藥品名稱

通用名稱：帕博利珠單抗注射液 商品名稱：可瑞達(dá)Keytruda
英文名稱：PembrolizumabInjection
漢語(yǔ)拼音：PabolizhuAnkangZhusheye

成份

活性成份：帕博利珠單抗 輔料：L－組氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水

性狀

應(yīng)為液體，基本不含可見顆粒。

適應(yīng)癥

博利珠單抗適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。 該適應(yīng)癥在中國(guó)是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)中國(guó)患者的長(zhǎng)期臨床獲益。

規(guī)格

100mg/4ml

用法用量

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。 推薦劑量：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg劑量靜脈輸注30分鐘以上，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應(yīng)（例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議増加或減少劑量。有關(guān)永久停藥或暫停給藥的指南，請(qǐng)見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]。 既往出現(xiàn)過免相關(guān)性心肌炎的患者重新開始帕博利珠單抗的安全性尚不明確。 除非表1中另有規(guī)定，否則對(duì)于4級(jí)或3級(jí)復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，帕博利珠單抗應(yīng)永久停藥。 特殊人群 帕博利珠單抗在兒童人群（＜18歲）中的安全性和有效性尚不明確。無相關(guān)數(shù)據(jù)。 老年人群 老年（≥65歲）與年輕患者（＜65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 輕度或中度督功能不全患者無需判量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進(jìn)行研究（參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 肝功能不全 輕度肝功能受損患者無需劑量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進(jìn)行研究（參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 眼黑色素瘤 帕博利珠單抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限（參見[臨床試驗(yàn)]）。 給藥方法 帕博利珠單抗必須通過靜脈輸注30分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下 溶液制備和輸液 ◆請(qǐng)勿搖晃藥瓶。 使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫（25℃或以下）。 令稀釋前，藥瓶可從冰箱取出（溫度在25℃或以下）最長(zhǎng)放置24小時(shí)。 給藥前應(yīng)目測(cè)注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無色至輕微乳白色、無色至微黃色溶液。如果觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。 令抽取所需體積最多4mL（100mg）濃縮液，轉(zhuǎn)移到含有9mg/mL（0．9％）気化鈉或50mg／mL（5％）葡萄糖的靜脈輸液袋中，制備最終濃度范圍為1至10mg/mL的稀釋液。每個(gè)小瓶過量灌裝0.25ml（每個(gè)小瓶的總內(nèi)容物為4.25ml），以確保能回收4m濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 從微生物學(xué)的角度，本品一經(jīng)稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在2－8℃條件下，理化穩(wěn)定性為24小時(shí)。該24小時(shí)包括室溫下（25℃或以下）最長(zhǎng)保存6小時(shí)。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液裝必須在使用前恢復(fù)至室溫。使用內(nèi)置或外加一個(gè)無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2－5um過濾器的輸液管線進(jìn)行靜脈輸注，輸液時(shí)間應(yīng)大于30分鐘。 請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。 令帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。 應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾髮?duì)任何未使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或廢物進(jìn)行處置。

