藥品名稱

通用名稱：注射用醋酸奧曲肽微球商品名稱：善龍

成份

本品活性成份為醋酸奧曲肽?；瘜W(xué)名稱：醋酸奧曲肽分子式：C49H66N10O10S2,nCH3COOH分子量：1019.3，按游離肽計(jì)本品所含輔料為：粉末：甘露醇、DL-丙交酯-co-已交酯聚合物；溶劑：羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆188、甘露醇、注射用水

性狀

本品為白色至白色帶淺黃色粉末

適應(yīng)癥

肢端肥大癥用于下列肢端肥大癥患者的治療：皮下注射醋酸奧曲肽注射液（善寧）已充分控制病情。不適合外科手術(shù)、放療或治療無(wú)效的患者，或在放療充分發(fā)揮療效前，處于潛在反應(yīng)階段的患者。 胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤伴有功能性胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤癥狀的患者，已經(jīng)用皮下注射善寧治療得到充分控制。 伴有類癌綜合征特征的類癌。 血管活性腸肽瘤。 胰高糖素瘤。 胃泌素瘤/卓－艾綜合征。 胰島素瘤（用于術(shù)前低血糖的預(yù)防和維持）。 生長(zhǎng)激素釋放因子腺瘤。

規(guī)格

（1）10mg，（1）20mg，（1）30mg[按奧曲肽C49H66N10O10S2計(jì)]

