間應至少間隔3天。改變給藥計劃后應重新調整注射時間表。 不能靜脈或肌肉注射。建議經常變換腹部注射部位，避免長期注射腹部同一-部位。 每次注射前應檢查藥品，如注射液出現顆?；蛉芤撼霈F渾濁不透明，切勿使用。 針對預灌封注射器的使用說明:注射時，一手拇指和食指輕輕將注射部位的皮膚及皮下脂肪輕輕提起，另一手持注射器，針頭斜面向上，與皮膚保持30~40°傾斜角度或垂直快速刺人皮下(低體重患者建議30-40°角進針)。進針嘗試根據皮下脂肪厚度，通常針頭刺入深度為0.5~1.0cm,回抽無回血后注入藥液。 針對筆式注射器的使用說明:市售的胰島索注射筆不適用于本品，本品需裝配于配套的筆式注射器中使用，使用方法及注意事項詳見后附的配套筆式注射器使用說明書。 特殊人群用藥說明: 腎功能不全患者:輕度腎功能不全患者無需調整劑量，中度腎功能不全患者如需使用應降低劑量。本品未在重度腎功能不全患者中開展研究， 尚無肝功能不全患者臨床數據。 老年人用藥劑景無需調整 不建議18歲以下患者使用本品。

不良反應

聚乙二醇洛塞那肽的臨床研究總共進行了13個臨床試驗，總共約1200多人至少注射了1次(表D)。 表1本品在臨床試驗不同階段的用藥暴露程度 本品進行了單藥治療及與二甲雙胍聯合治療的兩個III期試驗，均包括了24周的核心治療期及28周的延伸治療期，總治療時間為52周。安全性結果均顯示本品主要的不良反應為胃腸道不良反應，這與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑的藥理作用機制有關。胃腸道不良反應主要為惡心。嘔吐、腹瀉等、但發(fā)生率均較低，而且多為一過性，嚴重程度多為輕中度，無重度不良反應。臨床試驗中，有低血糖事件發(fā)生，但是發(fā)生率較低。詳細的不良反應如下: ●胃腸道不良反應 1.單藥治療單藥治療24周后，安慰劑組、本品0.1mg和0.2mg組總體不良反應發(fā)生率分別為15.45％、13.49％、28.33％。0.2mg組不良反應發(fā)生率高于安慰劑組和0.1mg組，主要由于較高的胃腸道不良反應所致。常見的胃腸道不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉等。其中惡心和嘔吐的發(fā)生率與劑量成正相關，嚴重程度多是輕度或者中度，且多為一過性。單藥治療核心期各組發(fā)生率≥5％的不良反應詳情見表2: 表2單藥治療核心期各組發(fā)生率≥5％的不良反應(％) 注:N-例數 *按照本品0.2mg組發(fā)生率降療排序。 進入延伸期后“胃腸道系統不良反應發(fā)生率較核心期降低，未發(fā)生≥5％的不良反應。 2.二甲雙胍合并治療 聯合二甲雙胍核心期治療24周后，安慰劑組、本品0.1mg組和0.2mg組總體不良反應發(fā)生率分別為7.7％、10.4％、17.4％。和單藥治療試驗一樣，0.2mg治療組不良反應率與0.1mg組、安慰劑組比有升高趨勢、這主要是由較高的胃腸道不良反應所致。延伸期不良反應發(fā)生率較核心期明顯下降。核心期和延伸期均未發(fā)生≥5％的不良反應。 ●低血糖 單藥治療各組低血糖發(fā)生率均較低，核心期低血糖發(fā)生率見表3,無嚴重低血糖發(fā)生:進人延伸期后，各組低血糖發(fā)生率均<2％且無劑量相關性;無嚴重低血糖發(fā)生。 