藥品名稱

通用名稱：納武利尤單抗注射液
英文名稱：NivolumabInjection商品名稱：歐狄沃/OPDIVO
漢語拼音：NawuliyouDankangZhusheye

成份

活性成份：納武利尤單抗（Nivolumab），一種針對(duì)程序性死亡1（PD-1）受體的人源化單克隆抗體（IgG4亞型）。輔料：枸櫞酸鈉二水合物、氯化鈉、甘露醇、噴替酸、聚山梨酯80、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水。

性狀

澄清至乳光，無色至淡黃色液體，可能存在少量（極少）顆粒。

適應(yīng)癥

本品單藥適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

規(guī)格

40mg/4mL(10mg/ml)100mg/10mL(10mg/ml)

用法用量

推薦劑量本品推薦劑量為3mg/kg，靜脈注射每2周一次，每次持續(xù)60分鐘，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可接受的毒性。只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)本品治療，直至患者不能耐受。有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)永久停用或暫停給藥的指南，請(qǐng)見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南（詳見注意事項(xiàng)）。特殊人群兒童人群尚未確立本品在18歲以下兒童的安全性和療效。老年人群老年患者(≥65歲)無需調(diào)整劑量(參見藥理毒理和藥代動(dòng)力學(xué))。來自75歲或以上NSCLC患者的數(shù)據(jù)有限，不能就該人群得出相關(guān)結(jié)論。腎損傷根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，輕或中度腎損傷患者無需調(diào)整劑量(參見藥代動(dòng)力學(xué))。重度腎損傷患者的數(shù)據(jù)有限，不能就該人群得出相關(guān)結(jié)論。肝損傷根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，輕或中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量(參見藥代動(dòng)力學(xué))。沒有對(duì)重度肝損傷患者進(jìn)行本品的相關(guān)研究。重度(總膽紅素>3倍UIN和任何AST)肝損傷患者必須慎用本品。給藥方法本品僅供靜脈注射使用。在60分鐘時(shí)間靜脈輸往本品。輸注時(shí)所采用的輸液管必須配有一個(gè)無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.2-1.2μm)。本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。本品可采用10mg/mL溶液直接輸注，或者采用注射用氯化鈉溶液<9mg/mL，0.9％)或注射用葡萄糖溶液(50mg/mL，5％)稀釋，濃度可低至1mg/mL。

不良反應(yīng)

