藥品名稱(chēng)

通用名稱(chēng)：注射用地西他濱
英文名稱(chēng)：DecitabineforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongDixitabin

成份

本品活性成份為地西他濱。 化學(xué)名稱(chēng)：4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮 輔料：磷酸二氫鉀、氫氧化鈉

性狀

本品為白色疏松塊狀物或粉末。

適應(yīng)癥

適用于已經(jīng)治療、未經(jīng)治療、原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥(MDS)，包括按法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)協(xié)作組分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)(FAB分型)分類(lèi)的所有5個(gè)亞型[難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-t)、慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)]和按MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)分為中危-1、中危-2及高危等級(jí)的MDS。

規(guī)格

10mg

用法用量

本品治療期間須進(jìn)行全血和血小板計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個(gè)給藥周期前至少達(dá)到最低限。在開(kāi)始治療前還應(yīng)檢測(cè)肝臟生化和血清肌酐。 推薦兩種給藥方案： 給藥方案一(3天給藥方案) 地西他濱給藥劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時(shí)以上，每8小時(shí)一次，連續(xù)3天?；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。 給藥周期 每6周重復(fù)一個(gè)周期。推薦至少重復(fù)4個(gè)周期。然而，獲得完全緩解或部分緩解的患者可以治療4個(gè)周期以上。如果患者能繼續(xù)獲益可以持續(xù)用藥。 依據(jù)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查值進(jìn)行的劑量調(diào)整或延遲給藥 如果經(jīng)過(guò)前一個(gè)周期的地西他濱治療，血液學(xué)恢復(fù)(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超過(guò)6周，則下一周期的治療應(yīng)延遲，且劑量應(yīng)按以下原則進(jìn)行暫時(shí)性的調(diào)整： ?恢復(fù)時(shí)間超過(guò)6周，但少于8周-給藥應(yīng)延遲2周，且重新開(kāi)始治療劑量減少到11mg/m2，每8小時(shí)一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)； ?恢復(fù)時(shí)間超過(guò)8周，但少于10周—患者應(yīng)進(jìn)行疾病進(jìn)展的評(píng)估(通過(guò)骨髓穿刺評(píng)估)，如未出現(xiàn)進(jìn)展，給藥應(yīng)延遲2周以上，重新開(kāi)始時(shí)劑量應(yīng)減少到11mg/m2，每8小時(shí)一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下來(lái)的周期中,根據(jù)臨床情況維持或增加劑量。 依據(jù)非血液學(xué)毒性進(jìn)行的劑量調(diào)整或延遲給藥 ?在第一個(gè)地西他濱治療周期后,如果出現(xiàn)以下非血液學(xué)毒性,暫停地西他濱用藥直至毒性消失:1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活動(dòng)性或未控制的感染。 給藥方案二(5天給藥方案) 地西他濱的給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時(shí)，每天一次，連續(xù)5天。每4周重復(fù)一個(gè)周期?；颊呖深A(yù)先使用常規(guī)止吐藥。 如果出現(xiàn)骨髓抑制，后續(xù)治療周期應(yīng)推遲至血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出現(xiàn)非血液學(xué)毒性亦應(yīng)參照方案一處理。 基于國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)提示與3天給藥方案相比，5天給藥方案具有更好的耐受性。該方案已經(jīng)在國(guó)外獲得批準(zhǔn)。中國(guó)人群應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。請(qǐng)主治醫(yī)生根據(jù)中國(guó)患者自身狀況選擇合理給藥方案。 靜脈給藥操作 地西他濱是細(xì)胞毒性藥物，操作和配制地西他濱時(shí)應(yīng)當(dāng)小心。應(yīng)當(dāng)采用恰當(dāng)?shù)奶幚砗吞幹每鼓[瘤藥物的手段。 本品應(yīng)當(dāng)在無(wú)菌條件下用10mL注射用水復(fù)溶；配制成每毫升約含5.0mg地西他濱，pH6.7~7.3的溶液。復(fù)溶后，立即再用0.9％NaCl注射液、5％葡萄糖注射液或乳酸林格氏液進(jìn)一步稀釋成終溶度為0.1-1.0mg/mL的溶液。建議即配即用。如復(fù)溶后15分鐘未能使用，稀釋液必須用2-8℃的冷輸液配制,并在2~8℃(36℉~46℉)保存,最多不超過(guò)7小時(shí)。 只要溶液和容器允許，非口服給藥的藥品在給藥前應(yīng)檢查可見(jiàn)異物和顏色。當(dāng)出現(xiàn)可見(jiàn)異物或顏色變化，請(qǐng)勿使用。