與二甲雙胍合用24周，低血糖發(fā)生率見表3。各組低血糖發(fā)生率均較低且未見劑量相關性，所有低血糖均為輕度。延伸期各組低血糖發(fā)生率均<2％且無劑量相關性:無嚴重低血糖發(fā)生， 表3本品單藥及與二甲雙胍合并治療核心期低血糖發(fā)生率 注N=例數 ●注射部位不良反應: 單藥治療試驗在0.2mg治療組有例受試者在核心期內出現6次注射部位反應，研究者判斷與研究藥物可能有關，嚴重程度為1級(輕度)。該受試者完成52周隨訪，在延伸期未出現注射部位不良反應。 與二甲雙聯合治療試驗0.2mg治療組一例受試者在延伸期出現1次注射部位出血.研究者判斷與研究藥物可能有關，嚴重程度為1級(輕度)。 ●免疫原性: 患者在接受本品治療后可能會產生抗藥抗體。單藥和二甲雙胍聯合治療試驗總共分析了來自977名受試者的血清樣本，51名受試者檢出陽性抗體、總抗體陽性率為5.2％，各治療組抗體發(fā)生率不超過6.73％。在24周時，抗體陽性的受試者0.1mg治療組(5例)HbAle下降0.5％、0.2mg治療組(4例)HbAlc升高0.13％，而抗體陰性的受試者在0.1mg治療組(264例)HbA1c下降1.0％、0.2mg冶療組(250例)HbAlc下降1.2％;在52周時，抗體陽性的35例受試者，平均HbAlc降低0.26％，抗體陰性的751例受試者，平均HbA1c降低0.97％n陽性抗體可能對療效產生一定的影響。 ●肝毒性 本品未對肝臟產生有害影響。兩個III期試驗核心期的肝功能相關不良事件總數為26人，占全體受試者2.9％。核心期肝功能異常不良事件發(fā)生率，安慰劑組為2.0％(6例)，本品0.1mg治療組為3.2％(10例)，本品0.2mg治療組為3.4％(10例)，在0.2mg治療組除I例受試者因既往合并乙肝、酒精性肝硬化代償期而肝功能相關異常達到3級，研究者判斷可能無關，其他肝功能異常均為輕中度，大部分受試者轉歸為恢復治愈。延伸期不良事件和核心期相當。 ●脂類代謝 未發(fā)現本品對脂類代謝有影響。 ●其它 單藥及與二甲雙胍合并治療的兩個III期試驗中發(fā)生率≥1％的不良反應見下表。 表4在各組發(fā)生率1％的不良反應(％) 1.安慰劑本品0.1mg(N=53)表示核心期安慰劑組有53例在延伸期轉為使用本品0.1mg; 2.安慰劑本品0.2mg(N=56)表示核心期安慰劑組有56例在延伸期轉為使用本品0.2mg 3.安慰劑本品0.1mg+甲雙胍(N=79)表示核心則安慰劑聯合二甲雙胍有79例在延伸用轉為使用本品0.1mg聯合二甲雙服; 4.安慰劑/本品0.2mgXxX二甲雙胍(N=77)表示核心期安慰劑聯合二甲雙胍77例在延伸期轉為使用本品0.2mg聯合二甲雙胍。

禁忌

禁用于甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌家族史或有多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征2型（MEN-2)的患者。 對聚乙醇洛塞那肽或本品中任何組份既往有嚴重過敏反應的患者禁用。