本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由納武利尤單抗引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。安全性特征總結(jié)在不同腫瘤類型（n=2578，包括黑色素瘤、鱗狀和非鱗狀NSCLC、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及尿路上皮癌）匯總數(shù)據(jù)集中（納武利尤單抗3mg/kg單藥治療），最常見的不良反應(yīng)（≥10％）為疲勞（30％）、皮疹（17％）、瘙癢（13％）、腹瀉（13％）和惡心（12％）。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度（1級(jí)或2級(jí)）。NSCLC患者至少24個(gè)月隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。腹瀉<13％)和惡心(12％)。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度(玉級(jí)或2級(jí)》。NSCLC患者至少24個(gè)月隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。不良反應(yīng)匯總表納武利尤單抗單藥治療患者(n=2578)匯總數(shù)據(jù)集中報(bào)告的不良反應(yīng)參見表2。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率顯示這些不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義為:十分常見(≥1/10);常見(>1/100至<1/10);偶見(≥1/1,000至<1/100);罕見(≥1/10,000至<1/1,000):十分罕見(<1/10,000)。未知(.上市后數(shù)據(jù)尚無法預(yù)測)。在每*發(fā)生頻率組，按嚴(yán)重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。臨床研究和上市后報(bào)告選定不良事件描述以下信息反映了匯總的納武利尤單抗單藥治療數(shù)據(jù)(來自黑色索瘤、鱗狀和非鱗狀NSCIC、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及尿路上皮癌)。下列免疫相米性不良反應(yīng)的管理指南詳見注意事項(xiàng)。免疫相關(guān)性肺炎在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，包括間質(zhì)性肺病和肺浸潤在內(nèi)的肺炎發(fā)生率為3.4％(87/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，分別有0.8％(21/2578)和1.7％(44/2578)的患者報(bào)告。分別有0.7％(19/2578)和<0.1％(1/2578)的患者報(bào)告了3級(jí)和4級(jí)病例。這些研究中報(bào)告了2例5級(jí)的病例(<0.1％，2/2578)。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.6個(gè)月(范圍:0.2-19.6)。有31名患者(1.2％)需要永久你用納武利尤單抗。60名患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為1.0mg/kg(范圍:0.5-17.6),中位給藥持續(xù)時(shí)間為3.4周，(范圍;0.1-13.1)，有63名患者(72.4％)病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為6.1周(范圍:0.1*-96.7*>:*表示刪失觀察。免疫相關(guān)性結(jié)腸炎在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，腹瀉或結(jié)腸炎或排便頻率增加的發(fā)生率為13.1％(339/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，分別有8.5％(220/2578)和3.0％(78/2578)的病例。1.6％(41/2578)的3級(jí)病例。這些研究中未報(bào)告4級(jí)或5級(jí)病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍:0.0-26.6)。20名患者(0.8％)需要永久停用納武利尤單抗。49名患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為1.0mg/kg(范圍:0.4-4.7)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.4周(范圍:0.1-30.7)。有296名患者|(88.1％)緩解，至緩解的中位時(shí)間為2.1周(范圍:0.1-124.4*)。免疫相關(guān)性肝炎在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中,肝功能檢查異常的發(fā)生率為6.7％(173/2578>.大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，分別有3.5％(91/2578)和1.2％(32/2578)的病例。分別有1.6％(41/2578)和0.3％(9/2578)的3級(jí)和4級(jí)病例。這些研究中未報(bào)告5級(jí)病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍:0.0-27.6)。27名患者(1.0％)需要永久停用納武利尤單抗。36名患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為1.2mg/kg(范圍:0.4-4.7)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.6周(范圍:0.1-8.9)。有132名患者(76.7％)緩解，至緩解的中位時(shí)間為5.9周(范圍:0.1-82.6*)。免疫相關(guān)性腎炎和腎功能障礙在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，腎炎或腎功能障礙的發(fā)生率為2.8％(71/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí),分別有1.6％(41/2578)和0.7％(18/2578)的患者報(bào)告。分別有0.4％(11/2578)和<0.1％(1/2578)的患者報(bào)告3級(jí)和4級(jí)病例。這些研究中未報(bào)告5級(jí)腎炎或腎功能障礙病例。到發(fā)生的中位時(shí)間為2.3個(gè)月(0.0-18.2)。7名患者(0.3％)需要永久停用納武利尤單抗。|19名患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為0.8mg/kg(范圍;0.5-3.6>，中位給約持續(xù)時(shí)間為2.9周(范圍:0.1-67.0)。有42名患者(61.8％)緩解，系緩解的中位時(shí)間為12.1周(范圍:(0.3-79.1*)。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病在接受納武利尤單抗單約治療的患者中，包括甲狀腺功能減退或果狀腺功能亢進(jìn)在內(nèi)的中狀腺疾病的發(fā)生率為9.6％248/2578)。大多數(shù)病例的亞重和成為1級(jí)山級(jí)，分別有4.2％(107/2578)利5.4％(139/2578)的病例報(bào)告。小于0.1％(2/2578)的3級(jí)甲狀腺疾病病例報(bào)告。