不良反皮

國(guó)外臨床試驗(yàn) 安全性特征總結(jié) 帕博利珠單抗最常發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。其中大部分（包括重度反應(yīng)）會(huì)在給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委熁蛲Ｓ门敛├閱慰购?緩解（見下文“選定不良反應(yīng)描述”）。 臨床研究中，已在3，830例晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗4 個(gè)劑量（2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次）單藥治療的安全性。最常見（>10％）的 不良反應(yīng)是：疲勞（21％），瘙癢（16％），皮疹（13％），腹瀉（12％）和惡心（10％）。所報(bào)告的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)和重度輸液相關(guān)反應(yīng)（參見[注意事項(xiàng)]）。 不良反應(yīng)匯總 表2列出了帕博利珠單抗臨床研究中（3，830例受試者）觀察到的以及上市后使用報(bào)告的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和 發(fā)生頻奉列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見（≥10％），常見（1％－10％，含1％），偶見（0．1％－1％，含0．1％），罕見（0．01％－0．1％，含0．01％），十分軍見（0．01％），未知（無法從已獲得的數(shù)據(jù)估算發(fā)生頻率）。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴(yán)重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。 特定不良反應(yīng)描述 以下免疫相關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)基于在臨床研究中接受過3種劑量(2mg/kg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠單抗治療的患者。針對(duì)這些不良反應(yīng)的處理指南(詳見(注意事項(xiàng)])。 免疫相關(guān)不良反應(yīng) 免疫相關(guān)性肺炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有139例(3.6％)患者發(fā)生肺炎，2、3、4、5級(jí)病例分別有56例(1.5％)、38例(1.0％)、9例(0.2％)和5例(0.1％)。至肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月(范圍2天至21.3個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍1天至17.2+個(gè)月)。肺炎導(dǎo)致60例(1.6％)患者終止帕博利珠單抗治療。81例患者肺炎痊愈，1例患者留下后遺癥。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有71例(1.9％)患者發(fā)生結(jié)腸炎，2、3、4級(jí)病例分別有15例(0.4％)、44例(1.1％)和3例(<0.1％)。至結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.6個(gè)月(范圍7天至16.2個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍1天至8.7XxX個(gè)月)。結(jié)腸炎導(dǎo)致18例(0.5％)患者終止帕博利珠單抗治療。61例患者結(jié)腸炎痊愈。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有23例(0.6％)患者發(fā)生肝炎，2、3、4級(jí)病例分別有4例(0.1％)、16例(0.4％)和2例(<0.1％)。至肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍8天至21.4個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍8天至20.9XxX個(gè)月)。肝炎導(dǎo)致7例(0.2％)患者終止帕博利珠單抗治療。19例患者肝炎痊愈。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有15例(0.4％)發(fā)生腎炎，2、3、4級(jí)病例分別有3例(0.1％)、10例(0.3％)和1例(<0.1％)。至腎炎發(fā)生的中位時(shí)間為4.9個(gè)月(范圍12天至12.8個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍10天至10.5個(gè)月以上)。腎炎導(dǎo)致7例(0.2％)患者終止帕博利珠單抗治療。9例患者腎炎痊愈。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有21例(0.5％)患者發(fā)生垂體炎，2、3、4級(jí)病例分別有6例(0.2％)、12例(0.3％)和1例(<0.1％)。至垂體炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月(范圍1天至17.7個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為3.3個(gè)月(范圍4天至12.7XxX個(gè)月)。垂體炎導(dǎo)致6例(0.2％)患者停止帕博利珠單抗治療。10例患者垂體炎痊愈，2例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有135例(3.5％)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，2級(jí)或3級(jí)病例分別有32例(0.8％)和4例(0.1％)。至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍1天至21.9個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍10天至15.5XxX個(gè)月)。甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致2例(0.1％)患者停止帕博利珠單抗治療。104例(77％)患者甲狀腺功能亢進(jìn)癥痊愈，1例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有345例(9.0％)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，2級(jí)或3級(jí)病例分別有251例(6.6％)和4例(0.1％)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時(shí)間為3.5個(gè)月(范圍1天至18.9個(gè)月)。未達(dá)到中位持續(xù)時(shí)間(范圍2天至29.9XxX個(gè)月)。1例患者(<0.1％)由于甲狀腺功能減退停止帕博利珠單抗治療。81例(23％)患者甲狀腺功能減退癥痊愈，6例患者 留下后遺癥。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者(n=241)中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率為14.1％(所有等級(jí))，3級(jí)不良反應(yīng)占0.4％。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有63例(1.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)的重度皮膚反應(yīng)，2級(jí)或3級(jí)病例分別有4例(0.1％)和52例(1.4％)。至重度皮膚反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍4天至21.5個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍3天至17.8XxX個(gè)月)。重度皮膚反應(yīng)導(dǎo)致6例(0.2％)患者停止帕博利珠單抗治療。41例患者重度皮膚反應(yīng)痊愈。 已有觀察到罕見的SJS和TEN病例(其中一些病例結(jié)局為死亡)(參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。 免疫原性 國(guó)外患者數(shù)據(jù): 國(guó)外臨床研究中，帕博利珠單抗治療劑量為2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次或10mg/kg每2周1次或每3周1次，2,034例可評(píng)價(jià)患者中有36例(1.8％)治療后抗帕博利珠單抗抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性，其中9例(0.4％)患者出現(xiàn)抗帕博利珠單抗的中和抗體。沒有證據(jù)顯示抗帕博利珠單抗結(jié)合或中和抗體形成導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)或安全性特征發(fā)生變化。 中國(guó)患者數(shù)據(jù): 在67例中國(guó)可評(píng)價(jià)受試者中治療后未出現(xiàn)抗帕博利珠單抗抗體。 中國(guó)臨床試驗(yàn) KEYNOTE-151:中國(guó)經(jīng)治黑色素瘤患者中的開放性研究 KEYNOTE--151研究為一項(xiàng)在既往接受過一-線全身性治療的中國(guó)局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對(duì)照、lb期臨床研究，用于評(píng)估帕博利珠單抗的安全性和有效性。103例入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg每3周給藥一次。 帕博利珠單抗治療組最常見(≥5％)的藥物相關(guān)不良事件為甲狀腺功能減退(23.3％)、高甘油三酯血癥(20.4％)，血乳酸脫氫酶升高(15.5％)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(14.6％),疲勞(14.6％)，皮疹(13.6％),白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(11.7％),貧血(10.7％)，高血糖癥(10.7％)，血膽紅素升高(10.7％)，瘙癢(10.7％)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(9.7％)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(9.7％)，高尿酸血癥(8.7％)，食欲下降(7.8％)，結(jié)合膽紅素升高(6.8％)，血肌酸激酶升高(6.8％)，甲狀腺功能亢進(jìn)(5.8％)，乏力(5.8％)和血膽固醇升高(5.8％)。 按照CTCAE級(jí)別最常見的(≥5％)具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值變化(從低于3級(jí)變?yōu)椤?級(jí)，或從0級(jí)變?yōu)?級(jí))分別為:淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(11.7％)，血紅蛋白減少(9.7％)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(8.7％)，ALT升高(6.8％)，AST升高(6.8％)，膽紅素升高(5.8％)，血磷下降(5.8％)和血鈉下降(5.8％)。 29.1％受試者發(fā)生免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)及輸液反應(yīng)，分別為甲狀腺功能減退(23.3％)，甲狀腺功能亢進(jìn)(5.8％)，自身免疫性甲狀腺炎(2.9％)，間質(zhì)性肺病(1.0％)，自身免疫性肝炎(1.0％)，超敏反應(yīng)(1.0％)和橫紋肌溶解(1.0％)。其中肝炎和肌炎為3-5級(jí)毒性。 KEYNOTE-151研究中國(guó)患者的總體安全性特征與全球人群一致。