注意事項

●甲狀腺髓樣癌(MTC):臨床前動物試驗中發(fā)現本品高劑量下可致大鼠甲狀腺C細胞腺瘤。雖然在本品臨床試驗中未發(fā)現與甲狀腺C細胞相關的不良反應，而且無充分證據表明本品會導致人體甲狀腺C細胞腫瘤的發(fā)生。包括MTC,但仍然建議有甲狀腺髓樣癌，甲狀腺隨樣癌家族史或有多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征2型(MEN-2)的患者禁用本品。 ●急性胰腺炎:因GLP-1受體激動劑類藥物有少數急性胰腺炎不良事件報告。如果患者有明確的胰腺炎病史，不建議使用本品。如接受本品治療的患者出現劇烈的腹痛并伴有嘔吐時，應該懷疑有發(fā)生急性胰腺炎的可能，需立即停止使用本品，并同時進行確診檢查及適時的治療。本品在1200多例受試者中進行過臨床試驗，僅二甲雙胍合并治療試驗中報告I例急性胰腺炎嚴重不良事件，該受試者為0.2mg劑世組，在急性胰腺炎發(fā)作前有暴伙暴食的病史，因此判斷與研究藥物可能無關。 ●因本品主要不良反應為胃腸道不良反應，包括:惡心、嘔吐和腹瀉，因此不建議有嚴重胃腸道疾病患者使用本品。 ●對駕駛和機械操作能力的影響:尚未研究本品對駕駛和機械操作能力的影響，應告知患者在駕駛和操作機械時預防低血糖發(fā)生、 ●過敏反應:未在臨床研究中發(fā)現有過敏反應;如果在使用本品時出現過敏反應，應立即停止使用并給予醫(yī)學對癥處理。 ●本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。 ●建議在中度腎功能不全(肌酐清除率<60ml/min)患者使用本品時降低劑量，當中度腎功能不全患者在使用本品時，從0.1mg上升到0.2mg劑量時需慎重。因未在重度(肌酐清除率<30m/min)及終未期腎功能不全受試者中進行研究，因此不建議在上述患者中使用本品。 ●對2個III期試驗的受試者進行心腦血管不良事件匯總分析，結果顯示在核心期各組不良事件發(fā)生率未見明顯差異，安慰劑、本品0.1mg劑量組、0.2mg劑量組的不良事件發(fā)生率分別是2.6、1.0％和4.4％.不良反應發(fā)生率安慰劑組為0.3％(1例)，本品治療組均未見心腦血管不良反應發(fā)生，延長用藥(最長為52周)亦未見相關不良事件發(fā)生率升高。 ●在臨床試驗中未發(fā)現本品對肝臟和脂質代謝的不良影響，而且CLP-1類降糖約物未見報道GLP-1對肝臟引起損害。另外，PEC-肽類物質主要由尿中排出，少最從膽汁和類中排出，導致肝功能異常也很少有報道。但本品尚無肝功能不全患者中研究數據，不建議肝功能異?；颊呤褂?。對于長期使用本品的患者應關注肝功能和脂質代謝的影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦 本品尚未在妊娠期婦女中進行充分和對照良好的研究。不建議在妊娠期婦女中使用本品。 哺乳期婦女 目前尚未明確本品能否通過乳汁分泌。不建議哺乳期婦女使用本品。

兒童用藥

尚未明確18歲以下患者中使用本品的安全性和有效性。因此，不建議18歲以下患者使用本品。

老年用藥

本品未在年齡大于78歲的患者中進行研究。有限的臨床數據顯示，老年患者用藥無需調整劑量。

藥物相互作用

關于胃排空 GLP-1受體激動劑類藥物通常有延緩胃排空的作用，但同類藥物的胃排空試驗沒有檢測到GLP-1對口服藥物吸收有任何臨床相關程度的影響，因而本品未進行專門的胃排空試驗。對于接受需經胃腸道快速吸收的口服藥物的患者，建議謹慎使用。對于一些延長釋放制劑、由于胃部停留時間延長所致的釋放增加可能會略增加藥物暴露。 在健康受試者中分別進行了本品與地高辛、華法林和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些試驗中，本品對上述藥物的藥代動力學不存在具有臨床意義的影響，地高辛、華法林和辛伐他汀在臨床上與本品合并使用時無需調格劑量。 地高辛 在健康受試者中，與單獨服用地高辛相比，地高辛(0.5mg、單劑量)與重復劑量的本品(每次0.2mg、每周1次、連續(xù)5周)合用。地高辛的Tma、Cmax和AUC無明顯改變，合并用藥時地高辛的腎清除率略微降低(12.8％,5.82±1,25L/h相對于6.68±1.23L/h)。 華法林 在健康受試者中，與單獨服用華法林相比，華法林(5mg、單劑鼠)與重復劑量的本品(每次每周1次、連續(xù)5周)合用后，S-華法林和R-華法林的Cmax和AUC均無明顯變化，也未觀察到華法林藥效學(根據PT、INR反應評估)特性的顯著改變。 辛伐他汀 在健康受試者中，與單獨服用辛伐他汀相比。辛伐他汀，(40mg.單劑量)合用重復劑量的本品(每次0.2mg、每周1次、連續(xù)5周)后，辛伐他汀在合并用藥和單獨給藥條件下CGmax的幾何均數比為97.99(73.2％，131％).AUCo2a的幾何均數比為819E(64.8％,3103％);辛伐他訂酸在合并用藥和單獨給藥條件下Cmax的幾何均數比為132％(107％，164％)，AUCo業(yè)的幾何均數比為121％~(102％，143％)。結果顯示，本品可使辛伐他汀體內暴露量略降低，辛伐他汀酸體內暴露量略增加，但未呈現明顯臨床意義。建議臨床使用無需進行劑量調整。

