藥品名稱

商品名稱：恩利
通用名稱：注射用依那西普
英文名稱：EtanerceptforInjection

成份

本品輔料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇（Tris）。 活性成份來源：依那西普是利用中國倉鼠卵巢（CHO）細胞表達系統(tǒng)產(chǎn)生的人腫瘤壞死因子受體p75Fc融合蛋白。二聚體由人腫瘤壞死因子受體2（TNFR2/p75）的胞外配體結(jié)合部位與人IgG1的Fc片段連接組成。組成依那西普的Fc包括CH2、CH3及連接部位，但不包括IgG1的CH1部分。通過檢測依那西普中和TNFα介導A375細胞的成長抑制作用確定依那西普的效能，依那西普的活性為1.7×106單位/mg。 分子量：依那西普包括934個氨基酸，分子量約為150kD。

性狀

本品外觀呈白色凍干粉。溶劑為澄清、無色液體。 本品為帶橡膠塞的透明玻璃瓶（4mL，I型玻璃），鋁封和塑料易拉蓋。本品包裝中配有預填充注射用水的注射器。該注射器由I型玻璃制成并配有不銹鋼針，每盒包裝中包括2瓶依那西普（25mg/瓶）和2支注射用水預填充注射器，2支針頭，2支接合器和4支酒精棉簽。

適應癥

類風濕關節(jié)炎（RA）：中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內(nèi)的DMARD（改善病情的抗風濕藥）無效時，可用依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用治療。 已證實依那西普單獨使用或與甲氨蝶呤聯(lián)用時，可降低X線檢測相的關節(jié)損害進展率，并改善關節(jié)功能。 強直性脊柱炎（AS）：重度活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規(guī)治療無效時可使用依那西普治療。

用法用量

本品需在有診斷和治療類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎經(jīng)驗的?？漆t(yī)生的指導下使用。 尚未進行藥物相容性研究，禁止將依那西普與其他藥物混合使用。 本品的制備和使用方法請參見說明書的"注射用依那西普的使用說明"部分。 成人（18-64歲） 類風濕關節(jié)炎：推薦劑量為25mg，每周2次(間隔72-96小時)；或50mg，每周1次。已證實50mg每周1次的給藥方案是安全有效的（參見藥理毒理部分）。 強直性脊柱炎：推薦劑量為25mg，每周2次(間隔72-96小時)或50mg每周1次。 老年患者（≥65歲）：無需進行劑量調(diào)整。用法用量與18-64歲的成人相同。 肝、腎功能損害的患者：無需進行劑量調(diào)整。 注射部位：本品的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射，與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。注射部位的選擇和注射方法的詳細信息請參見"注射用依那西普的使用說明"。 處置：依那西普凍干粉在使用前必須置于2-8°C冰箱內(nèi)貯存，不可冷凍。本品溶解后應立即使用。如果不立即使用，應將西林瓶中溶解后的依那西普注射液貯存于2-8°C冰箱內(nèi)。溶劑的預填充注射器橡皮塞中含有橡膠（干燥天然橡膠）。在接觸或使用依那西普之前，患者或護理人員應聯(lián)系醫(yī)生詢問如何處置已知或可能對橡膠產(chǎn)生的過敏反應（變態(tài)反應）。

藥理作用

類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎的關節(jié)病理多數(shù)是由前炎性分子介導的，這些分子與一個由腫瘤壞死因子（TNF）控制的網(wǎng)絡相聯(lián)系。TNF是類風濕性關節(jié)炎炎性反應中一起主導作用的細胞因子。在強直性脊柱炎患者的血清和滑膜組織也可以發(fā)現(xiàn)TNF水平升高。依那西普是細胞表面TNF受體的競爭性抑制劑，可以抑制TNF的生物活性，從而阻斷了TNF介導的細胞反應。依那西普可能還參與調(diào)節(jié)由TNF誘導或調(diào)節(jié)的其它下游分子（如：細胞因子、黏附分子或蛋白酶）控制的生物反應。 TNF是前炎性細胞因子，結(jié)合于兩個不同的細胞表面受體：55千道爾頓（p55）和75千道爾頓（p75）的腫瘤壞死因子受體(TNFR)。2種TNFR自然狀態(tài)下都以膜結(jié)合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被認為可以調(diào)節(jié)TNF的生物活性。 TNF主要以同型三聚體的形式存在，它們的生物活性依賴于與細胞表面TNFR的交聯(lián)。與受體單體相比，可溶性受體二聚體（如：依那西普）對TNF具有更高的親和力，被認為是對TNF結(jié)合于其細胞受體的更有效的競爭性抑制劑。除此之外，利用一個免疫球蛋白的Fc區(qū)域作為融合元件以使構建的二聚體受體得到更長的血清半衰期。

