藥品名稱

通用名稱：曲前列尼爾注射液 商品名稱：瑞莫杜林（Remodulin） 英文名陳：TreprostinilInjection
漢語拼音：QuqianlienierZhusheye

成分

本品主要成分曲前列尼爾。 化學(xué)名稱：[[1R,2R,3aS,9aS）-2,3,3a，4,9,9a-六氫-2-羥基-1-[（3S）-3-羥基辛烷基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸 分子式：C23H33NaO5 分子量：390.52 輔料：枸櫞酸鈉二水合物、鹽酸、間甲酚、氫氧化鈉、氯化鈉、注射用水。

性狀

本品為無色至微黃色的澄明液體。

適應(yīng)癥

本品用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH,WHO分類1），以減輕運(yùn)動(dòng)引起的相關(guān)癥狀。在建立本品療效的研究中，研究受試者包括NYHA功能分級(jí)II~IV級(jí)的原發(fā)性和遺傳性肺動(dòng)脈高壓（58％）、與先天性體肺循環(huán)分流相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（23％）以及與結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（19％）。

規(guī)格

20ml：20mg

用法用量

本品用20ml玻璃瓶包裝，含有20mg曲前列尼爾（1mg/ml）。本品輸注前需用注射用水或0.9％NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。 首次接受前列環(huán)素輸注治療患者的初始劑量 本品只能連續(xù)皮下（SC）或靜脈（IV）輸注。皮下輸注是首選給藥路徑。但是，如果因?yàn)樽⑸洳课粐?yán)重疼痛或反應(yīng)而不能耐受皮下給藥，也可經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管給藥。初始輸注速率為1.25ng/kg/min。如果由于全身效應(yīng)不能耐受初始劑量，應(yīng)將注射速率降低至0.625ng/kg/min。 劑量調(diào)整 長期劑量調(diào)整的目標(biāo)是確定曲前列尼爾的劑量，使其可改善肺動(dòng)脈高壓癥狀，同時(shí)減少本品的其他藥理效應(yīng)（頭痛、惡心、嘔吐、坐立不安、焦慮以及輸注部位疼痛或反應(yīng)）。 根據(jù)臨床療效進(jìn)行劑量調(diào)整。在治療的前四周，輸注速率的增加值為每周1.25ng/kg/min，之后為每周2.5ng/kg/min。如能夠耐受，可以更高頻率調(diào)整劑量。劑量>40ng/kg/min的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)非常少。應(yīng)避免突然停止停止輸注?？稍谥袛鄶?shù)小時(shí)內(nèi)重新以相同劑量速率給藥，如果中斷時(shí)間較長可能需要重新滴定劑量。 肝功能不全患者 對(duì)于輕至中度肝功能不全患者，本品初始劑量應(yīng)為0.625ng/kg/min，給藥劑量應(yīng)按理想體重計(jì)算，劑量增加須謹(jǐn)慎。尚未在嚴(yán)重肝功能不全患者中進(jìn)行研究。 腎功能不全患者 尚未對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行研究。 用藥方法： 注射給藥前，應(yīng)目檢藥品中是否存在顆粒物和變色。如本品存在顆粒物或變色。則不可使用。

不良反應(yīng)