也報(bào)告了垂體炎(1例1級(jí):2例2級(jí)、5例了級(jí)和1例4級(jí))、垂體功能減退(4例2級(jí)相I例了級(jí))、腎1:腺功能不全(包括2級(jí)腎上腺皮質(zhì)功能不全》(1例1級(jí):9例2級(jí)利5例3級(jí))、糖尿病(包括1型糖尿病)(3例2級(jí)和1例3級(jí))和糖尿病酮癥酸中毒(2例3級(jí))。這些研究中未報(bào)告5級(jí)病例。至這些內(nèi)分泌病變發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍:0.3-29.1)。了名患者(0.1％)需要永眾停用納武利尤單抗。18名患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量),中位起始劑量為0.7mg/kg(范圍:0.4-2.2),中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.4周(范圍0.1-51.1).有117名患若(42.9％)緩解。至緩解的中位時(shí)間范圍為0.4-144.1*周。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，皮疹的發(fā)生率為26.4％(680/2578)。大多數(shù)病例的嚴(yán)重程度為1級(jí)，有20.1％(518/2578)的病例報(bào)告。分別有5.1％(131/2578)和1.2％(31/2578)的2級(jí)和3級(jí)病例報(bào)告。這些研究中未報(bào)告4級(jí)或S級(jí)病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍:0.0-27.9)。8名患者(0.3％)需要永久停用納武利尤單抗。28名患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(至少40mg強(qiáng)的松等效劑量》，中位起始劑量為0.9mg/kg(范圍;0.4-2.8)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.9周(范圍:0.1-122.6)。有428名患者(63.8％)緩解，車緩解的中位時(shí)間為17.1周(0.1-150.0*)。觀察到罕見的史帝文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮壞死忪解癥(TEN)，其中部分患者出現(xiàn)了死亡結(jié)局(參見用法用量和注意事項(xiàng))。輸液反應(yīng)在接受納武利忙單抗單藥治療的患者中,包括過敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)/輸液反應(yīng)的發(fā)生率為4.7％(121/2578)，包括6例3級(jí)病例和2例4級(jí)病例。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤_(cHL)患者異體造血上組胞移植并發(fā)癥來白兩個(gè)cIIL研究中有49例患者接受納武利尤單抗單藥治療并終止治療后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植，有13/49例(26.5％)報(bào)告了3級(jí)或4級(jí)急性移植物抗宿主病(GVHD).3名(6％)患者報(bào)告有超急性移植物抗宿主病(HyperacuteGVHD)，其定義為在干細(xì)胞輸液14天內(nèi)發(fā)生急性GVHD。6例(12％)患者報(bào)告在移植后第一個(gè)6周內(nèi)，發(fā)生需要類固醇消療的發(fā)熱性綜合征，未確定感染原因，其中3例患者接受類固醇治療后緩解。1例患若發(fā)生肝靜脈閉寒病，死于GVHD和名種器官衰竭。49名患者接受納武利尤單抗后，行9例(18.4％)死;于異體造血干細(xì)胞移梢并發(fā)癥。這49名患者在異體造血十細(xì)胞移植后的中位隨訪期為5.6個(gè)月(范圍:0-19個(gè)月)。實(shí)驗(yàn)室異常在接受納武利尤單抗單藥治療的患者中，自基線水半加重至3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常的患者比例如下:貧血5.2％(均為3級(jí))、血小板減少1.0％、白細(xì)胞減少1.0％、淋巴細(xì)胞減少10.0％,中性粒細(xì)胞減少1.1％,俄性磷酸酶升高2.1％、AST升高2.7％、ALT升高2.2％，總肌!紅米開高1.2％、肌酊升高0.9％、高血糖3.8％、低血糖1.0％、淀粉酶升高3.5％、脂肪酶升高7.9％、低鈉血癥6.4％、高鉀血癥1.8％、低鐘血癥1.5％、高鈣血癥1.2％、高鎂血癥0.7％、低鎂血癥0.5％、低鈣血癥0.7％和高鈉血癥0.1％。免疫原性全球患者數(shù)據(jù):與所有治療性蛋白一樣，納武利尤單抗也存在著潛在的免疫原性。在接受納武利尤單抗單藥治療3mg/kg、2周一次用藥、可進(jìn)行抗藥抗體評(píng)估的2232名患者中，287名患者(12.9％)治療期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)抗藥抗體陽性(經(jīng)電化學(xué)發(fā)光法(ECL)檢測)。16名患者(0.7％)檢測到中和抗體。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和暴露效應(yīng)分析，存在抗藥抗體情況下沒有療效損失、毒性特征改變或藥代動(dòng)力學(xué)特征改變的證據(jù)。中國患者數(shù)據(jù):作中國CA209078和CA209077研究(參見藥代動(dòng)力學(xué))中，接受納武利尤單抗單藥沽療3mg/kg或者240mg固定劑量、2周一-次用藥、可進(jìn)行抗藥抗體評(píng)估的309名患者中，23名患者(7.4％)治療中抗藥抗體陽性，3名患者(1.0％)有抗納武利尤單抗的中和抗體。中國臨床研究CA209078在-項(xiàng)3期、隨機(jī)、中國人群主導(dǎo)的開放性研究(CA209078)中評(píng)估了納武利尤單抗了mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀NSCLC的安全性和療效。總計(jì)504名患者(其中包括451名中國患者)按2:1比例隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg(n=338)60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽(n=166)75mg/m^2、3周一次。Nivolumab組最常報(bào)告(≥5％)的藥物相關(guān)性AE為皮疹(11.6％)、疲勞(9.8％)、ALT升高(9.5％)、AST升高(9.5％)、瘙癢(8.3％)、食欲下降(7.4％)和淀粉醇升高(6.2％)。納武利尤單抗組至未次給藥后30天出現(xiàn)的、自基線水平加重至3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常的患者比例如K:貧血3.0％(均為3級(jí))，白細(xì)胞減少癥1.5％、淋巴細(xì)胞減少4.3％、中性粒細(xì)胞減少1.5％、堿性磷酸酶升高1.8％、AST升高1.5％、ALT升高1.2％、膽紅索升高0.6％。淀扮酶升高4.0％、脂肪酶升高5.1％、高鈉血癥0.3％、低鈉血癥7.4％、高鉀血癥0.9％、低鉀血癥0.9％、高鈣血癥2.5％、低鈣血癥1.8％、高鎂血癥2.5％、低鎂血癥0.3％。納武利尤單抗組最常報(bào)告的任何分級(jí)藥物相關(guān)性選定AE的分類為皮膚(21.1％)肝臟(18.4％)、內(nèi)分泌(9.5％)和肺(6.5％)。選定AE分類的大多數(shù)事件都可控制，當(dāng)給予免疫調(diào)節(jié)藥物(大多為全身性皮質(zhì)類固醇)時(shí)可緩解。CA209078研究中國患者的總體安全性特征與全球人群基本一致。