毒理研究

在依那西普的毒理學研究中沒有明顯的劑量限制性毒性或靶器官毒性。一系列離體和在體研究認為依那西普沒有遺傳毒性。由于在嚙齒類動物出現(xiàn)了中和抗體，所以未進行依那西普的致癌性研究和對生育力及圍產(chǎn)期毒性的標準評估。 小鼠和大鼠單次皮下注射2000mg/kg或單次靜脈注射劑量1000mg/kg后，依那西普未產(chǎn)生致死性或顯著的毒性體征。獼猴持續(xù)4周或者26周每周2次，每次15mg/kg（該劑量下AUC比人體推薦劑量25mg時測得的AUC高27倍以上）后，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性或靶器官毒性。

藥代動力學

依那西普的血清濃度以ELISA方法測定，該方法可以檢測出與ELISA反應的降解產(chǎn)物及其原型成分。 依那西普從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48小時達峰值濃度。絕對生物利用度為76％。在每周2次劑量情況下，預期穩(wěn)態(tài)濃度約為單次劑量后觀察值的2倍。單次皮下注射25mg依那西普后，健康志愿者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66ug/mL，曲線下面積為235±96.6ug/mL。未正式對劑量反應比例進行測定，但在觀察的劑量范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯的清除率飽和現(xiàn)象。 依那西普的濃度時間曲線為雙指數(shù)曲線。依那西普的分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn)態(tài)分布體積為10.4L。 依那西普從體內(nèi)清除緩慢。半衰期長，約70小時。類風濕關節(jié)炎患者的清除率約為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的藥代動力學在類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎患者中類似。 50mg依那西普每周1次（n=21）和25mg依那西普每周2次（n=16）治療的類風濕關節(jié)炎患者中的穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4mg/L和2.6mg/L；Cmin分別為1.2mg/L和1.4mg/L；部分AUC分別為297mg/hr/L和316mg/hr/L。在健康志愿者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗中，依那西普單劑50mg/mL注射與2支25mg/mL同時注射是生物等效的。 在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中，50mg依那西普每周1次（N=154）和25mg每周2次（N=148），依那西普穩(wěn)態(tài)AUC分別為466ug/hr/mL和474ug/hr/mL。 雖然在給予患者與志愿者注射放射標記的依那西普后，可以在尿液中測得放射性的排出，但是未觀察到急性腎臟或肝臟功能衰竭的患者出現(xiàn)血清依那西普濃度升高。腎臟或肝臟功能不全無需進行劑量調(diào)整。男性和女性之間無明顯藥代動力學差異。 甲氨蝶呤對依那西普的藥代動力學無影響。依那西普對甲氨蝶呤在人類的藥代動力學影響尚未進行研究。 老年患者：群體依那西普血清濃度的藥代動力學分析對高齡的影響作了研究。65-87歲的患者清除率和分布體積估計值與65歲以下的患者相同。