藥物過量

在發(fā)生藥物過量的事件中。應按照患者臨床體征和癥狀開始適當支持治療。

臨床試驗

1.單藥治療 在單藥流療2型糖尿病患者的III期試驗中，一共隨機人組1406例受試者，分別接受本品0.1mg:0.2mg或安慰劑每周一次皮下注射治療，總的研究時間包括24周的核兒治療期及28周延伸治療期；療效結果顯示如下 ●主要療效指標:用藥24周后，本品0.1mg.0.2mg相對于安慰劑組能夠更顯著地改善HaAlc水平，且0.2mg組降低HbAle的效果強于0.1mg組; ●用約24周后，本品0.1mg組0.2mg組HAte6S％和7％達標率給藥后空腹血漿葡萄糖兩治療組均優(yōu)于安慰制組且有顯著差異:用藥24及52周，與安慰劑組相比，各組體重血壓血脂方面的下降均不顯著 ●本品0.1mg0.2mg持續(xù)治療52周時仍能維持HbA1e的降低水平。 ●單藥治療核心期（24周)各療效指標結果請參見表5，單藥治療延伸期(25-52周)各療效指標結果請參見表6。 注:N=每組患者數:QW=每周一次 1安慰劑/本品0.1mg表示核心期安慰劑組在延伸期轉為使用本品0.1mg; 2安慰劑本品0.2mg表示核心期安慰劑組在延伸期轉為使用本品0.2mg 2.與二甲雙胍合用治療 在本品和二甲雙胍(≥1500mg/日)聯合治療的III期試驗中，總共隨機人組573例受試者，分別接受每周一次本品0.1mg、0.2mg或安慰劑皮下注射治療?？偟难芯繒r間包括24周的核心治療期及28周延伸治療期。療效結果顯示如下: ●主要療效指標:用藥24周后，安慰劑組、本品0.1mg組、0.2mg組相對于安慰劑能夠顯著地改善HbA1c水平，但本品兩個劑量組之間未見明顯差別; ●用藥24周后，本品0Img組、0.2mg組HbAle<6.5％和<7％達標率、給藥后空腹及餐后2小時血漿葡萄糖均優(yōu)于安慰劑組且有顯著差異: ●與安慰劑相比，本品在體重、血壓、血脂方面的下降均不顯著: ●本品0.1mg、0.2mg持續(xù)治療52周時仍能維持HbA1c的降低水平。與二甲雙胍聯合治療(24周)各治療組療效指標結果詳情請參見表7,聯合治療延伸期(28-52周)各療效指標結果請參見表8: 表7本品聯合二甲雙胍治療24周(核心期)后療效結果匯總(FAS) LSM=最小乘均數;NE每組患者數;QW二每周一次 **P<0.001,治療組比安慰劑組 表8本品聯合二甲雙胍治療52周(延伸期)后療效結果匯總(FAS) 1.安慰劑/本品0.1mgXxX二甲雙胍表示核心期安慰別聯合二甲雙胍在延伸期轉為使用本品0.1mg聯合二甲雙胍; 2.安慰劑本品0.2mgXxX二甲雙胍表示核心期安慰劑聯合二電雙胍在延伸期轉為使用本品0.2mg聯合二甲雙胍