禁忌

對(duì)活性成份或（成份）所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)

納武利尤單抗可引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測（至少至末次給藥后5個(gè)月），因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生。對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療并給予皮質(zhì)類固醇。若使用皮質(zhì)類固醇免疫抑制療法治療不良反應(yīng)，癥狀改善后，需至少1個(gè)月的時(shí)間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果雖使用了皮質(zhì)類固醇但仍惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇性免疫抑制治療。在患者接受免疫抑制劑量的皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。在接受免疫抑制治療的患者中，應(yīng)使用預(yù)防性抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)性感染。若出現(xiàn)任何重度、復(fù)發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)以及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止納武利尤單抗治療。 免疫相關(guān)性肺炎已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀察到了重度肺炎或間質(zhì)性肺病，包括致死病例（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如放射學(xué)改變（例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤）、呼吸困難和缺氧。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)肺炎，必須永久停止納武利尤單抗治療，應(yīng)按照2-4mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于2級(jí)（癥狀性）肺炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，按照1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至2-4mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。免疫相關(guān)性結(jié)腸炎已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀察到重度腹瀉或結(jié)腸炎（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有腹瀉和其他結(jié)腸炎癥狀，如腹痛和粘液便或血樣便。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。對(duì)于4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，必須永久停止納武利尤單抗治療，按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于3級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，必須永久停止納武利尤單抗治療。對(duì)于2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療。若有持續(xù)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)按照0.5-1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。免疫相關(guān)性肝炎已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀察到重度肝炎（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肝炎的癥狀和體征，如轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，必須永久停止納武利尤單抗治療，應(yīng)按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療。若該類實(shí)驗(yàn)室數(shù)值持續(xù)升高，應(yīng)按照0.5-1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。在一項(xiàng)晚期肝細(xì)胞癌研究中有262名患者接受了納武利尤單抗治療，其中23％感染HCV，25％感染HBV。慢性HBV感染患者需要同時(shí)應(yīng)用有效的抗病毒治療以維持病毒載量<100IU/mL。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，給予HCV或有效抗病毒治療的HBV感染患者應(yīng)用納武利尤單抗治療的安全性特征與非感染患者相似。免疫相關(guān)性腎炎或腎功能障礙已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀察到重度腎炎或腎功能障礙（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有腎炎和腎功能障礙的癥狀和體征。多數(shù)無癥狀患者出現(xiàn)血清肌酐升高。應(yīng)排除疾病相關(guān)性病因。對(duì)于4級(jí)血清肌酐升高，必須永久停止納武利尤單抗治療，并按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于2級(jí)或3級(jí)血清肌酐升高，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，按照0.5-1mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量給予皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始納武利尤單抗治療。如果雖給予皮質(zhì)類固醇但病情惡化或無改善，則應(yīng)將皮質(zhì)類固醇劑量增加至1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量，并必須永久停止納武利尤單抗治療。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀察到重度內(nèi)分泌病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能不全（包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全）、垂體炎（包括垂體功能減退）、糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者是否有內(nèi)分泌病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能改變（治療開始時(shí)、治療過程中定期以及臨床評(píng)估提示需要時(shí)）?；颊呖赡艹霈F(xiàn)疲勞、頭痛、精神狀態(tài)改變、腹痛、不尋常的排便習(xí)慣和低血壓，或可能類似于腦轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)疾病等其他病因的非特異性癥狀。除非鑒別到了其他病因，否則應(yīng)考慮內(nèi)分泌病的癥狀和體征具有免疫相關(guān)性。對(duì)于有癥狀性甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，應(yīng)根據(jù)需要開始甲狀腺激素代替治療。對(duì)于癥狀性甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，也應(yīng)考慮按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始納武利尤單抗治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委?。?duì)于危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，必須永久停止納武利尤單抗治療。對(duì)于癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要開始生理性皮質(zhì)類固醇代替治療。