不良反應

成年患者不良反應：在2680名類風濕關節(jié)炎患者中開展的雙盲和開放性試驗中對本品進行了研究。該研究包括2項安慰劑對照試驗(349名依那西普組患者和152名安慰劑組患者)和2項活性對照試驗，其中一項為比較依那西普和甲氨蝶呤的活性對照試驗(415名依那西普組患者和217名甲氨蝶呤組患者)，另一項為比較依那西普（223名患者）、甲氨蝶呤（228名患者）以及依那西普聯(lián)用甲氨蝶呤（231名患者）的試驗。在依那西普治療組和安慰劑治療組中，由于不良反應而終止治療的患者比例相同；在第一個活性對照試驗中，甲氨蝶呤組的退出率(10％)明顯高于依那西普組(5％)；在第2個活性對照試驗中，經(jīng)過2年治療以后3個治療組由于不良反應退出試驗的發(fā)生率相似，其中依那西普治療組為16％、甲氨蝶呤治療組為21％、依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療組為17％。在4項雙盲安慰劑對照的研究中，508名強直性脊柱炎患者使用本品進行了治療。 在比較本品和安慰劑的雙盲臨床試驗中，注射部位反應是本品治療患者的最常見不良反應。在類風濕關節(jié)炎患者中進行了安慰劑對照試驗，依那西普治療組349名患者和安慰劑治療組152名患者嚴重不良反應的發(fā)生率分別為4％和5％。在第一個活性對照試驗中，415名依那西普治療患者和217名甲氨蝶呤治療患者的嚴重不良反應發(fā)生率分別為6％和8％；在第二個活性對照試驗中，經(jīng)過2年治療后3個治療組發(fā)生嚴重不良事件的發(fā)生率分別為依那西普治療組16％、甲氨蝶呤治療組15％、依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療組17％。 下述不良反應是基于在成人進行的臨床試驗報告和上市后監(jiān)測報告。 在各器官系統(tǒng)中，將不良反應按發(fā)生率(可能出現(xiàn)該不良反應的患者數(shù))高低分類列出，分類標準如下：很常見(>1/10)；常見(>1/100，<1/10)；少見(>1/1000，<1/100)；罕見(>1/10000，<1/1000)；非常罕見(<1/10000)；未知（臨床試驗中不能準確評估發(fā)生率）。 良性腫瘤，惡性和不明的囊腫和息肉：少見非黑色素瘤皮膚癌。 感染和侵染：很常見感染(包括上呼吸道感染、支氣管炎、膀胱炎、皮膚感染)*；少見嚴重感染(包括肺炎、蜂窩組織炎、膿毒性關節(jié)炎、膿毒血癥)*；罕見結(jié)核病、機會致病菌感染（包括侵襲性真菌、原蟲、細菌和非典型分枝桿菌感染）*。 血液及淋巴系統(tǒng)異常：少見血小板減少；罕見貧血，白細胞減少，中性粒細胞減少，全血細胞減少；非常罕見再生障礙性貧血。 免疫系統(tǒng)異常：常見變態(tài)反應（參見"皮膚和皮下組織異常"），自身抗體形成*；罕見嚴重變態(tài)/過敏反應（包括血管性水腫，支氣管痙攣）；未知巨噬細胞活化綜合征*，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性血管炎。 神經(jīng)系統(tǒng)異常：罕見癇性發(fā)作；中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，包括多發(fā)性硬化或局部神經(jīng)脫髓鞘病變例如視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎（參見"注意事項"）。 呼吸道、胸腔和縱隔異常：少見間質(zhì)性肺病(包括肺炎和肺纖維化)*。 肝膽異常：罕見肝酶升高、自身免疫性肝炎。 皮膚及皮下組織異常：常見瘙癢；少見血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、銀屑病樣皮疹、銀屑?。ㄐ律蚣又兀缓币娖つw血管炎（包括白細胞破裂性脈管炎）、Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑；非常罕見中毒性表皮壞死溶解。 肌肉骨骼，結(jié)締組織和骨骼異常：罕見亞急性皮膚型紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，狼瘡樣綜合征。 全身性異常和注射部位反應：很常見注射部位反應(包括出血、淤血、紅斑、瘙癢、疼痛、腫脹)*；常見發(fā)熱。 心臟異常：罕見充血性心力衰竭加重（參見"注意事項"）。 眼部異常：罕見葡萄膜炎。 *參見下文"其他不良反應"。 其他不良反應 臨床試驗中報道的嚴重不良事件：在類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎患者中對本品進行的安慰劑對照、活性對照和開放試驗中報告的嚴重不良事件包括惡性腫瘤（見下文）、哮喘、感染（見下文）、心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、胸痛、暈厥、腦缺血、高血壓、低血壓、膽囊炎，胰腺炎、胃腸出血、滑囊炎、意識模糊、抑郁、呼吸困難、愈合異常、腎功能不全、腎結(jié)石、深靜脈血栓、肺栓塞、膜型腎小球腎病、多發(fā)性肌炎、血栓性靜脈炎、肝損傷、白細胞減少、局部麻痹、感覺異常、眩暈、變應性肺泡炎、血管性水腫、鞏膜炎、骨折、淋巴結(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸梗阻、嗜酸性細胞增多、血尿和肉瘤樣病。 惡性腫瘤：在4114名類風濕關節(jié)炎患者使用本品達6年的臨床試驗中，觀察到各種新生惡性腫瘤129例，其中包括聯(lián)合甲氨蝶呤和依那西普治療2年的活性對照試驗的231名患者。這些臨床試驗中所觀察到的比率和發(fā)病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項351名采用依那西普治療2年以上的強直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治療組報告了6例惡性腫瘤。在治療其它適應癥的患者中，報告了25例惡性腫瘤。 在采用依那西普治療類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎和其他適應癥的臨床試驗中，5966名患者中總共報告了15例淋巴瘤。 