不良反應(yīng)

本品安全性數(shù)據(jù)來(lái)自楊森公司產(chǎn)品達(dá)珂（DacogenTM）國(guó)外臨床研究和臨床使用經(jīng)驗(yàn)。尚缺乏中國(guó)人群使用經(jīng)驗(yàn)。 1）臨床研究經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在不同條件下進(jìn)行的，藥物在臨床試驗(yàn)觀測(cè)到的不良反應(yīng)率不能直接與其他藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較，也不能反應(yīng)實(shí)際使用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、發(fā)熱、惡心、咳嗽、瘀點(diǎn)、便秘、腹瀉、高血糖。 Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，地西他濱治療組最常見(jiàn)的（≥1％）需要臨床干預(yù)的不良反應(yīng) 停藥：血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、肺炎、鳥(niǎo)型分枝桿菌復(fù)合感染、心跳呼吸驟停、血膽紅素升高、顱內(nèi)出血、肝功能異常。 延遲用藥：中性粒細(xì)胞減少、肺水腫、房顫、中樞系統(tǒng)感染、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。 劑量減少：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、嗜睡、水腫、心動(dòng)過(guò)速、抑郁、咽炎。 關(guān)于不良反應(yīng)信息的討論 對(duì)地西他濱進(jìn)行了3項(xiàng)單組研究（N=66，N=98，N=99）和1項(xiàng)以支持治療為對(duì)照的研究（N=83地西他濱治療組，N=81支持治療組）。下列數(shù)據(jù)反映了地西他濱組83名病患在治療MDS試驗(yàn)中的不良情況。該研究中，患者給藥方案為15mg/㎡靜脈輸注，每8小時(shí)一次，連續(xù)3天，每6周為一周期。地西他濱治療的中位治療周期數(shù)為3（0~9）。 2）上市后經(jīng)驗(yàn) 地西他濱批準(zhǔn)后的使用過(guò)程中觀察到下述不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)僅來(lái)自數(shù)量不定的用藥人群的自愿報(bào)道，所以不能依此估算此不良反應(yīng)的發(fā)生率，也不能認(rèn)為此不良反應(yīng)與用藥有關(guān)。 已報(bào)道的病例；急性熱性嗜中性白細(xì)胞皮膚?。⊿weet‘s綜合征）。

禁忌

本品禁用于已知對(duì)地西他濱或其他成份過(guò)敏的患者。

注意事項(xiàng)