對(duì)于重度（3級(jí)）或危及生命（4級(jí)）的腎上腺功能不全，必須永久停止納武利尤單抗治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要開始激素代替治療。如果懷疑有垂體急性炎癥，也應(yīng)考慮按照1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量開始皮質(zhì)類固醇治療。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量（若需要）后重新開始納武利尤單抗治療。對(duì)于危及生命的（4級(jí)）垂體炎，必須永久停止納武利尤單抗治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?duì)于癥狀性糖尿病，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，并根據(jù)需要開始胰島素替代治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，以確保采用適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療。但對(duì)于危及生命的糖尿病，必須永久停止納武利尤單抗治療。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)已經(jīng)在納武利尤單抗治療中觀察到重度皮疹。若出現(xiàn)3級(jí)皮疹，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療，若出現(xiàn)4級(jí)皮疹，則停用。重度皮疹時(shí)，應(yīng)使用1-2mg/kg/天甲潑尼松當(dāng)量給予高劑量皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。已經(jīng)觀察到過罕見的史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例，其中有些甚至出現(xiàn)死亡結(jié)局。如果出現(xiàn)SJS或TEN的癥狀或體征，應(yīng)停止納武利尤單抗治療，將患者轉(zhuǎn)至專科機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。如果患者在納武利尤單抗使用中出現(xiàn)SJS或TEN，建議永久停用納武利尤單抗?；颊咴诩韧邮芷渌拱┟庖呒?dòng)劑治療中出現(xiàn)過嚴(yán)重或威脅生命的皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用納武利尤單抗。其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)在不同劑量、給藥方案和腫瘤類型的臨床試驗(yàn)中，有小于1％的納武利尤單抗治療患者報(bào)告了以下免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：胰腺炎、葡萄膜炎、脫髓鞘、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部和外展神經(jīng)麻痹）、格林-巴利綜合征（Guillain-Barrésyndrome）、肌無力綜合征、腦炎、胃炎、結(jié)節(jié)病、十二指腸炎、肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解癥。納武利尤單抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）的病例報(bào)告。對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫停納武利尤單抗治療并給予皮質(zhì)類固醇。一旦病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始納武利尤單抗治療。若出現(xiàn)任何復(fù)發(fā)的重度免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及任何危及生命的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止納武利尤單抗治療。使用納武利尤單抗中已經(jīng)報(bào)告罕見的肌肉毒性（肌炎、心肌炎和橫紋肌溶解癥），其中一些出現(xiàn)死亡結(jié)局。如果患者出現(xiàn)肌肉毒性的癥狀和體征，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測，將患者轉(zhuǎn)至專科部門進(jìn)行評(píng)估并及時(shí)治療。根據(jù)肌肉毒性嚴(yán)重程度，應(yīng)暫?；蛲Ｖ辜{武利尤單抗治療，并開始適當(dāng)治療。上市后接受PD-1抑制劑的患者，報(bào)告有實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)。接受納武利尤單抗治療會(huì)增加實(shí)體器官移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。在此類患者中應(yīng)考慮納武利尤單抗治療的獲益/可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)。輸液反應(yīng)已經(jīng)在納武利尤單抗臨床試驗(yàn)中觀察到重度輸液反應(yīng)（參見[不良反應(yīng)]）。如果出現(xiàn)重度或危及生命的輸液反應(yīng)，必須停止納武利尤單抗治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛３霈F(xiàn)輕或中度輸液反應(yīng)的患者在接受納武利尤單抗治療時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)測，并依照輸液反應(yīng)預(yù)防的本地治療指南預(yù)防用藥。疾病特異性注意事項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌基線體質(zhì)狀況評(píng)分≥2、有活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或自身免疫性疾病、癥狀性間質(zhì)性肺病的患者，以及在進(jìn)入研究前曾接受過全身性免疫抑制劑治療的患者，排除在NSCLC臨床試驗(yàn)之外（參見[藥物相互作用]和[臨床試驗(yàn)]）。因無相關(guān)數(shù)據(jù)，該類人群應(yīng)在認(rèn)真考慮個(gè)體可能的獲益/風(fēng)險(xiǎn)后慎用納武利尤單抗?？刂柒c攝入的患者本品每毫升含0.1mmol（或2.5mg）鈉。在對(duì)控制鈉攝入的患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響基于藥效學(xué)特性，納武利尤單抗不可能會(huì)影響駕駛和操作機(jī)器的能力。由于可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)（參見[不良反應(yīng)]），因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定納武利尤單抗不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。配伍禁忌在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠尚無妊娠女性使用納武利尤單抗的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)顯示具有胚胎胎兒毒性(參見藥理毒理)。已知人lgG4會(huì)穿過胎盤屏障，而納武利尤單抗是一種lgG4;所以，納武利尤單抗有可能會(huì)經(jīng)母體傳輸至發(fā)育中的胎兒。不建議在妊娠期間、在不采用有效避孕措施的育齡期女性中使用納武利尤單抗，除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)在最后一次應(yīng)用納武利尤單抗后至少5個(gè)月內(nèi)采用有效避敬措施。哺乳尚不清楚納武利尤單抗是否會(huì)經(jīng)人乳分泌。由于許多藥品(包括抗體)會(huì)在人乳中分泌，因此，無法排除會(huì)對(duì)新生兒/嬰兒造成風(fēng)險(xiǎn)。在考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)孩子的益處以及治療對(duì)婦女的益處后，必須做出是停止母乳喂養(yǎng)還是停止納武利尤單抗治療的決定。生育力尚未進(jìn)行評(píng)估納武利尤單抗對(duì)生育力影響的研究。因此，納武利尤單抗對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下兒童中的安全性和療效。