皮下給藥的不良反應(yīng) 本品皮下給藥后出現(xiàn)多種不良事件，其中多數(shù)不良事件可能與基礎(chǔ)疾病有關(guān)（呼吸困難、疲勞、胸痛、右心衰竭以及蒼白）。在本品皮下給藥的臨床試驗(yàn)中，曲前列尼爾治療患者最常見的不良事件是輸注部分出現(xiàn)疼痛和反應(yīng)。輸注部位反應(yīng)定義為不包括疼痛或出血/擦傷的任何局部不良事件，包括紅斑、硬化或皮疹。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)輸注部位嚴(yán)重反應(yīng)，可能導(dǎo)致停止治療。 本品皮下或靜脈給藥的其它不良事件包括腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴(kuò)張以及惡心，一般認(rèn)為這些不良反應(yīng)與本品藥理學(xué)效應(yīng)有關(guān)。 長期給藥的不良反應(yīng) 肺動(dòng)脈高壓對(duì)照試驗(yàn)中本品皮下給藥患者發(fā)生率>3％，且發(fā)生率高于安慰劑的不良事件。因?yàn)榕c所治療的疾病有關(guān)或在治療人群中極為常見，上述報(bào)告的不良反應(yīng)（>3％）中排除了沒有價(jià)值的常見不良事件及本品無關(guān)的不良事件。 藥物輸注系統(tǒng)導(dǎo)致的不良反應(yīng) 本品皮下給藥對(duì)照試驗(yàn)中，無藥物輸送系統(tǒng)相關(guān)感染的報(bào)告。共出現(xiàn)187例輸注系統(tǒng)并發(fā)癥，即28％的患者（23％本品，33％安慰劑），其中173例（93％）與輸液泵相關(guān)，14例（7％）與輸注器相關(guān)。這些患者中有8人（本品組4人，安慰劑組4人）報(bào)道了輸注系統(tǒng)并發(fā)癥導(dǎo)致的非嚴(yán)重不良事件。輸注系統(tǒng)問題導(dǎo)致的不良事件一般通過校正輸液泵或輸液裝置解決，例如更換注射器或電池，重新設(shè)置泵或整理輸送通道。輸注系統(tǒng)問題導(dǎo)致的不良事件不會(huì)引起臨床不穩(wěn)定或病情迅速惡化。除了皮下給藥期間藥物輸注系統(tǒng)引起的不良事件之外，靜脈輸注方式給藥引起的不良事件包括手臂腫脹、感覺異常、血腫或疼痛。 上市后經(jīng)驗(yàn)： 除臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良事件外，本品在上市后使用過程中出現(xiàn)了下列不良事件：外周靜脈輸注伴隨的血栓性靜脈炎、血小板減少癥和骨痛。另外，已有全身皮疹（有時(shí)為斑疹或丘疹）、蜂窩組織炎的報(bào)道。

禁忌

無。

注意事項(xiàng)

藥物輸送系統(tǒng)導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn) 本品采用留置中心靜脈導(dǎo)管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導(dǎo)致血流感染（BSls）和敗血癥，可能是致命的。因此，連續(xù)皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。 一項(xiàng)曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗(yàn)中（n=47），在大約36患者年中有7例導(dǎo)管相關(guān)感染，或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈注射曲前列尼爾治療PAH，每用藥3年約發(fā)生1次BSI（血液細(xì)菌培養(yǎng)陽性）。 一般使用條件 只有具有診斷和治療肺動(dòng)脈高壓經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可以使用本品。 本品是一種強(qiáng)效的肺部和全身血管擴(kuò)張劑。本品必須在具有足夠的生理監(jiān)控和緊急救護(hù)人員及設(shè)備的醫(yī)療場所開始給藥。本品可長期使用，但應(yīng)慎重考慮患者使用本品和維護(hù)注射系統(tǒng)的能力。 劑量調(diào)整 如癥狀未改善化應(yīng)增加劑量，如出現(xiàn)過度藥理效應(yīng)或不可接受的輸注部位癥狀應(yīng)減少劑量。 突然停藥或突然大幅降低劑量 突然停藥或突然大幅降低劑量可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀惡化，應(yīng)避免突然停藥或突然大幅降低劑量。 肝或腎功能不全患者 肝或腎功能不全患者應(yīng)該緩慢增加機(jī)靈，因?yàn)榕c肝、腎功能正?；颊呦啾?，這些患者全身暴露濃度可能更大。 其他藥物對(duì)曲前列尼爾的作用 同時(shí)服用細(xì)胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（Cmax和AUC）。同時(shí)服用CYP2C8酶誘導(dǎo)劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會(huì)增加與曲前列尼爾有關(guān)的不良事件，而暴露量減少可能降低臨床療效。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1、 孕婦用藥： 妊娠大鼠，在器官形成和妊娠后期以高達(dá)900ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的117倍，以ng/m2計(jì)，約為臨床試驗(yàn)達(dá)到的平均速率的16倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，未對(duì)胎仔造成傷害。妊娠家兔，在胎仔器官形成期以150ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的41倍，以ng/m2計(jì)，約為臨床試驗(yàn)達(dá)到的平均速率的5倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，使胎仔骨骼變異（兩側(cè)肋骨或腰上右雛肋）的發(fā)生率及母體毒性（體重和食量下降）增加。大鼠從妊娠至哺乳結(jié)束以最高450ng/kg/min速率連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，對(duì)幼兒的生長和發(fā)育無影響。 由于動(dòng)物生殖試驗(yàn)不一定能預(yù)示人體反應(yīng)，所以妊娠期間應(yīng)慎用本品。 動(dòng)物試驗(yàn)未觀察到曲前列尼爾對(duì)生產(chǎn)和分娩有治療相關(guān)影響。曲前列尼爾對(duì)人類生產(chǎn)和分娩的影響尚不清楚。 2、 哺乳期婦女用藥： 尚不清楚曲前列尼爾是否通過人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鑒于多種藥物均經(jīng)人乳汁排泄，所以哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