用法用量

本品僅能通過(guò)臀部肌肉深部注射給藥，重復(fù)折射應(yīng)輪流選擇左、右臀部肌肉。本品肌肉注射的使用方法指導(dǎo)僅用于臀部肌肉深部注射。 請(qǐng)仔細(xì)遵循下述操作步驟以確保本品在深部肌肉注射前準(zhǔn)確配制。本品的配制有3個(gè)關(guān)鍵步驟。不遵循這些步驟可能導(dǎo)致無(wú)法正確給藥。 注射用包裝必須達(dá)到與室溫相同的溫度。從冰箱中取出注射用包裝，配制前需要直立放置在室溫下至少30分鐘，但不超過(guò)24小時(shí)。 加入混懸用溶劑后，直立放置藥瓶5分鐘，以確保粉末充分浸濕。 浸濕后，水平輕晃藥瓶至少30秒，直至形成均的混懸液。本品混懸液僅在即將給藥之前配制。 本品必須僅由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行給藥。 肢端肥大癥 對(duì)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量皮下注射善寧已完全控制的患者，本品的推薦初始劑量為20mg，每4周給藥一次，共3個(gè)月。治療可以在最后一次皮下注射善寧后-一天開(kāi)始。此后劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)血清生長(zhǎng)激素（GH）和胰島素生長(zhǎng)因子-1/促生長(zhǎng)因子C(IGF-1)的水平以及臨床癥狀決定。 如果3個(gè)月后臨床癥狀以及生化參數(shù)(GH和IGF-1)尚未完全控制(仍舊GH>2.5ug/L)時(shí)，劑量應(yīng)當(dāng)增至30mg，每4周給藥一次。如GH≤2.5ug/L,則繼續(xù)使用20mg治療，每4周給藥一次。 如果使用20mg治療3個(gè)月后，GH的濃度持續(xù)低于1μg/L，IGF-1的濃度正常以及臨床上肢端肥大癥的可逆癥狀和體征消失，本品的劑量可降至10mg。鑒于如此低的劑量，要密切觀察監(jiān)測(cè)血清GH和IGF-1的濃度以及臨床癥狀和體征。 持續(xù)使用本品而未改變劑量的患者，應(yīng)每6個(gè)月評(píng)價(jià)GH和IGF-1。 對(duì)于不適合外科手術(shù)，放療或治療無(wú)效的患者，或在放療發(fā)揮充分療效前病情處于潛在反應(yīng)階段的患者,建議在開(kāi)始上述使用本品治療前，先短期使用皮下注射善寧以評(píng)估奧曲肽治療的皮應(yīng)和全身耐受性 胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤 已使用皮下注射善寧治療的患者:對(duì)于皮下注射善寧能夠控制癥狀的患者，建議本品的初始劑量為20mg，每4周給藥-次。應(yīng)繼續(xù)維持原有皮下注射善寧*的有效劑量治療至第一次注射本品后至少2周。 從未使用皮下注射善寧治療的患者:建議開(kāi)始使用本品治療前，應(yīng)短期(約2周)每日3次皮下注射善寧*0.1mg，以評(píng)估奧曲肽治療反應(yīng)和全身耐受性。 劑量調(diào)整 使用本品治療3個(gè)月后，對(duì)于癥狀和生化指標(biāo)已完全控制的患者，本品劑量可以降至10mg，每4周給藥一次。 使用本品治療3個(gè)月后癥狀僅部分控制的患者，劑量可以增至30mg,每4周給藥-次。使用本品治療胃腸胰腫瘤期間，患者的癥狀可能加重?cái)?shù)天。此時(shí)建議加用皮下注射善寧國(guó)，其劑量與使用本品之前相同。這對(duì)于治療的最初2個(gè)月使du奧曲肽達(dá)到治療濃度水平尤為重要。 腎功能損害患者的使用 當(dāng)皮下注射善寧治療時(shí)，腎功能損害不會(huì)影響血奧曲肽的曲線下面積(AUC)。因此本品的劑量不必調(diào)整。 肝功能損害患者的使用 通過(guò)皮下和靜脈途徑給予善寧的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的清除力可能下降，而脂肪肝患者則不然。鑒于奧曲肽較寬的治療窗,肝硬化患者的本品的劑量不需調(diào)整。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 應(yīng)用奧曲肽治療時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、肝膽異常以及代謝和營(yíng)養(yǎng)異常。 本品臨床試驗(yàn)中報(bào)道的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛、惡心、胃腸脹氣、頭痛、膽結(jié)石、高血糖及便秘。其他經(jīng)常報(bào)告的不良反應(yīng)包括為眩暈、局部疼痛、膽汁郁積、甲狀腺功能不全(例如，促甲狀腺激素(TSH)降低、總T4降低以及游離T4降低)、稀便、糖耐量減低、嘔吐、乏力、以及低血糖。 表1中列出了曾經(jīng)在奧曲肽臨床研究中報(bào)告的不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)報(bào)告的藥物不良反應(yīng)列表總結(jié) 依照MedDRA系統(tǒng)器官分類對(duì)臨床試驗(yàn)中報(bào)告的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行列表(表1)0在每個(gè)系:統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列，發(fā)生率最高的反應(yīng)列于第一項(xiàng)。此外，每個(gè)藥物不良反應(yīng)的頻率分類依照以下慣例(CIOMSIII)進(jìn)行：非常常見(jiàn)(≥1/10)、常見(jiàn)（≥1/100,＜1/10)、少見(jiàn)(≥1/1，000,＜1/100)、罕見(jiàn)（≥1/10，000,＜1/1，000)、非常罕見(jiàn)(<1/10，000)，包括獨(dú)立報(bào)告。 表1臨床研究中報(bào)告的藥物不良反應(yīng) 來(lái)源于自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)案例的不良反應(yīng)報(bào)告 以下不良反應(yīng)均來(lái)自上市后使用中的自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)案例報(bào)告。因?yàn)檫@些反應(yīng)是來(lái)自規(guī)模不確定的人群中的自發(fā)報(bào)告，不能以此為依據(jù)確定發(fā)生率或建立與藥物暴露的因果關(guān)系。依照MedDRA系統(tǒng)器官分類將不良反應(yīng)進(jìn)行列表。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列。 已有不良反應(yīng)的描述 胃腸功能紊亂和營(yíng)養(yǎng) 在罕見(jiàn)的情況下，可能出現(xiàn)類似急性腸梗阻的胃腸副作用，伴進(jìn)行性腹脹是嚴(yán)重的上腹痛、腹部壓痛和板狀腹。雖然大便脂肪排出量可能增加，但目前先資料證實(shí)長(zhǎng)期使用奧曲肽治療會(huì)由于吸收不良而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏。 膽囊及相關(guān)反應(yīng) 生長(zhǎng)抑制素類似物已被證明能抑制膽囊收縮并減少膽汁的分泌，這可能導(dǎo)致膽囊異?；蛴谐恋?。已報(bào)道長(zhǎng)期皮下注射善寧治療的患者中有15-30％的患者有膽石形成。一般人群(40歲-60歲)中的發(fā)病率約為5-20％。長(zhǎng)期使用本品治療的肢端肥大癥或胃腸胰腫瘤患者的資料顯示，與皮下注射的患者相比，使用本品治療沒(méi)有增加膽石發(fā)生率。治療期間發(fā)生的膽囊結(jié)石通常是無(wú)癥狀的;有癥狀的結(jié)石癥應(yīng)當(dāng)使用膽汁酸溶石治療或手術(shù)治療。 胰腺炎 有報(bào)道長(zhǎng)期皮下注射善龍治療的患者會(huì)因膽石癥而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。有報(bào)道極少數(shù)患者在接受皮下注射善龍治療后的最初幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生急性胰腺炎，在停藥后消失必 心臟疾病 心動(dòng)過(guò)緩是一種使用生長(zhǎng)抑素類似物常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在肢端肥大癥及類癌患者中觀察到了心電圖變化，例如QT間期延長(zhǎng)、電軸偏移、早期復(fù)極、低電壓、R/S轉(zhuǎn)換、早期R波遞增和非特異性ST-T波改變。由于許多存在此類問(wèn)題的患者用藥之前就患有心臟疾病，因此尚未確定這些事件與奧曲肽之間的關(guān)聯(lián)性(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。 超敏和過(guò)敏反應(yīng) 上市后已有關(guān)于超敏反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。這些反應(yīng)主要影響皮膚，很少影響口腔和呼吸道。有個(gè)別過(guò)敏性休克的報(bào)道。 注射部位反應(yīng) 注射部位的反應(yīng)包括疼痛、發(fā)紅、出血、瘙癢、腫脹或硬化，這些不良反應(yīng)已經(jīng)在接受善龍治療的病人中有所報(bào)道。然而這些事件中的大部分并不需要進(jìn)行臨床干預(yù)。 血小板減少癥 血小板減少癥在上市后曾被報(bào)道，尤其在接受善寧/善龍治療的肝硬化患者中。該不良反應(yīng)在停止本品治療后可逆。