老年用藥

老年患者(≥65歲)無需調(diào)整劑量(參見臨床試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué))。在老年患者(>65歲)和年輕患者(<65歲)間，未報(bào)告安全性或療效總體。上存在差異。來自75歲或以。上NSCLC患者的數(shù)據(jù)有限，無法就該人群得出相關(guān)結(jié)論(參見臨床試驗(yàn))。

藥物相互作用

納武利尤單抗是一種人單克隆抗體，尚未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。因單克隆抗體不經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，因此，合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響納武利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。其他相互作用形式全身性免疫抑制因可能干擾藥效學(xué)活性，應(yīng)避免在基線開始納武利尤單抗治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。不過，為了治療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始納武利尤單抗治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。初步結(jié)果顯示，納武利尤單抗治療開始后應(yīng)用全身性免疫抑制治療不會(huì)影響納武利尤單抗療效。

藥物過量

臨床試驗(yàn)中尚未報(bào)告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀或體征，并立即給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

全球臨床研究非小細(xì)胞肺癌鱗狀NSCLC1..與多西他然比較的隨機(jī)。3期研究(C4209017)在一項(xiàng)3期、隨機(jī)、開放性研究(CA209017)中評(píng)估了納武利尤單抗3mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的安全性和療效。研究中納入了一種含鉑兩藥化療方案治療過程中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且ECOG體質(zhì)狀況體質(zhì)狀況評(píng)分為0或l的患者(18歲或以上)。無論患者的腫瘤PD-1.1狀態(tài)如何，均可入選。存在活動(dòng)性自身免疫性疾病、癥狀性間質(zhì)性肺病或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，排除在研究之外。如果在入選前至少2周其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀已經(jīng)恢復(fù)至基線水平、停用皮質(zhì)類固醇或者按照<10mg/天強(qiáng)的松當(dāng)冕的劑量穩(wěn)定治療或減少劑量，則接受過治療的腦轉(zhuǎn)移患者有資格參加。將總計(jì)272名患者隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg(n=135)60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽(n≈137)75mg/m2、3周一次。只要觀察到臨床獲益，持續(xù)進(jìn)行治療，或者直至患者不再能夠耐受治療。于隨機(jī)分組后9周依照RECIST1.1版進(jìn)行腫瘤評(píng)估，并在之后每6周評(píng)估一次。主要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是總生存期(OS)。關(guān)鍵的次要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是研究者評(píng)價(jià)的客觀緩解率(ORR)和無進(jìn)展生存期(PFS)。此外，使用肺癌癥狀評(píng)分(LCSS)平均癥狀負(fù)荷指數(shù)和EQ-5D視覺類比量表(EQ-VAS)評(píng)估了癥狀改善和總體健康狀況。兩組間的基線特征基本均衡。中位年齡為63歲(范圍:39-85)，其中44％≥65歲,11％≥75歲。大多數(shù)患者是白人(93％)和男性(76％)。31％的患者將疾病進(jìn)展報(bào)告為其最近所用既往方案的最佳緩解，45％在完成其最近既往方案后了個(gè)月內(nèi)接受了納武利尤單抗治療?；€ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0(24％)或1(76％)。在各患者亞組間，一致證明了觀察到的OS獲益。無論患者的腫瘤是指定的PD-L1陰性還是PD-L1陽性（腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)臨界值為1％、5％或10％），均觀察到了生存獲益。不過，尚未完全闡明這一生物標(biāo)志物（腫瘤PD-L1表達(dá)）的作用。在最少24.2個(gè)月隨訪期間各亞組間一致證明了OS獲益。研究CA209017中包含的≥75歲患者人數(shù)有限（納武利尤單抗組11名，多西他賽組18名）。納武利尤單抗顯示OS（HR1.85；95％CI：0.76,4.51）、PFS（HR=1.76；95％-CI：0.77,4.05）和ORR（9.1％相對(duì)于16.7％）在數(shù)值上無明顯獲益。由于樣本量小，無法根據(jù)這些數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論。根據(jù)LCSS測量時(shí)，納武利尤單抗組（18.5％）和多西他賽組（21.2％）的疾病相關(guān)癥狀改善發(fā)生率相似。在兩個(gè)治療組中，平均EQ-VAS隨著時(shí)間的推移增高，表明仍在治療的患者具有更好的總體健康狀況。經(jīng)過超過三年的長期隨訪（最短隨訪時(shí)間40.3個(gè)月），在CA209017研究，納武利尤單抗相比于多西他賽，繼續(xù)證實(shí)了具有臨床意義的OS和PFS的改善,OS的風(fēng)險(xiǎn)比0.62(95％CI:0.48,0.80)、PFS的風(fēng)險(xiǎn)比0.63(95％CI:0.48,0.82)。三年OS率在納武利尤單抗組是16％、多西他賽是6％。三年P(guān)FS率在納武利尤單抗組是12％、多西他賽組無法計(jì)算（因?yàn)槎辔魉惤M三年隨訪患者中不存在尚未進(jìn)展的病人）。非鱗狀NSCLC與多西他賽比較的隨機(jī)、3期研究（CA209057）在一項(xiàng)3期、隨機(jī)、開放性研究（CA209057）中評(píng)估了納武利尤單抗3mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的安全性和療效。研究中納入了一種既往含鉑兩藥化療方案（可能包含維持治療）治療過程中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0或1的患者（18歲或以上）。已知EGFR突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）易位的患者還允許曾經(jīng)使用過酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。無論患者的腫瘤PD-L1狀態(tài)如何，均可入選。存在活動(dòng)性自身免疫性疾病、癥狀性間質(zhì)性肺病或活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，排除在研究之外。