兒童用藥

尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)中年齡<16歲患者數(shù)量較少，故不能確定兒童患者的反應(yīng)是否與成年患者不同?？傊仨氈?jǐn)慎選擇劑量。

老年患者用藥

臨床試驗(yàn)未包括足夠數(shù)量年齡>65歲的患者，故不能確定老年患者的反應(yīng)是否不同于年輕患者?？傊?，考慮到老年患者的肝、腎或心臟功能衰退，以及伴隨疾病或應(yīng)用其他藥物治療的比率更高，老年患者的劑量選擇應(yīng)特別慎重。

藥物相互作用

目前已經(jīng)研究了曲前列尼爾皮下給藥（本品）和口服給藥（曲前列尼爾二乙醇胺）的藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)相互作用。 藥效學(xué)相互作用： 1、 抗高血壓藥物與其他血管擴(kuò)張劑：本品與利尿劑、抗高血壓藥物或其他血管擴(kuò)張劑合用，可能增加癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。 2、 抗凝血?jiǎng)河捎谇傲心釥栆种蒲“寰奂?，所以可能?huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是正在服用抗凝血?jiǎng)┑幕颊摺?藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 1、 波生坦：在服用波生坦（250mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進(jìn)行的一項(xiàng)人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中，未觀察到兩者之間有相互作用。 2、 西地那非：在用西地那非（600mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進(jìn)行的一項(xiàng)人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中，未觀察到兩者之間有相互作用。 3、 曲前列尼爾對(duì)細(xì)胞色素P450酶的作用：人肝微粒體的體外試驗(yàn)顯示，曲前列尼爾既不抑制細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A，也不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A。因此，對(duì)于經(jīng)CYP酶代謝的化合物，本品對(duì)其藥物代謝動(dòng)力學(xué)沒有影響。 4、 細(xì)胞色素P450抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)曲前列尼爾的作用：曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）的人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，合用細(xì)胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑吉非貝齊可使曲前列尼爾的暴露量Cmax和AUC）增加。尚未測定CYP2C8酶誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)合給藥則降低曲前列尼爾的暴露量Cmax和AUC）。尚未測定CYP2C8抑制劑或誘導(dǎo)劑是否會(huì)改變曲前列尼爾非腸道給藥（皮下或靜脈）的安全性和療效。 5、 其他藥物對(duì)曲前列尼爾的作用：健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼爾，同時(shí)分別以撲熱息痛(4g/天)、華法林（25mg/天）和氯康唑（200mg/天）給藥，研究藥物相互作用。這些研究顯示，對(duì)曲前列尼爾藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒有臨床意義。曲前列尼爾不影響華法林的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)。對(duì)接受單劑量25m華法林給藥的健康受試者，以10ng/kg/min注射速率連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，對(duì)R-和S-華法林的藥代動(dòng)力學(xué)以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）沒有影響。

藥物過量

在臨床試驗(yàn)期間，本品用藥過量的體征和癥狀是劑量限制性藥理學(xué)效應(yīng)的擴(kuò)大，包括潮紅、頭痛、低血壓、惡心、嘔吐以及腹瀉。大部分事件是自限性的，在降低劑量貨停止用藥后消失。 在對(duì)照臨床研究中有7例患者接受了超劑量給藥，在隨后的開放治療中又有7例患者接受了超劑量給藥；這些超劑量事件是有與意外注射給藥、輸液泵給藥速率程序錯(cuò)誤以及處方劑量錯(cuò)誤所致。有2例患者因本品輸送過量產(chǎn)生了中大的血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)（低血壓、近乎暈厥）。 1名兒童患者經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管意外給予曲前列尼爾7.5mh，出現(xiàn)癥狀包括潮紅、頭痛、嘔吐、低血壓和癲癇并出現(xiàn)幾分鐘的意識(shí)喪失。隨后，該患者的上述癥狀消失。