禁忌

對(duì)本說明書[成份]項(xiàng)下的活性成份和輔料過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

兔疫相關(guān)不良反應(yīng) 接受帕博利珠單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。帕博利珠單抗治療期間發(fā)生的大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷帕博利珠單抗、皮質(zhì)類固醇治療和成支持治療來處理。帕博利珠單抗末次給藥后也會(huì)發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可同時(shí)發(fā)生在多個(gè)器官系統(tǒng)。 對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時(shí)停用帕博利珠單抗，并應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。當(dāng)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)改善至≤1級(jí)時(shí)，需至少ー個(gè)月的時(shí)間逐步減少皮質(zhì)類固醇的用量直至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)，發(fā)生皮質(zhì)類固薛無法控制的免疫相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)可以考慮使用其他全身性免疫抑 制劑。 如果不良反應(yīng)保持在≤1級(jí)，且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg尼松或等效劑量，則可在最后一次帕博利珠單抗給藥后2周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。 除了可用激素替代療法控制的內(nèi)分泌疾病外（參見[用法用量]項(xiàng)下劑量調(diào)整部分和[不良反應(yīng)]），對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4級(jí)免疸相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用帕博利珠單抗。 免疫相關(guān)性肺炎 接受帕博利珠單抗治療的患者中有肺炎報(bào)告，包括致死病例（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對(duì)患者肺炎的相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。疑似肺炎的病例應(yīng)用影像學(xué)檢查進(jìn)行確認(rèn)并排除其他可能病因。 對(duì)于≥2級(jí)肺炎患者應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇治療（初始劑量為1－2mg／kg天潑尼松或等效劑量，之后逐新減少劑量）。出現(xiàn)2級(jí) 肺炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，出現(xiàn)3級(jí)、4級(jí)或復(fù)發(fā)性2級(jí)肺炎的患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗（參見[用法用量]）。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有結(jié)腸炎報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)對(duì)患者結(jié)腸炎的相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除其他可能病因。對(duì)于≥2級(jí)結(jié)腸炎給予皮質(zhì)類固醇（初始劑量為1－2mg/kg／天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量），發(fā)生2級(jí)或3級(jí)結(jié)腸炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，發(fā)生4級(jí)結(jié)腸炎的患者永久停用帕博利珠單抗（參見[用法用量]）。 應(yīng)考慮胃腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有肝炎報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)患者肝功能的變化[治療開始時(shí)、治療期間(定期)以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí)]和肝炎癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除其它病因。給予皮質(zhì)類固醇治療[初始劑量為0.5-1mg/kg/天(針對(duì)2級(jí)肝炎)和1-2mg/kg/天(針對(duì)≥3級(jí)肝炎)潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量，并根據(jù)肝酶升高的嚴(yán)重程度決定是暫時(shí)停藥還是永久停藥(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有腎炎報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)患者腎功能的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除腎功能損傷的其他病因。對(duì)于≥2級(jí)腎炎給予皮質(zhì)類固醇(初始劑量為1-2mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量)。根據(jù)肌酐升高的嚴(yán)重程度，2級(jí)腎炎患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，3級(jí)或4級(jí)腎炎患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 帕博利珠單抗治療可發(fā)生重度內(nèi)分泌疾病，包括垂體炎、1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)。 發(fā)生免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病時(shí)，可能需要長(zhǎng)期使用激素替代治療。 接受帕博利珠單抗治療的患者報(bào)告了垂體炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)垂體炎患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法治療繼發(fā)性腎.上腺功能不全。癥狀性垂體炎應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到經(jīng)激素替代治療后病情得到控制。如果需要，可考慮在逐漸降低皮質(zhì)類固醇劑量后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂體功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?接受帕博利珠單抗治療的患者報(bào)告了1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對(duì)患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。1型糖尿病患者應(yīng)給予胰島素治療，3級(jí)高血糖患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到病情得到控制為止(參見[用法用量])。 接受帕博利珠單抗治療的患者報(bào)告了甲狀腺功能紊亂，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和甲狀腺炎，可在治療過程中任何時(shí)間發(fā)生。因此，應(yīng)對(duì)患者甲狀腺功能的變化[治療開始時(shí)、治療期間(定期)以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí)]及甲狀腺疾病的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。甲狀腺功能減退可以使用激素替代治療，無需中斷帕博利珠單抗治療或使用皮質(zhì)類固醇?？梢詫?duì)癥處理甲狀腺功能亢進(jìn)。發(fā)生≥3級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)應(yīng)停用帕博利珠單抗，直至恢復(fù)至≤1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)改善至2級(jí)或更低的患者，如果需要，可考慮在皮質(zhì)類固醇劑量降低后繼續(xù)使用帕博利珠單抗(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能和激素水平，以保證適當(dāng)激素替代治療。 