如果在入選前至少2周其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀已經(jīng)恢復(fù)至基線水平、停用皮質(zhì)類固醇或者按照<10mg/天強(qiáng)的松當(dāng)量的劑量穩(wěn)定治療或減少劑量，則接受過治療的腦轉(zhuǎn)移患者有資格參加。將總計(jì)582名患者隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg（n=292）60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽（n=290）75mg/m、3周一次。只要觀察到臨床獲益，持續(xù)進(jìn)行治療，或者直至患者不再能夠耐受治療。依照1.1版RECIST進(jìn)行腫瘤評(píng)估。主要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是OS。關(guān)鍵的次要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是研究者評(píng)價(jià)的ORR和PFS。進(jìn)行額外的預(yù)定亞組分析以評(píng)估1％、5％和10％預(yù)定水平下對(duì)腫瘤PD-L1表達(dá)的療效。在預(yù)定分析中，因區(qū)間內(nèi)的樣本量小，未依照不同的PD-L1表達(dá)水平區(qū)間進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)分組前，系統(tǒng)地采集研究前腫瘤組織樣本，以根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)情況進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃的療效分析。采用PD-L1IHC28-8pharmDx檢測腫瘤PD-L1表達(dá)。中位年齡為62歲（范圍：21-85），其中34％≥65歲，7％≥75歲。大多數(shù)患者是白人（92％）和男性（55％）。基線ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0（31％）或1（69％）。79％的患者為曾經(jīng)/目前吸煙者?？偵嫫诘腒aplan-Meier曲線見圖2所示試驗(yàn)證明，當(dāng)觀察到413例事件時(shí)（最終分析時(shí)93％的計(jì)劃事件數(shù)）進(jìn)行預(yù)定的中期分析時(shí)，隨機(jī)分配至納武利尤單抗組的患者與多西他賽組患者相比，OS出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善。療效結(jié)果見表4所示。在納武利尤單抗組79％的患者和多西他賽組77％的患者中檢測到了可計(jì)量的腫瘤PD-L1表達(dá)。在≥1％（53％相對(duì)于55％）、≥5％（41％相對(duì)于38％）或≥10％（37％相對(duì)于35％）每一預(yù)定的腫瘤PD-L1表達(dá)水平下，兩個(gè)治療組（納武利尤單抗相對(duì)于多西他賽）間的腫瘤PD-L1表達(dá)水平均衡。所有預(yù)定表達(dá)水平下，納武利尤單抗組有腫瘤PD-L1表達(dá)的患者顯示發(fā)生生存期改善的可能大于多西他賽組，而在低或無腫瘤PD-L1表達(dá)的患者中，生存期與多西他賽組相似。就ORR而言，PD-L1表達(dá)增高與更高的ORR有關(guān)。相比總?cè)巳?，在無PD-L1表達(dá)患者（18.3個(gè)月相對(duì)于5.6個(gè)月）和PD-L1表達(dá)患者（16.0個(gè)月相對(duì)于5.6個(gè)月）中，納武利尤單抗的中位緩解持續(xù)時(shí)間大于多西他賽。表5總結(jié)了腫瘤不同PD-L1表達(dá)的ORR和OS結(jié)果。中國臨床研究與多西他賽比較的隨機(jī)、3期研究（CA209078）在一項(xiàng)3期、隨機(jī)、開放性研究（CA209078）中評(píng)估了納武利尤單抗3mg/kg作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀NSCLC的安全性和療效。排除了在非鱗狀NSCLC有EGFR突變的患者，或已知ALK易位的患者。研究中納入一種既往含鉑兩藥化療方案治療過程中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0或1的患者（18歲或以上）。無論研究前患者腫瘤的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，均可入選，并按PD-L1表達(dá)進(jìn)行分層（1％臨界值）。接受過治療的腦轉(zhuǎn)移患者，如果在入選前至少2周其神經(jīng)學(xué)病情已經(jīng)恢復(fù)至基線水平、停用皮質(zhì)類固醇或者按照<10mg/天強(qiáng)的松當(dāng)量的劑量穩(wěn)定治療或減少劑量，則可以入組?？傆?jì)504名患者按2:1比例隨機(jī)分組，接受納武利尤單抗3mg/kg（n=338）60分鐘靜脈給藥，2周一次，或多西他賽（n=166）75mg/m、3周一次。治療持續(xù)進(jìn)行，只要觀察到臨床獲益，或直至患者不能耐受治療。隨機(jī)之后每6周一次進(jìn)行腫瘤評(píng)估（依照RECIST版本1.1）。主要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是總生存期（OS）。關(guān)鍵的次要療效結(jié)局評(píng)估指標(biāo)是研究者評(píng)價(jià)的ORR、PFS和TTF（至治療失敗的時(shí)間）。此外，分別使用肺癌癥狀評(píng)分（LCSS）平均癥狀負(fù)荷指數(shù)和EQ-5D視覺類比量表（EQ-VAS）評(píng)估了癥狀改善和總體健康狀況。兩組間的基線特征基本均衡。中位年齡為60.0歲（范圍：39-85），其中25.2％≥65歲，2.4％≥75歲。大多數(shù)患者是中國人（91.6％）和男性（78.8％）。所有入組患者中有20.6％的疾病進(jìn)展報(bào)告為其最近所用既往方案的最佳緩解，53.6％在完成其最近既往方案后3個(gè)月內(nèi)接受了納武利尤單抗或多西他賽?；€ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分為0（13.5％）或1（86.5％）。39.1％為鱗癌，70.2％為目前吸煙者或曾經(jīng)吸煙者，50.0％為PD-L1表達(dá)者。該研究證實(shí)，在預(yù)先設(shè)定的中期分析即觀察到301個(gè)事件（占最終分析計(jì)劃事件數(shù)的79％）時(shí)，相較于多西他賽組，隨機(jī)至納武利尤單抗組患者的總生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。總生存期的Kaplan-Meier曲線如圖3所示。最短隨訪8.8個(gè)月時(shí)，納武利尤單抗組的總生存期優(yōu)于多西他賽組，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.68[95％CI：0.54,0.87]，分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p值為0.0017。納武利尤單抗組和多西他賽組的中位OS分別為11.99個(gè)月（95％CI：10.35-14.00）和9.63個(gè)月（95％CI：7.62-11.24）。療效結(jié)果見表6所示。在90.5％的納武利尤單抗組患者以及91％的多西他賽組患者檢出可量化的腫瘤PD-L1表達(dá)。在各個(gè)預(yù)先定義的腫瘤PD-L1表達(dá)水平，<1％(45.1％vs44.4％)和≥1％(54.9vs.55.6％)，腫瘤PD-L1表達(dá)水平在兩個(gè)治療組（納武利尤單抗vs多西他賽）間均衡。在所有定義的腫瘤PD-L1表達(dá)亞組均證明了相比多西他賽，納武利尤單抗改善生存期的可能性要更大。