1中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥 在地西他濱治療過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，須進(jìn)行全血和血小板計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)和毒性，保證在每個(gè)給藥周期前至少達(dá)到最低限。在第一個(gè)周期按推薦劑量給藥后，隨后的周期中給藥劑量需按照“用法用量”所述進(jìn)行調(diào)整[見(jiàn)用法用量]。醫(yī)生應(yīng)考慮早期應(yīng)用生長(zhǎng)因子和/或抗生素以防止MDS患者發(fā)生感染。在用藥的第一或第二周期較常出現(xiàn)骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少，但并不一定意味著基礎(chǔ)疾病MDS的病情進(jìn)展。 2孕婦用藥 孕婦使用地西他濱會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。根據(jù)地西他濱的作用機(jī)制，本品會(huì)對(duì)生育產(chǎn)生不良影響。在小鼠和大鼠試驗(yàn)中，地西他濱顯示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期婦女中尚未進(jìn)行充分的、有良好對(duì)照的地西他濱臨床研究。如果在妊娠期用藥或在用藥期間懷孕，患者須被告知藥物對(duì)胎兒的潛在危害。建議有生育能力的婦女在用藥期間避免懷孕。[見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥] 3有生育能力婦女用藥 建議有生育能力的婦女在接受地西他濱治療期間及治療結(jié)束后的1個(gè)月內(nèi)避免懷孕。有生育能力的婦女須被告知在用藥期間采取有效的避孕措施[見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥]。根據(jù)地西他濱的作用機(jī)制，如在懷孕期間用藥，地西他濱會(huì)對(duì)胎兒造成損傷。 4男性用藥 男性在接受地西他濱治療期間及治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)也應(yīng)避免生育[見(jiàn)藥理毒理]。伴侶有生育能力的男性須被告知在用藥期間采取有效的避孕措施。根據(jù)地西他濱的作用機(jī)制，地西他濱會(huì)影響DNA合成，造成胎兒損傷。 5肝腎功能不全者 尚無(wú)肝腎功能不全患者使用地西他濱的報(bào)道，因此，這些病患使用地西他濱時(shí)應(yīng)注意。由于代謝途徑廣泛，細(xì)胞色素P450系統(tǒng)不被考慮。在臨床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dL或轉(zhuǎn)氨酶高于正常水平的2倍以上或血清中膽紅素>1.5mg/dL的病患不使用地西他濱。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1孕婦 妊娠用藥分級(jí)D。[見(jiàn)注意事項(xiàng)(2)] 孕婦使用地西他濱會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在妊娠期婦女中尚未進(jìn)行充分的、有良好對(duì)照的地西他濱臨床研究。 在小鼠中觀察研究了地西他濱的發(fā)育毒性,在妊娠第8,9,10或11天，單劑量腹腔注射0,0.9和3.0mg/m2，分別約為臨床推薦劑量的2％和7％。未觀察到母體毒性。但在3mg/m2劑量組觀察到胚胎成活率下降，在兩個(gè)劑量水平部出現(xiàn)了胎兒體重下降。每天給予3mg/m2劑量可引起胎兒缺陷，包括贅生肋骨(兩個(gè)劑量水平)，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等。在大鼠妊娠第9~12天給予單劑量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2(分別大約是臨床推薦劑量的5，8或13％)，結(jié)果未觀察到母體毒性。在妊娠第9天注射地西他濱后任一劑量組都未觀察到活胎。在妊娠第10天給與3.6mg/m2以上劑量的地西他濱，胚胎成活率或胎兒體重明顯下降。所有劑量水平都發(fā)生椎骨和肋骨異常，6.0mg/m2劑量水平出現(xiàn)眼球突出，露腦，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上劑量觀察到胚胎前指缺陷發(fā)生率升高。在6.0mg/m2劑量觀察到前后肢的長(zhǎng)骨縮短和骨化作用減少。如果在妊娠期用藥或在用藥期間懷孕，患者須被告知藥物對(duì)胎兒的潛在危害。建議有生育能力的婦女在用藥期間避免懷孕。 2哺乳期婦女 尚不清楚地西他濱及其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到母乳中。由于許多藥物都能在母乳中分泌，同時(shí)考慮到地西他濱可能對(duì)哺乳期嬰兒帶來(lái)嚴(yán)重副作用，因此應(yīng)權(quán)衡藥物對(duì)母親的重要性決定是否停止用藥。

兒童用藥

兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥

在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，接受地西他濱治療的83例患者中有61例年齡超過(guò)65歲，有21例超過(guò)75歲。老年患者和年輕患者的安全性和有效性未見(jiàn)整體性差異，其他臨床使用中也未證實(shí)老年患者和年輕患者有不同緩解率，但不排除在部分老年患者中更敏感的可能性。

藥物相互作用

尚未對(duì)地西他濱和其他藥物之間的相互作用進(jìn)行研究。用人肝微粒體進(jìn)行的體外研究顯示地西他濱不太可能抑制或誘導(dǎo)CYP450酶。體外代謝研究顯示地西他濱不是肝臟CYP450酶的底物。因?yàn)榈匚魉麨I的血漿蛋白結(jié)合率可以忽略(<1％)，高血漿蛋白結(jié)合率藥物將地西他濱從血漿蛋白上置換下來(lái)而導(dǎo)致的相互作用也不太可能。 藥物過(guò)量： 沒(méi)有已知的針對(duì)地西他濱過(guò)量的特異性解毒藥物。尚缺乏具體藥物過(guò)量信息。高劑量通常會(huì)加重骨髓抑制包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。出現(xiàn)過(guò)量應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С种委煛?