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有免疫相關(guān)重度皮膚不良反應(yīng)報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的疑似重度皮膚不良反應(yīng)，并應(yīng)排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，暫停或永久停用帕博利珠單抗，并應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇(參見[用法用量])。 接受帕博利珠單抗治療的患者中報(bào)告了SJS或TEN,有致死病例(參見[不良反應(yīng)])，對(duì)于SJS或TEN體征或癥狀,應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，并將患者轉(zhuǎn)診給專科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。如果患者確診SJS或TEN,應(yīng)永久停用帕博利珠單抗(參見(用法用量])。 對(duì)于既往使用其他免疫刺激性抗癌藥治療時(shí)發(fā)生過嚴(yán)重或危及生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用帕博利珠單抗。 其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng) 在臨床試驗(yàn)或.上市后使用中報(bào)告了以下其他有臨床意義的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例:葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利(Guillain-Barre)綜合征、肌無力綜合征、溶血、貧血、結(jié)節(jié)病和腦炎(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。 應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，暫停使用帕博利珠單抗，并給予皮質(zhì)類固醇治療。 如果不良反應(yīng)保持在≤1級(jí)，并且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天≤10mg潑尼松或相當(dāng)劑量，則可以在最后一劑帕博利珠單抗給藥后12周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。 對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，必須永久停用帕博利珠單抗治療(參見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。 在上市后接受PD-1抑制劑治療的患者中有實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)報(bào)告。帕博利珠單抗治療可能會(huì)增加實(shí)體器官移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡帕博利珠單抗治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)。 異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)的并發(fā)癥 異基因HSCT后使用帕博利珠單抗治療 在既往接受過異基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠單抗治療后有發(fā)生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的報(bào)道。移植手術(shù)后出現(xiàn)GVHD的患者，在使用帕博利珠單抗治療后可能會(huì)增加GVHD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于進(jìn)行過異基因HSCT的患者，應(yīng)考慮帕博利珠單抗治療的獲益與可能的GVHD風(fēng)險(xiǎn)。 臨床試驗(yàn)排除的患者 患有以下病癥的患者被排除在臨床試驗(yàn)之外:活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活動(dòng)性全身性自身免疫疾病;間質(zhì)性肺病;既往需要全身皮質(zhì)類固醇治療的肺炎;對(duì)另一種單克隆抗體有嚴(yán)重過敏史;正在接受免疫抑制治療以及具有使用pilimumab治療的重度免疫相關(guān)不良反應(yīng)(定義為任何4級(jí)毒性或需要12周以上皮質(zhì)類固醇治療(>10mg/天潑尼松或等效藥物)的3級(jí)毒性)史。臨床試驗(yàn)中有需要系統(tǒng)治療的活動(dòng)性感染患者被排除。基線時(shí)腎臟(肌酐>1.5xULN)或肝臟(膽紅素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,無肝轉(zhuǎn)移)臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗(yàn)，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關(guān)反應(yīng)報(bào)告，包括超敏和過敏反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。對(duì)于重度的輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停用帕博利珠單抗(參見[用法用量])。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應(yīng)的患者在密切監(jiān)測(cè)下可繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預(yù)防。 多發(fā)性骨髓瘤 對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎(chǔ)，上加用帕博利珠單抗治療后，死亡率增加。 在多發(fā)性骨髓瘤患者的兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗后(PD-1或PD-L1阻斷抗體沒有獲批該適應(yīng)癥)，導(dǎo)致死亡率增加。除對(duì)照臨床試驗(yàn)外，不推薦采用PD--1或PD-L1阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。 胚胎毒性 基于其作用機(jī)理，在妊娠期間使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。動(dòng)物模型通過誘導(dǎo)母體對(duì)胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)途徑與維持妊娠聯(lián)系起來。如果在妊娠期間應(yīng)用了這一藥物，應(yīng)向患者告知對(duì)胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠單抗用藥后4個(gè)月內(nèi)持續(xù)避孕。 配伍禁忌 在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 帕博利珠單抗可能對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥后出現(xiàn)疲勞的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女 育齡婦女在接受帕博利珠單抗治療期間，以及最后一次帕博利珠單抗給藥后至少4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。 妊娠期 尚無孕婦使用帕博利珠單抗的相關(guān)信息。通過保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD－1PD－L1通路的主要功能之ー 阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PD－L1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐愛性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4（IgG4）能館穿過胎盤屏障；因此，作為一種IgG4，帕利珠單抗可能從母體傳播給發(fā)育中的胎兒。除非孕婦的臨床疾病需要使用帕博利珠單抗進(jìn)行治療，妊娠期間不得使用帕博利珠單抗。 哺乳期 尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，不能排除本品對(duì)新生兒嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)權(quán)衡哺乳對(duì)胎兒的獲益以及本品治療對(duì)女性患者的獲益，再?zèng)Q定是停止哺乳，還是停止帕博利珠單抗治療。 生育力 尚無關(guān)于帕博利珠單抗對(duì)于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)。尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個(gè)月和3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，帕博利珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。