藥理毒理

藥理作用 曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動(dòng)脈血管床并抑制血小板聚集發(fā)揮作用。動(dòng)物試驗(yàn)可見其血管擴(kuò)張效應(yīng)，減少右心室和左心室后負(fù)荷，增加心輸出量和心搏出量。試驗(yàn)顯示曲前列尼爾可引起劑量相關(guān)的負(fù)性肌力和舒張效應(yīng)。尚未觀察到對(duì)心臟傳導(dǎo)存在明顯影響。 曲前列尼爾可導(dǎo)致血管舒張和心動(dòng)過速。單詞吸入曲前列尼爾84μg對(duì)QTc的影響不大且繼續(xù)時(shí)間短，但可能是心率過塑變化的一種假象。曲前列尼爾皮下或靜脈給藥的藥物濃度比吸入途徑暴露的濃度高很多倍；曲前列尼爾經(jīng)非腸道給藥對(duì)QTc間期的影響尚未知。 毒理研究 遺傳毒性：曲前列尼爾Ames試驗(yàn)、TK+/-小鼠淋巴瘤正向突變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：雄性大鼠從交配前10周開始至2周交配期連續(xù)給藥，雌性大鼠從交配前2周開始至妊娠第6天連續(xù)給藥，皮下輸注曲前列尼爾450ng/kg/min（以ng/m2計(jì)，約為人體推薦初始輸注速率1.25ng/kg/min的59倍），為臨床試驗(yàn)平均給藥速率9.3ng/kg/min的8倍），未見對(duì)雌、雄動(dòng)物生育力或交配行為的明顯影響。 妊娠大鼠在子代器官形成和妊娠后期連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾速率達(dá)900ng/kg/min（以ng/m2計(jì)，約為人初始輸注速率的117倍，約為臨床試驗(yàn)達(dá)到的平均速率的16倍），未見對(duì)胚胎-胎仔生長發(fā)育的明顯影響。妊娠兔在子代器官形成和妊娠后期連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾速率達(dá)150ng/kg/min（以ng/m2計(jì)，約為人初始輸注速率的41倍，約為臨床試驗(yàn)達(dá)到的平均速率的5倍）可見胎仔骨骼變異發(fā)生率（兩側(cè)肋骨或第1腰椎右側(cè)退化肋骨）增加，以及母體毒性（體重和食量下降）。 大鼠圍產(chǎn)期皮下輸注曲前列尼爾最高速率達(dá)450ng/kg/min，未見對(duì)幼仔生長發(fā)育的明顯影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

在1.25~125ng/kg/min范圍內(nèi)，曲前列尼爾注射液連續(xù)皮下給藥的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性（對(duì)應(yīng)的血漿濃度約為15~18250pg/ml），可用二室模型描述。尚未研究輸注速率大于125ng/kg/min的劑量比例關(guān)系。 以10ng/kg/min的劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，本品皮下和靜脈注射給藥具有生物等效性。 吸收：在皮下注射后，本品被迅速和完全吸收，絕對(duì)生物利用度接近100％，約10小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。在用平均劑量9.3ng/kg/min治療的患者中，濃度約為2000pg/ml。 分布：中央室中藥物的分布體積約為14L/70Kg（理想體重）。體外研究顯示，在300~10000μg/L的濃度范圍內(nèi)，曲前列尼爾與人血漿蛋白的結(jié)合率約為91％。 代謝和排泄： 曲前列尼爾主要在肝臟由CYP2C8代謝。在健康志愿者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，皮下注射[14C]曲前列尼爾，在給藥后10天內(nèi)，在尿液和糞便中的標(biāo)記物分別占給藥劑量的78.6％、13.4％。僅有4％的藥物以原形形式從尿中排出。尿液中檢測到五種代謝產(chǎn)物，范圍為10.2％~15.5％，約為給藥劑量的64.4％，其中四種代謝產(chǎn)物均為3-羥辛基側(cè)鏈的氧化產(chǎn)物，另一個(gè)代謝產(chǎn)物是葡糖苷酸共軛衍生物（曲前列尼爾葡糖苷酸）。已鑒定的代謝產(chǎn)物不具有活性。 使用二室模型，曲前列尼爾的消除（皮下給藥后）為雙陽性，終末消除半衰期約為4h。體重為70kg的患者全身消除率約為30L/h。 體外研究結(jié)果顯示，曲前列尼爾不抑制或誘導(dǎo)主要CYP酶。

貯藏

15~25°C下保存。

包裝

歐洲藥典/美國藥典I型無色玻璃瓶，配有溴化丁基膠塞和鋁制易拉密封蓋： 20mg曲前列尼爾（每1ml中含有1mg曲前列尼爾），20ml玻璃瓶包裝，1支/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20120073

批準(zhǔn)文號(hào)

進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) 注冊(cè)證號(hào)H20140305

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：UnitedTherapeuticsCorporation