上市后也報告了各種腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（參見"特別警告"）。 一項臨床試驗中，曾有治療Wegener’s肉芽腫患者出現(xiàn)惡性腫瘤的報告（參見臨床試驗）。 注射部位局部反應：與安慰劑相比，使用依那西普治療的風濕疾病患者的注射部位局部反應發(fā)生率明顯增高(依那西普治療組36％，安慰劑組9％，包括紅斑和/或瘙癢、疼痛或腫脹)。注射部位局部反應通常在第1個月發(fā)生，且發(fā)生頻率在第1個月最高，隨后逐漸降低。注射部位局部反應的平均持續(xù)時間為3-5天。依那西普治療組出現(xiàn)注射部位局部反應的患者大多數(shù)未予治療，給予治療者中多數(shù)接受局部用藥，例如糖皮質(zhì)激素或者口服抗組胺藥。除此之外，部分患者還出現(xiàn)注射部位反應再現(xiàn)，即在最近一次的注射點有皮膚反應同時在多數(shù)的先前注射點也出現(xiàn)注射部位反應。這種反應一般為一過性的，而且治療后不再復發(fā)。 在斑塊型銀屑病患者中進行的對照試驗表明，在給藥的前12周內(nèi)依那西普治療組患者中約有14.5％，安慰劑治療組中約有5.2％出現(xiàn)注射部位局部反應。 上市后曾觀察到與依那西普治療有關的注射部位的出血和瘀血。 嚴重感染：在類風濕關節(jié)炎患者的對照試驗中，當依那西普治療組和安慰劑組的治療暴露時間相同時，兩組報告嚴重感染(致命的、威脅生命的、需要住院的或需要抗生素靜脈給藥的)和非嚴重感染的發(fā)生率相當。最常見的非嚴重感染是上呼吸道感染。依那西普治療達48個月的類風濕關節(jié)炎患者中出現(xiàn)嚴重感染的比例為6.3％，包括膿腫（各種部位）、菌血癥、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內(nèi)膜炎(疑似)、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、小腿潰瘍、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、膿毒性關節(jié)炎、鼻竇炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。在為期2年的活性對照試驗中分別給予受試者依那西普、甲氨蝶呤或依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用，3個治療組發(fā)生嚴重感染的發(fā)生率相似，但不能排除依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)用與感染發(fā)生率的增加有關。 在斑塊型銀屑病患者中進行的24周安慰劑對照試驗中，依那西普治療組與安慰劑治療組的感染發(fā)生率相似。依那西普治療組患者出現(xiàn)的嚴重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標簽的銀屑病關節(jié)炎試驗中，1例患者報告嚴重感染（肺炎）。 曾有使用依那西普發(fā)生嚴重和致命感染的報告，報告的病原包括細菌、分枝桿菌（含結(jié)核?。⒉《竞驼婢?。一些病例發(fā)生于開始使用依那西普治療后的數(shù)周內(nèi)，這些患者除了類風濕關節(jié)炎之外還患有基礎疾?。ㄌ悄虿?、充血性心力衰竭、活動性或慢性感染，參見"注意事項"）。一項臨床試驗表明，依那西普治療可能增加患有膿毒血癥患者的死亡率。 曾有機會致病菌感染的報告，包括侵襲性真菌感染、原蟲感染、細菌感染（包括利斯塔氏菌屬和軍團病桿菌屬）以及非典型分枝桿菌感染。在一項綜合的臨床試驗數(shù)據(jù)中，15402名依那西普治療患者出現(xiàn)機會致病菌感染的總體發(fā)生率為0.09％。調(diào)整后暴露率是每100個患者年中發(fā)生0.06個事件。上市后，全球范圍內(nèi)出現(xiàn)機會致病菌感染的病例中約有一半為侵襲性真菌感染。最常報告的侵襲性真菌感染為肺囊蟲屬和曲霉菌屬。侵襲性真菌感染導致了一半以上機會致病菌感染患者的死亡。主要的致命性結(jié)果出現(xiàn)在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統(tǒng)性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（參見"注意事項"）。 自身抗體：在多個時間點對患者的血清樣本進行自身抗體檢測。依那西普治療組類風濕關節(jié)炎患者抗核抗體（ANA）（滴度≥1：40）的陽性比例（11％）大于安慰劑治療組（5％）。通過放射性免疫測定法（依那西普治療組15％，安慰劑治療組4％）和綠蠅短膜豆分析法（依那西普治療組3％，安慰劑治療組0％）測得依那西普治療患者抗雙鏈DNA抗體陽性的比例較高。依那西普治療患者產(chǎn)生抗心磷脂抗體的增加比例與安慰劑組相似。長期使用依那西普治療對自身抗體產(chǎn)生的影響未知。 罕見報告患者（包括類風濕因子陽性患者）產(chǎn)生其他自身抗體的同時出現(xiàn)狼瘡樣綜合征或皮疹，這些皮疹與亞急性皮膚紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)和活組織檢查相似。 全血細胞減少和再生障礙性貧血：上市后曾報告全血細胞減少癥和再生障礙性貧血的病例，有些造成了死亡（參見"注意事項"）。 間質(zhì)性肺?。荷鲜泻笤鴪蟾骈g質(zhì)性肺病的病例（包括肺炎和肺纖維化），有些造成了死亡。 實驗室評價：根據(jù)臨床研究的結(jié)果，對患者除了仔細的醫(yī)療處置和監(jiān)測外通常不需要進行特殊的實驗室評價。 依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療：在對同時接受依那西普和阿那白滯素治療的患者進行研究時發(fā)現(xiàn)與單獨使用依那西普相比，同時使用依那西普和阿那白滯素治療時嚴重感染的發(fā)生率更高，并且有2％(3/139)的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數(shù)<1000/mm3）。其中1名患者并發(fā)蜂窩組織炎，經(jīng)住院治療后康復（參見"注意事項"和"藥物相互作用"）。