兒童患者

帕博利珠單抗在兒童患者（＜18歲）中的安全性和有效性尚不明確。

老年患者

老年（≥65歲）與年輕患者（＜65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。

藥物相互作用

帕博利珠單抗尚未進(jìn)行正式藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究。由于帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環(huán)中清除，預(yù)計(jì)不會(huì) 發(fā)生代謝性藥物一藥物相互作用。 在使用本品之前應(yīng)避免使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本 身品開始給藥后，可使用全身性皮質(zhì)類固醇或其他免疫制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)（參見[注意事項(xiàng)]）。

藥物過量

尚無關(guān)于帕博利珠單抗過量的信息。如果發(fā)生藥物過量，必須密切監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的癥狀或體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

國(guó)外臨床試驗(yàn) 黑色素瘤 KEYNOTE-002：在既往接受過pilimumab治療的黑色素瘤患者進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn) 在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中開展多中心、對(duì)照、I期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE－002），評(píng)價(jià)帕博利珠單抗單藥治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600突變?yōu)殛?yáng)性，則需使用過BRAF或MEK抑制劑治療。將患者隨機(jī)分組（1：1：1），接受帕博利珠單抗2mgkg（n＝180）或10mgkg（n＝181）每3周1次或研究者選擇的化療（n＝179；包括達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、卡鉑、紫杉醇或卡鉑＋紫杉醇）。按ECOG體能狀態(tài)（0或1）、LDH水平（正常或升高≥10％ULN）和BRAFV600突變狀態(tài)（野生型W或突變型）進(jìn)行分層隨機(jī)分組。試驗(yàn)包括出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素痛患者、對(duì)兩劑或兩劑以上Ipilimumab（≥3mgkg）及BRAF或MEK抑制劑（若BRAFV600突變陽(yáng)性）耐藥的患者以及最后一劑Ipilimumab用藥后24周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。 患者接受帕博利珠單抗治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受毒性。首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的臨床穩(wěn)定患者可繼續(xù)接受治療，直到疾病進(jìn)展被確認(rèn)。在第12周，然后在48周期內(nèi)每6周一次，之后每12周一次進(jìn)行腫瘤狀態(tài)評(píng)估。按計(jì)劃完成首次疾病評(píng)估后，化療組患者如果被獨(dú)立的中心影像學(xué)確認(rèn)為疾病進(jìn)展，可以采用雙盲方式交又并接受帕博利珠單抗2mg/kg或10mg/kg每 3周1次治療。 在540例患者中，61％為男性，43％年嶺≥65歲（中位年齡為62歲范圍15－891），98％為白人。82％為M1c期患者，17％ （92540）患者存在腦轉(zhuǎn)移，4．3％（23／540）患者存在肝轉(zhuǎn)移，73％患者針對(duì)晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2次和32％患者至少接受過3次既往全身性治療、45％患者的ECOG體能狀況評(píng)分為1，40％患者LDH升高，23％患者存在BRAF突變。54.4％患者是PD－L1表達(dá)陽(yáng)性。 臨床病理類型包括皮膚型（肢端、非肢端）及原發(fā)灶不明型共為97．6％，粘膜型為2．4％，未入組眼黑色素瘤。因?yàn)榕R床 研究中未收集具體臨床病理類型信息，參考流行病學(xué)數(shù)據(jù)，西方人惡性黑色素瘤中皮膚型（非肢端）約占95％以上，皮膚型 （肢端）約占5％，粘膜型約占1－2％。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)為由獨(dú)立影像學(xué)和腫瘤學(xué)評(píng)估(IRO)使用RECIST1.1版評(píng)價(jià)的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。次要有效性結(jié)局指標(biāo)為ORR(客觀緩解率)和緩解持續(xù)時(shí)間。表3總結(jié)了既往接受過lpilimumab治療患者的關(guān)鍵有效性結(jié)果，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。兩個(gè)帕博利珠單抗組的PFS均優(yōu)效于化療組，兩種帕博利珠單抗劑量組間沒有差異。未對(duì)可能存在的交叉混淆作用進(jìn)行調(diào)整，最終OS分析帕博利珠單抗組與化療組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。隨機(jī)分配到化療組的患者中，有55％患者交叉接受帕博利珠單抗治療。 KEYNOTE--001:在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中的開放性研究 在一項(xiàng)非對(duì)照、開放性研究(KEYNOTE-001)中對(duì)帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性進(jìn)行了研究。既往接受過lpilimumab治療的2mg/kg帕博利珠單抗治療組89例患者中，53％為男性，33％年齡>65歲，中位年齡為59歲(范圍為18--88歲)。除2例患者外均為白人。84％為M1c期患者，8％患者具有腦轉(zhuǎn)移病史。70％患者針對(duì)晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2次和35％患者至少接受過3次全身性治療。