藥代動力學

吸收 健康受試者單次上臂皮下注射本品0.1mg-0.3mg后，平均達峰時間約為118小時暴露量(以Cms和AUC計與劑量呈比例增加。與低劑量相比0.3mg多飲給藥后的暴露量增加幅度低于劑量增加比例。 與腹部皮下注射相比，上臂皮下注射暴露量(以利AUC計)均降低，相對生物利用度約為70％，兩種給藥方式達峰時間無顯著差異。 2型糖尿病患者上臂皮下多次注射本品0.05mg~0.3mg后，平均達峰時間約為67小時。暴露量(以AUC和Cmax計)隨劑量增大而增加，但增加幅度低于劑量增加比例.0.05mg組2型糖尿病患者連續(xù)五次給藥后，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，0.1mg-0.3mg組2型糖尿病患者連續(xù)四次給藥后血約濃度達穩(wěn)態(tài)。 0.05tng~0.3mg多次給藥的穩(wěn)態(tài)暴露量相對于單次給藥的暴露量有蓄積，平均蓄積比約為2.555-3.266。 分布 健康受試者中，0.1mg~0.3mg單次給藥的平均表觀分布容積為2.91-3.13L.2型糖尿病患者中，0.1mg-0.3mg多次給藥的平均表觀分布容積為2.72-5.43L 代謝和清除 聚乙二醇洛塞那肽是種化學合成多肽PEG衍生化產物，經典生物轉化研究尚未進行。臨床前研究已證實，聚乙二醇洛塞那肽在大鼠體內，主要以原形通過腎臟清除。健康受試者0.1mg0.3mg單次給藥體內平均藥物清除率約為13.37-14.73mLh,平均半衰期約為144-155小時。2型糖尿病患者0.1mg-0.3mg單次給藥體內平均清除率約為4.55-19.54mL/h,平均半衰期約為104-121小時。 特殊人群 腎功能不全: 腎功能不全受試者藥代動力學研究結果顯示，相對于正常腎功能受試者輕度腎功能不全患者使用本品0.2mg后ACo-ir增加13.19％，Cmx降低14.4％;中度腎功能不全患者使用本品后AUCn增加100.7SeCma增加29.1％。 肝功能不全: 本品未進行急性或慢性肝功能受損患者的藥代動力學研究。 老年患者:未在老年患者中進行PK研究 兒童:未在兒童患者中進行PK研究。 性別: 根據人體藥代動力學研究和III期臨床試驗人群亞組分析的結果，性別未對本品藥代動力學產生有臨床意義的影響。 體重: 無需根據體重指數調整劑量。本品單藥和聯合二甲雙胍合并治療2型糖尿病的2個III期試驗中，按體重指數(BMI)≥24kg/m2及<24kg/m2對受試者進行分層亞組分析，結果未顯示兩亞組之間療效的差別。臨床研究未納入BMI<20.0kg/m2和>40.0kg/m2的受試者。

貯藏

遮光，密閉，冷藏(2~8℃)保存。

包裝

(1)預灌封注射器組合件(帶注射針).1支盒。 (2)筆式注射器單獨包裝，筆芯(卡式瓶)由筆式注射器用硼硅玻璃套簡、筆式注射器用溴化丁基橡膠活塞、筆式注射器用鋁蓋組成，1支盒。

有效期

24個月。

執(zhí)行標準

YBH01052019

批準文號

(1)0.5ml:0.1mg(以C187H288N50O59S計)國藥準字H20190024; (1)0.5ml:0.2mg(以C187H288N50O59S計)國藥準字H20190025;

上市許可持有人

江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司

生產企業(yè)

企業(yè)名稱:江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司 生產地址:連云港經濟技術開發(fā)區(qū)東晉路5號 郵政編碼:222069

核準日期

2019年05月05日