藥物相互作用

依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療：與單獨使用依那西普或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時治療時患者嚴重感染的發(fā)生率更高（歷史數(shù)據(jù)）。 另外，在一項雙盲安慰劑對照的試驗中，與單獨使用依那西普的患者相比，接受基礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用依那西普和阿那白滯素后，嚴重感染（7％）和中性粒細胞減少的發(fā)病率增高(參見"注意事項"和"不良反應")。尚未證實依那西普和阿那白滯素聯(lián)合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。 依那西普和阿巴他塞聯(lián)合治療：在臨床研究中，依那西普和阿巴他塞聯(lián)合治療導致嚴重不良事件的發(fā)生率增加，并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見"注意事項"）。 依那西普和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療：在臨床試驗中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合并使用依那西普后，與單用依那西普和單用磺胺類藥物相比，合并用藥患者的平均白細胞計數(shù)顯著下降。尚未明確這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 無藥物相互作用：臨床試驗發(fā)現(xiàn)，依那西普與糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽類藥物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮(zhèn)痛藥或甲氨蝶呤合并使用時未見藥物相互作用。（疫苗使用參見"注意事項"） 未發(fā)現(xiàn)與地高辛或華法林合并用藥時出現(xiàn)有臨床意義的藥代動力學藥物-藥物相互作用。