13％的患者存在BRAF突變。所有BRAF突變腫瘤患者均接受過BRAF抑制劑治療。65.2％患者是PD-L1陽(yáng)性。臨床病理類型包括皮膚型(肢端和非肢端型)為71.9％，粘膜型為7.9％，原發(fā)灶不明型為18.0％，眼黑色素瘤為2.2％。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)為獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)使用RECIST1.1版評(píng)價(jià)的ORR(客觀緩解率)。次要療效結(jié)局指標(biāo)為疾病控制率(DCR;包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定)、緩解持續(xù)時(shí)間、PFS和OS。每12周進(jìn)行一次腫瘤緩解評(píng)估。表4總結(jié)了既往未接受過lpilimumab治療的患者，在接受帕博利珠單抗治療，并完成最短30個(gè)月隨訪的關(guān)鍵有效性數(shù)據(jù)。 亞組人群分析 黑色素瘤的BRAF突變狀態(tài) 在KEYNOTE--002最終分析時(shí)，對(duì)BRAF野生型(n=:414;77％)，或之前接受過BRAF抑制劑治療的BRAF突變患者(n=126;23％)進(jìn)行了--項(xiàng)亞組分析。總結(jié)見表5。 黑色素瘤的PD-L1表達(dá)狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時(shí)，對(duì)PD-L1陽(yáng)性(腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞中PD-_L1表達(dá)≥1％)和PD-L1陰性的患者進(jìn)行了一項(xiàng)亞組分析。采用22C3抗PD-L1抗體和免疫組織化學(xué)測(cè)定法對(duì)PD-L1表達(dá)進(jìn)行了回顧性檢測(cè)。在可進(jìn)行PD-L1表達(dá)評(píng)價(jià)的患者中(79％)，69％(n=294)為PD-L1陽(yáng)性，31％(n=134)為PD-L1陰性。表6總結(jié)了依據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)的有效性結(jié)果。 眼黑色素瘤 KEYNOTE--001研究中入組了20例眼黑色素瘤患者，無客觀緩解病例，6例患者疾病穩(wěn)定。 粘膜型黑色素瘤 匯總KEYNOTE--001及KEYNOTE--002研究中帕博利珠單抗治療所有劑量組并且既往接受lpilimumab治療的粘膜型黑色素瘤受試者共30例，ORR為16.7％(5/30例)。 中國(guó)臨床試驗(yàn) KEYNOTE-151:經(jīng)治黑色素自患者中的開放性研究 KEYNOTE--151研究為一項(xiàng)在既往接受過一種全身性治療的中國(guó)局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對(duì)照、lb期臨床研究，用于評(píng)估帕博利珠單抗的安全性和有效性。入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg、每3周給藥一次。該研究入組了ECOG體能狀體評(píng)分為0或1，18歲或以，上的患者。BRAFV600E突變陽(yáng)性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。 患者接受帕博利珠單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。出現(xiàn)疾病進(jìn)展最初證據(jù)的臨床穩(wěn)定患者可持續(xù)接受治療，直至在至少4周后證實(shí)疾病進(jìn)展。在首劑研究藥物治療后12周評(píng)估腫瘤狀態(tài)，然后每6周評(píng)估一次，直至第48周，之后每12周評(píng)估一-次。 KEYNOTE--151研究中接受至少--劑帕博利珠單抗給藥的103名患者中，57.3％為女性，81.6％患者<65歲(中位年齡為52歲[范圍22--77歲]),所有患者均為中國(guó)人。所有103名患者既往均只接受過一種全身性療法，包括化療(68.9％)、lpilimumab(16.5％)、BRAF/MEK抑制劑(2.9％)等。53.4％患者具有M1C期疾病，1.9％患者具有腦轉(zhuǎn)移病史，25.2％有肝轉(zhuǎn)移，56.3％患者的ECOGPS為1，32.0％患者具有基線時(shí)LDH升高，19.4％患者報(bào)告有BRAF突變，51.5％的患者為PD-L1陽(yáng)性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)為39.8％，皮膚型(肢端)為37.9％，粘膜型為14.6％、原發(fā)部位不明型為7.8％。 未入組眼黑色素瘤。 主要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[RECIST1.1]評(píng)估的ORR。次要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)終點(diǎn)為DOR和PFS(根據(jù)RECIST1.1和irRECIST進(jìn)行的BICR評(píng)估)、ORR(根據(jù)irRECIST進(jìn)行的BICR評(píng)估)和總生存期(OS)。表7總結(jié)了關(guān)鍵有效性結(jié)果。 亞組人群分析 按照BRAF突變狀態(tài)分析:81例受試者為BRAF野生型，ORR為17.3％(95％Cl:9.8，27.3);20例受試者為BRAF突變型，ORR為15.0％(95％Cl:3.2，37.9);1例受試者狀態(tài)未知。 按照PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析:采用免疫組化法，利用22C3抗體檢測(cè)PD-L1表達(dá)，52例受試者為PD-L1陽(yáng)性，ORR為21.2％(95％Cl:11.1，34.7);45例受試者為PD-L1陰性，ORR為13.3％(95％Cl:5.1，26.8);5例受試者PD-L1狀態(tài)未知。 按照臨床病理類型分析:BICR根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為:皮膚型(非肢端型)為19.5％(8/41例;95％CI:8.8，34.9)，皮膚型(肢端型)為15.8％(6/38例;95％Cl:6.0，31.3)，粘膜型13.3％(2/15例;95％Cl:1.7，40.5)，原發(fā)部位不明型12.5％(1/8例;95％Cl:0.3,52.7)。