禁忌

已知對(duì)奧曲肽或制劑中任何輔料過(guò)敏者。

注意事項(xiàng)

一般 由于分泌GH的垂體瘤有增大的可能，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥（如視野受限），因此要密切監(jiān)察所有的患者，一旦發(fā)現(xiàn)有腫瘤增大的證據(jù)，建議改用其它的治療方法。 生長(zhǎng)激素(GHD水平的降低和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)濃度恢復(fù)正?？赡軙?huì)恢復(fù)女性肢端肥大癥患者的生育能力。如果必須使用奧曲肽治療，那么治療期間育齡期婦女需采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 使用奧曲肽長(zhǎng)期治療的患者需對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 心血管相關(guān)事件 已報(bào)道發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩的病例(頻率:常見(jiàn))?？赡苄枰{(diào)整β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑藥物的劑量，或調(diào)整水和電解質(zhì)平衡。 膽囊和相關(guān)事件 使用善龍治療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)是膽結(jié)石，膽結(jié)石的發(fā)生也可能與膽囊炎和膽道擴(kuò)張有關(guān)(見(jiàn)第7節(jié)不良反應(yīng))。仍建議在使用本品治療前和治療后約每隔6個(gè)月進(jìn)行膽囊超聲檢查。 糖代謝 由于對(duì)生長(zhǎng)激素、胰高血糖素和胰島素的釋放具有抑制作用，本品可能影響葡萄糖的調(diào)節(jié)。餐后葡萄糖耐量可能受損。有報(bào)道使用皮下注射善寧治療的患者，在某些情況下，長(zhǎng)期給藥可能導(dǎo)致持續(xù)高血糖的情況。也有發(fā)生低血糖的報(bào)道。 對(duì)于胰島素依賴的I型糖尿病患者，本品可能影響機(jī)體對(duì)血糖的調(diào)節(jié)功能，所需胰島素治療量可能會(huì)有所降低。皮下注射善寧治療，對(duì)于非糖尿病患者和有部分胰島素受損的II型糖尿病患者，可能導(dǎo)致餐后血糖升高，因此建議注意監(jiān)測(cè)糖耐量以及相應(yīng)降糖治療。 胰島素瘤患者:由于奧曲肽對(duì)生長(zhǎng)激素和胰高糖素分泌的抑制作用強(qiáng)于對(duì)胰島素的抑制，且對(duì)胰島素的抑制時(shí)間較短，因此奧曲肽有可能加重并延長(zhǎng)低血糖的發(fā)作。應(yīng)密切觀察此類患者。 營(yíng)養(yǎng) 某些患者中，奧曲肽可能改變膳食脂肪的吸收。 在某些接受奧曲肽治療的患者中已觀察到維生素B12水平下降和Schilling‘s檢驗(yàn)異常。對(duì)于維生素B12缺乏的患者，在使用本品治療期間，建議注意監(jiān)測(cè)維生素B12水平。 其他事項(xiàng) 配伍禁忌 本品微球劑型僅能單劑使用，而不能用其他物質(zhì)稀釋或混合。因此沒(méi)有與其他溶液和物質(zhì)的配伍數(shù)據(jù)記錄。 遠(yuǎn)離兒童視線，避免兒童誤取。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 尚未在孕婦中進(jìn)行充分且良好對(duì)照的臨床研究。上市后，肢端肥大癥患者中妊娠且接受奧曲肽治療的報(bào)告數(shù)量有限，而且有一半病例的妊娠結(jié)果未知。大多數(shù)患者在妊娠早期接受奧曲肽治療，劑量范圍為每天100至300μg的善寧四(皮下注射)，或每月20至30mg的本品(肌肉注射)。這些妊娠病例中大約2/3的結(jié)局為已知，這些女性選擇在妊娠期間繼續(xù)接受奧曲肽治療。已知大多數(shù)病例報(bào)告分娩了正常的新生兒，但是也有一部分病例報(bào)告在妊娠早期發(fā)生自然流產(chǎn)，還有一部分報(bào)告了人工流產(chǎn)。 在結(jié)局已知的妊娠病例中，沒(méi)有出現(xiàn)因?yàn)閼?yīng)用奧曲肽而導(dǎo)致先天異常或畸形的病例。 在善寧的動(dòng)物試驗(yàn)中，未見(jiàn)奧曲肽的生殖毒性。在大鼠試驗(yàn)中觀察到胎仔短暫的生長(zhǎng)阻滯,可能是由于種屬的內(nèi)分泌特征所致(參見(jiàn)[藥理毒理])。 孕婦僅在迫不得己的情況下方可使用本品(參見(jiàn)(注意事項(xiàng)])。 哺乳: 目前尚不清楚奧曲肽是否從人類乳汁中分泌。動(dòng)物研究顯示本品從乳汁分泌使用本品治療期間，婦女應(yīng)該禁止哺乳。 生育力 尚不明確奧曲肽是否對(duì)人類生育力有影響。奧曲肽在高達(dá):1mg/kg體重/厭的劑量下不影響雄性和雌性大鼠的生育力。