藥物過量

在類風濕關節(jié)炎患者中進行的臨床試驗未觀察到依那西普的劑量限制性毒性。尚未建立依那西普的最大耐受劑量。以16mg/m2（大約25mg）每周2次皮下注射給藥后，觀測到類風濕關節(jié)炎患者的最大靜脈負荷劑量為32mg/m2。1位類風濕關節(jié)炎患者錯誤的連續(xù)3周，每周2次自行皮下注射62mg依那西普后未出現(xiàn)不良反應。目前尚未發(fā)現(xiàn)依那西普的解毒劑。

注意事項

感染：由于依那西普的平均消除半衰期約為70小時（范圍：7-300小時），因此在使用依那西普治療前、治療中和治療后，必須對患者的感染情況進行評價。 曾有使用依那西普發(fā)生嚴重感染、膿毒血癥、結(jié)核病和機會致病菌感染（包括侵襲性真菌感染）的報告（參見"不良反應"）。這些感染是由細菌、分枝桿菌、真菌和病毒引起的。在某些情況下，由于真菌和其他機會致病菌不能被識別導致治療延誤，有時導致死亡。在很多報告中，患者也同時使用包括免疫抑制劑在內(nèi)的藥物治療。在評估患者感染情況時，相關機會致病菌對患者的風險也應考慮（如地方性真菌?。?。 需要對在依那西普治療過程中出現(xiàn)新發(fā)感染的患者進行嚴密監(jiān)測。如果患者出現(xiàn)嚴重感染必須停止使用依那西普。復發(fā)性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），當考慮使用依那西普治療時，應謹慎使用。 結(jié)核?。═B）：已有報告使用TNF拮抗劑（包括依那西普）的患者出現(xiàn)結(jié)核病，包括彌散性結(jié)核和肺外表現(xiàn)。結(jié)核病的出現(xiàn)可能是由于潛伏性結(jié)核感染的再活化或新的感染。 在開始使用依那西普治療前，必須對結(jié)核病風險高的患者進行活動性或潛伏性結(jié)核感染的評估。該評估包括結(jié)核病患者的個人信息及詳細醫(yī)療史、以往與結(jié)核病人的接觸史和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進行恰當?shù)暮Y選試驗，例如結(jié)合菌素皮膚試驗及胸部X線檢查（可以參考當?shù)赝扑]的方法）。處方醫(yī)生應注意結(jié)合菌素皮膚試驗出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，特別是那些患有嚴重疾病或免疫缺陷的患者。 如果患者確診為活動性結(jié)核感染，則禁止使用依那西普治療。在依那西普開始治療前，必須預防潛伏性結(jié)核感染。有些治療前潛伏性結(jié)核感染檢測為陰性的患者，使用依那西普后發(fā)展為活動性結(jié)核感染。使用依那西普過程中醫(yī)生應監(jiān)測患者有活動性結(jié)核感染的體征和癥狀，包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。并應參考適用的當?shù)刂委熤改?。如果患者確診為潛伏性結(jié)核病，則在開始使用依那西普前必須按照當?shù)赝扑]的方法進行抗結(jié)核治療。在這種情況下，應慎重考慮使用依那西普治療的受益/風險平衡。類風濕關節(jié)炎患者結(jié)核感染的幾率會更高。 應告知患者在使用依那西普治療期間或治療以后，患者若出現(xiàn)結(jié)核?。ɡ?，持續(xù)性咳嗽、體重減輕和低熱）的體征/癥狀均應尋求醫(yī)學指導。 乙型肝炎病毒激活：曾有慢性乙型肝炎病毒的攜帶者接受包括依那西普在內(nèi)的TNF抑制劑治療時出現(xiàn)乙肝病毒（HBV）激活的報告。有HBV感染風險的患者在開始抗-TNF治療前，必須對先前HBV感染情況進行評價。尚不明確依那西普和HBV激活的因果關系，已確診為HBV攜帶者的患者使用依那西普時，應謹慎使用。如果HBV攜帶者使用依那西普治療，應監(jiān)測HBV感染激活的體征和癥狀，必要時應采取恰當?shù)闹委煛?丙型肝炎惡化：曾有使用依那西普治療的患者出現(xiàn)丙型肝炎惡化的報告，但是尚不明確依那西普和丙型肝炎惡化的因果關系。 糖尿病患者的低血糖癥：曾有患者使用糖尿病治療藥物后使用依那西普治療出現(xiàn)低血糖癥的報告，其中一些患者不得不減少使用抗糖尿病的藥物。 依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療：與單獨使用依那西普相比，依那西普和阿那白滯素聯(lián)合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少風險增高相關。并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果。因此不推薦依那西普和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見"藥物相互作用"和"不良反應"）。 依那西普和阿巴他塞聯(lián)合治療：在臨床研究中，依那西普和阿巴他塞聯(lián)合治療導致嚴重不良事件的發(fā)生率增加，并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用。 變態(tài)反應：常有報道與依那西普使用相關的變態(tài)反應。變態(tài)反應包括血管性水腫和蕁麻疹，嚴重的此類反應曾有發(fā)生。如果出現(xiàn)任何重度的變態(tài)或過敏反應，必須立即停止使用依那西普并進行適當?shù)闹委煛?免疫抑制：由于腫瘤壞死因子（TNF）可以介導炎癥反應并調(diào)節(jié)細胞免疫反應，所以TNF抑制劑（包括依那西普）會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49名接受依那西普治療的類風濕關節(jié)炎患者的研究中，無證據(jù)顯示其可能抑制遲發(fā)性超敏反應，免疫球蛋白水平降低或效應細胞群計數(shù)改變。 當患者明顯暴露于水痘-帶狀皰疹病毒時應暫停使用依那西普，并應考慮使用水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白預防治療。 