藥理毒理

臨床藥理學(xué) 作用機(jī)制 T細(xì)胞表達(dá)的PD－1受體與其配體PD－L1、PD－L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD－1配體 上調(diào)，通過這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。帕博利珠單抗是一種可與PD－1受體結(jié)合的單克隆抗體，可阻斷PD－1與PDL1、PD－L2的相互作用，解除PD－1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。在同源小鼠腫痛模型中，阻斷PD－1活性可抑制腫瘤生長(zhǎng)。 藥效學(xué) 根據(jù)劑量／暴療效和安全性關(guān)系，在黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者中，帕博利珠單抗200mg或2mgkg每3周1次在療效和安全性方面沒有臨床顯菩差異。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展帕博利珠單抗遺傳毒性研究。 生殖毒性 尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個(gè)月和3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，帕博利珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。 通過保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD－1／PD－L1通路的主要功能之ー。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PDL1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。子代未出現(xiàn)與阻斷PD－1信號(hào)通路相關(guān)的畸形。PD－1基因敲除的小鼠出現(xiàn)免疫介導(dǎo)紊亂?；谂敛├閱慰沟淖饔脵C(jī)制，胎仔暴露于帕博利珠單抗可増加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性 尚未開展帕博利珠單抗致癌性研究 其他毒性 在動(dòng)物模型中，抑制PD－1信號(hào)通路可増加一些感染的嚴(yán)重程度和増強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分技桿菌的PD－1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD－1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)増加有關(guān)PD基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣暉低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩給予帕博利珠單抗，血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，該變化停藥后仍維持至少1個(gè)月。

藥代動(dòng)力學(xué)