藥理毒理

藥理作用T細(xì)胞中表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-LI和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。納武利尤單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb)，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。毒理研究生殖毒性PD-1/PD-L1通路的一個(gè)主嬰功能是維持妊娠母體對(duì)胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻新PD-L,1信號(hào)通路會(huì)破壞母體對(duì)胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產(chǎn)。食毀猴從妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周給予納武利尤單抗2次，可見非劑量依耐性地增加流產(chǎn)和胎仔死亡率,納武利尤單抗在猴中的暴露量為臨床劑量3mg/kg時(shí)暴露量的9~42倍(以AUC計(jì))。基于其作用機(jī)制，胎仔暴露于納武利尤單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂成改變lF常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)，在PD)-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報(bào)道。納武利尤單抗給藥組存活的猴胎仔(給藥組18/32，溶媒對(duì)照組11/16)未見明顯致畸作用，從小生到δ個(gè)月,給藥組胎仔的神經(jīng)行為、免疫學(xué)和臨床病理學(xué)參數(shù)與溶媒對(duì)照組相當(dāng)。尚未開展納武利尤單抗的生育力研究，在1個(gè)月和3個(gè)月的食蟹猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，納武利尤單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官米見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。其他毒性在材物模型中，抑制PD-!信號(hào)通路叮增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1燕因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

藥代動(dòng)力學(xué)

全球患者數(shù)據(jù):納武利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特征在0.1至10mg/kg的劑量范圍內(nèi)呈線性。根據(jù)群體PK分析，幾何平均(％變異系數(shù)[CV％])清除率(CL)、幾何平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)和幾何平均消除半衰期(tn2)分別為7.9mL/h(46％)、6.6L(24.4％)和25.2天(55.4％)。尚未對(duì)納武利尤單抗的代謝途徑進(jìn)行評(píng)估。預(yù)期納武利尤單抗采用與內(nèi)源性lgG相同的方式，通過代謝途徑被降解成小肽和氨基酸。特殊人群群體PK分析表明，基于年齡、性別、種族、腫瘤類型、腫瘤大小和肝損傷，納武利尤單抗的清除率無差異。雖然ECOG狀態(tài)、基線腎小球?yàn)V過率(GFR)、白蛋白和體重對(duì)納武利尤單抗清除率有影響，但其影響不具有臨床意義。腎損傷在群體PK分析中，通過與腎功能正?；颊呦啾容^(GFR>90mL/min/1.73m^;n=342)，評(píng)估了輕度(GFR<90和>60mL/min/1.73m?;n=379)、中度(GFR<60和>30ml/min/1.73m*;n=179)或重度(GFR<30和>15mL/min/1.73m?;n=2時(shí))腎損傷對(duì)納武利尤單抗CL.的影響。輕度或中度腎損傷患者和腎功能正常患者之間納武利尤單抗的CL沒有臨床重要差異。重度腎損傷患者的數(shù)據(jù)有限，無法得出該人群的結(jié)論(見[用法用量1)。肛?fù)p傷在群體PK分析中，通過將不同腫瘤類型(非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭領(lǐng)部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤)的輕度肝損傷患者(總膽紅素>1.0至1.5倍ULN或AST>ULN,n=351)和中度肝損傷患者(總膽紅素>1.5至3倍ULN和任何AST，n=10)與肝功能正常患者(總膽紅素和ASTkULN，n-3096)進(jìn)行比較，評(píng)佔(zhàn)了肝損傷對(duì)納武利尤單抗CL的影響。輕度或中度肝損傷患者和肝功能正?！颊咧g納武利尤單抗的CL.沒有臨床相關(guān)差異。在肝癌(輕度肝損傷:1=152:中度肝損傷:n=1β)患者中觀察到相似結(jié)果。尚未在重度肝損傷患者(總膽紅素>3倍ULN和任何AST)中開展納武利尤單抗研究(見(用法用量1)。中國患者數(shù)據(jù):在十項(xiàng)既往經(jīng)過治療的晚期實(shí)體瘤中國患者的1/2期研究(CA209077,N=35,劑量為3mg1kg和240mgQ2W)以及一項(xiàng)既往經(jīng)過治療的NSCLC患者3期研究(CA209078，N=272,劑量為3mg/kg)中評(píng)估了中國患者使用納武利尤單抗的群體藥代動(dòng)力學(xué)。還采用非房室分析方法對(duì)CA209077研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了納武利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。中國患者使用納武利尤單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征與從非中國亞洲患者以及非亞洲患者觀察到的相似。未觀察到納武利尤單抗藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異。

貯藏

2~8°C避光貯存，不可冷凍。配制后溶液的保存條件，參見[有效期]。

包裝

玻璃瓶裝，1瓶/盒。

有效期

未開封：36個(gè)月。開封后：按照微生物學(xué)觀點(diǎn)，藥品一旦開封應(yīng)立即進(jìn)行輸注或稀釋輸注。配制后溶液按照微生物學(xué)觀點(diǎn)應(yīng)立即使用藥品。如果配制后的溶液不能立即使用，本品穩(wěn)定性研究表明，2~8°C避光可保存24小時(shí)，20~25°C室內(nèi)光照下最多保存8小時(shí)(8小時(shí)包括給藥時(shí)間)。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn):JS20170003

批準(zhǔn)文號(hào)

注冊(cè)證號(hào)S20180014

生產(chǎn)企業(yè)

生產(chǎn)廠：Bristol-MyersSquibbHoldingsPharma,Ltd.LiabilityCompany