在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明確。 惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾?。荷鲜泻笤星址覆煌课坏膼盒阅[瘤的報告（包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤；參見"不良反應"）。 在TNF抑制劑的臨床試驗中，與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤的病例較多，但較為罕見，且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。此外，長期處于高活性炎癥疾病狀態(tài)的類風濕關節(jié)炎患者的淋巴瘤風險增加，從而使風險評估更為復雜。就目前所知情況，不能排除TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險。 曾報告采用TNF拮抗劑（包括依那西普）治療的患者產(chǎn)生非惡性黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。在依那西普的臨床試驗中綜合對照部分的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比依那西普治療組患者產(chǎn)生NMSC的病例較多，尤其在銀屑病患者。推薦所有患NMSC風險增高的患者進行周期性的皮膚檢查。 在使用TNF-拮抗劑（包括依那西普）治療的兒童和青少年患者中有致命惡性腫瘤（特別是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的報告。多數(shù)患者接受了免疫抑制劑的聯(lián)合治療。 疫苗接種：依那西普治療過程中嚴禁使用活疫苗。尚無接受依那西普治療的患者由于接受活疫苗而發(fā)生二次傳播感染的資料。一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中，184例成年銀屑病關節(jié)炎患者在第4周接受了多價肺炎球菌多糖疫苗，多數(shù)接受依那西普治療的銀屑病性關節(jié)炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產(chǎn)生有效的B細胞免疫應答，但是與未接受依那西普治療的患者比較，總滴度略低，但少數(shù)患者滴度增加2倍，但其臨床意義尚不明確。 自身抗體形成：依那西普治療可能會產(chǎn)生自身抗體（參見"不良反應"）。 血液學反應：接受依那西普治療的患者罕見報告出現(xiàn)全血細胞減少，非常罕見報告出現(xiàn)再生障礙性貧血，一些導致死亡。有血惡液質(zhì)病史的患者使用依那西普治療時，應謹慎使用。使用依那西普過程中，所有出現(xiàn)血惡液質(zhì)或感染征兆（比如持續(xù)發(fā)熱、咽喉痛、淤血、出血、蒼白）的患者，應立即尋求醫(yī)療指導。以上患者應當立即進行包括全血細胞計數(shù)在內(nèi)的檢查；如果確診血惡液質(zhì)，必須停止使用依那西普。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾?。汉币妶蟾嬉滥俏髌罩委煹幕颊叱霈F(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變（參見"不良反應"）。 雖然還沒有依那西普用于多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗，但其他TNF抑制劑對多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當對曾經(jīng)或正患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的患者或者被認為可能增加出現(xiàn)脫髓鞘疾病風險的患者開立處方時，應建議進行包括神經(jīng)系統(tǒng)評估在內(nèi)的詳細風險/受益評估。 聯(lián)合治療：在類風濕關節(jié)炎患者中進行為期2年的對照臨床試驗表明，依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)合使用不會導致非預期的安全性事件，且依那西普與甲氨蝶呤聯(lián)合使用的安全性特點與依那西普或甲氨蝶呤單獨使用時報告的安全性特點相似。目前正在進行長期聯(lián)合用藥安全性特點的評估。依那西普與其他改善病情的抗風濕藥物（DMARD）共同使用時，恩利的長期安全性還未確定。 尚未進行依那西普與銀屑病的其他系統(tǒng)療法或光療法共同使用的研究。 腎和肝功能不全：根據(jù)藥代動力學資料（參見"藥代動力學")，肝或腎功能不全患者無需進行劑量調(diào)整；針對這些患者的臨床經(jīng)驗有限。 充血性心力衰竭：心力衰竭（CHF）患者使用依那西普時，應特別謹慎。上市后曾有使用依那西普的患者在有或無明顯促發(fā)因素的情況下出現(xiàn)充血性心力衰竭加重的報告。兩項用于評價依那西普治療心力衰竭患者的大規(guī)模臨床試驗因缺乏療效而終止。盡管不是最終結(jié)論，但其中一項試驗的資料顯示使用依那西普治療的患者可能存在加重充血性心力衰竭的傾向。 Wegener’s氏肉芽腫：在一項平均持續(xù)時間為25個月安慰劑對照試驗中，89名成年患者接受依那西普和標準療法（包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素），結(jié)果并未顯示依那西普對Wegener’s氏肉芽腫的治療有效。依那西普治療組出現(xiàn)各種類型非皮膚惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于對照組。不推薦使用依那西普治療Wegener’s氏肉芽腫。