藥理毒理

作用機(jī)制 地西他濱是通過(guò)磷酸化后直接摻入DNA，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外試驗(yàn)顯示地西他濱抑制DNA甲基化，在產(chǎn)生該作用的濃度下不會(huì)明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的低甲基化，從而恢復(fù)控制細(xì)胞分化和增殖基因的正常功能。在快速分裂的細(xì)胞中，摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。而非增殖細(xì)胞則對(duì)地西他濱相對(duì)不敏感。 致癌、致突變和對(duì)生育能力的損傷 尚未進(jìn)行地西他濱的致癌作用研究。 在幾項(xiàng)體內(nèi)外試驗(yàn)中觀察了地西他濱潛在的致突變作用。地西他濱增加了L5l78Y小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變發(fā)生率，地西他濱處理小鼠的結(jié)腸DNA轉(zhuǎn)基因大腸埃希桿菌也發(fā)生了突變。地西他濱可引起果蠅幼蟲(chóng)的染色體重排。 在小鼠妊娠第10天單次腹腔注射地西他濱3mg/m2(約為臨床推薦劑量的7％),觀察地西他濱對(duì)胎兒出生后生長(zhǎng)發(fā)育和生殖能力的影響。與對(duì)照組相比，在宮體內(nèi)就暴露于地西他濱的雄性和雌性小鼠,產(chǎn)后所有時(shí)間點(diǎn)時(shí)體重均明顯下降。在宮體內(nèi)就暴露于地西他濱的雌性小鼠與未經(jīng)地西他濱處理的雄性小鼠交配后,未觀察到一致的對(duì)生育能力影響。未經(jīng)用藥處理的3月和5月齡雌性小鼠與經(jīng)用藥處理的雄性小鼠交配后生育能力下降(分別為36％和0％的懷孕率)。雄性小鼠腹腔注射0.15，0.3或0.45mg/m2地西他濱(約為臨床推薦劑量的0.3％到1％),每周3次,連續(xù)7周,結(jié)果地西他濱未對(duì)存活率、體重或血液學(xué)指標(biāo)(血紅蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù))產(chǎn)生影響。在劑量≥0.3mg/m2劑量觀察到睪丸重量下降、組織學(xué)異常和精子數(shù)量的明顯減少。雌性小鼠與給藥≥0.3mg/m2的雄性小鼠交配,其懷孕率下降,著床前丟失明顯增高。

藥代動(dòng)力學(xué)

對(duì)地西他濱在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估。11例患者給藥劑量為20mg/m2，連續(xù)靜脈輸注1小時(shí)(給藥方案2)。14例患者給藥劑量為15mg/m2，連續(xù)靜脈輸注3小時(shí)(給藥方案1)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。輸液結(jié)束后，血漿藥物濃度-時(shí)間曲線呈雙指數(shù)下降。給藥方案2時(shí)地西他濱的清除率較高。重復(fù)給藥時(shí)，未見(jiàn)地西他濱體內(nèi)蓄積或任何藥動(dòng)參數(shù)變化。群體藥動(dòng)學(xué)分析結(jié)果顯示給藥方案2時(shí)每個(gè)周期的累積AUC是給藥方案1時(shí)的2．3倍(N=35)。

貯藏

25℃以下保存。

包裝

玻璃管制注射劑瓶裝。小盒包裝，1瓶/盒。

有效期

24個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02552012

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20143382

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱(chēng)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 生產(chǎn)地址：連云港市新浦區(qū)巨龍北路8號(hào)