兒童用藥

目前兒童使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限。

老年用藥

皮下注射善寧的研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上的患者的劑量不需要調(diào)整。因此這些患者也不須調(diào)整本品的劑量。

藥物相互作用

當(dāng)本品與β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑或調(diào)整水電解質(zhì)平衡的藥物聯(lián)用時(shí)，可能需要調(diào)整上述聯(lián)用藥物的劑量(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 當(dāng)本品與胰島素、抗糖尿病藥物聯(lián)用時(shí)，可能需要調(diào)整聯(lián)用藥物的劑量(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 已發(fā)現(xiàn)奧曲肽可降低腸道對(duì)環(huán)孢素的吸收，也可減慢對(duì)西咪替丁的吸收。同時(shí)使用奧曲肽及溴隱亭，可以增加溴隱亭的生物利用度。 不系少數(shù)發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，生長(zhǎng)抑素類似物由于對(duì)生長(zhǎng)激素的抑制作用可能減慢通過(guò)細(xì)胞色素P450酶代謝的物質(zhì)的清除。雖然尚不能斷言?shī)W曲肽具有這樣的作用，但對(duì)同時(shí)使用主要通過(guò)CYP3A4代謝且治療指數(shù)窄的藥物，如奎尼丁和特非那定等時(shí)，應(yīng)特別注意。

藥物過(guò)量

已經(jīng)收到關(guān)于本品意外用藥過(guò)量的數(shù)量有限的報(bào)告。本品每月劑量范圍為100mg至163mg。報(bào)告的唯一不良反應(yīng)是面部潮紅。 有報(bào)告稱，癌癥患者使用本品劑量達(dá)60mg/每月及90mg/每2周。這些劑量通常耐受性良好，但是曾經(jīng)報(bào)告了以下不良反應(yīng):尿頻、乏力、抑郁、焦慮、注意力不集中。 如發(fā)現(xiàn)藥物過(guò)量，須進(jìn)行對(duì)癥治療。

臨床試驗(yàn)

肢端肥大癥 最初在肢端肥大癥患者中進(jìn)行了2個(gè)善龍劑量探索研究(SMSC201-E-01和SMSC202-E-00)這些研究為前瞻性單劑量、雙盲、隨機(jī)、多中心研究，以評(píng)估肌肉注射善龍的以下劑量:10,20m和30mg。 參加本研究的患者為使用善寧每日3次進(jìn)行預(yù)治療并達(dá)到生長(zhǎng)激素抑制的患者。入組的93名患者中，有78名“應(yīng)答者”(在善寧皮下注射的預(yù)治療中平均12小時(shí)GH血清濃度低于5μg/[L)和15名患者為“部分應(yīng)答者”(GH平均濃度降低至治療前水平的約50％但未低于5μg/L)。