國(guó)外患者數(shù)據(jù) 在2993例患有轉(zhuǎn)移性或無法切除黑色素、非小細(xì)胞肺癌及腫瘤患者對(duì)每2周或3周1次給藥帕博利珠單抗1－10mg/kg的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。 吸收 帕博利珠單抗采用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 帕博利珠單抗在穩(wěn)態(tài)下的分布容積較小（－7.5L；CV：20％），這與在血管外分布有限相一致。正如對(duì)抗體的預(yù)期，帕博 利珠單抗不以特殊方式與血漿蛋白結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 清除 帕博利珠單抗的全身清除率為－0.2L/天（CV：37％）?消除半衰期（t1/2）為25天（CV：38％）。 線性/非線性 在有效劑量范國(guó)內(nèi)，以博利珠單抗峰濃度（Cmx）或血漿濃度一時(shí)間曲線下面積（AUC）表示的暴露量隨給藥劑量成比例增加。帕博利珠單抗重復(fù)給藥的清除率與時(shí)間無關(guān)，每3周1次給藥的全身蓄積約為21倍。到第18周時(shí)，帕博利珠單抗接近穩(wěn)態(tài)濃度。按每3周1次給藥2mg/kg或20mg，第18周的中位穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin）分別約為21ug/mL和28ug/mL。按每3周1次 給藥2mg／kg或200mg，中位3周的血漿濃度－時(shí)間曲線下面積AUC0－3周）分別為658ug.day／ml和876ug.day／ml， 特殊人群 在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中評(píng)估了各種協(xié)變量對(duì)帕博利珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響。以下因素對(duì)于帕利珠單抗的清除無臨床重要影響：年齡（范圍15－94歲）、性別、種族、輕度或中度腎功能受損、輕度肝功能受損和腫瘤負(fù)荷。體重和清除率的關(guān)系支持按體重給藥和固定劑量給藥均會(huì)導(dǎo)致適當(dāng)且相似的暴露量。 腎功能受損 通過比較輕度或中度功能受損患者與曙功能正?；颊叩娜后w藥代動(dòng)力學(xué)分析，來評(píng)價(jià)功能受損對(duì)帕博和珠單抗清除率的影響。輕度或中度腎功能受損患者與腎功能正?；颊叩呐敛├閱慰?jié)嵆蕸]有重要臨床差異。尚未在重度功能受損患者進(jìn)行帕博利珠單抗研究。 肝功能受損 通過比較肝功能正常患者與輕度肝功能受損患者（按美國(guó)國(guó)家癥研究所肝腦功能障標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，來評(píng)價(jià)肝功能受損對(duì)帕博利珠單抗清除率的影響。輕度肝功能受損患者與肝功能正?；颊叩呐敛├閱慰骨宄顩]有重要臨床差異。尚未在中度或重度肝功能受損患者進(jìn)行帕博利珠單抗研究（參見「用法用量」） 中國(guó)患者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) 在一項(xiàng)既往經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期黑色素瘤患者b期研究（KEYNOTE－151，N＝103，劑量為2mgkg每3周1次）中的前30 例受試者，以及一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌中國(guó)患者中進(jìn)行的期研究（KEYNOTE－032，N＝42，劑量為2mgkg每3周1次；10mgkg 每3周1次，200mg每3周1次）中評(píng)估了中國(guó)患者帕博利珠單抗的群體藥代動(dòng)力學(xué)。在2mgkg至10mgkg每3周一次劑量范 圍內(nèi)，帕博利珠單抗在穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰濃度（Cmax）、谷濃度（Cmin）和血漿濃度一時(shí)間曲線下面積（AUCs）呈劑量比例性增 加。AUC和Cmax的累計(jì)比分別為1．6至1．9和1．2至1．3。在中國(guó)受試者和非中國(guó)受試者中未觀察到具有臨床意義的帕博利珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)差異。

貯藏

將藥瓶于2℃至8℃的冷藏環(huán)境下保存在原包裝中，避光、避免冷凍、避免振蕩。

包裝

1支/盒

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JS20150049

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20180019

生產(chǎn)企業(yè)

公司名稱：MerckSharp&DohmeCorp.,asubsidiaryofMerck&Co.,Inc. 地址:1MerckDriveP.O.Box100.WhitehouseStation,NJ08889UnitedStatesofAmerica 生產(chǎn)廠名稱：MSDIreland(Carlow) 地址：DublinRoad，CountyCarlow，Carlow，Ireland 包裝廠名稱：Merck，Sharp＆Dohme，Comp． 地址：4633MerckRoad，Wilson，NC27893，USA 國(guó)內(nèi)聯(lián)系方式： 電話：021－221188 傳真：021－22118899