禁忌

對本品中活性成份或其他任何成份過敏者；膿毒血癥患者或存在膿毒血癥風險的患者；對包括慢性或局部感染在內(nèi)的嚴重活動性感染的患者不能使用本品治療。

兒童用藥

不適用。

老年患者用藥

無需根據(jù)患者年齡進行劑量調(diào)整。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期的使用：沒有開展妊娠婦女使用依那西普的研究，因此尚未建立妊娠婦女使用依那西普的安全性。在大鼠和家兔中進行的發(fā)育毒性研究中未發(fā)現(xiàn)依那西普對胎崽的損害。還沒有關于依那西普的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后毒性，以及依那西普對生育力和生殖能力的影響的臨床前數(shù)據(jù)，且動物的生殖研究并不能很好預示在人體中的結(jié)果。因此，不推薦妊娠婦女使用依那西普，建議育齡婦女在依那西普治療期間不要懷孕。僅在當明確需要時，妊娠婦女才可使用依那西普治療。 哺乳期的使用：尚未建立哺乳期婦女使用依那西普的安全性，尚不明確依那西普是否通過人的乳汁分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠后，依那西普可以通過乳汁排泄，且可以在胎仔血清中檢測到依那西普。由于許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。

貯藏

本品使用前于2-8°C冰箱內(nèi)貯存。避免凍結(jié)。 本品溶解后應立即使用。已證明在2-8°C的條件下可保持48小時的化學和物理穩(wěn)定。然而從微生物學角度考慮，本品應立即使用。如果不能及時使用，應將西林瓶中溶解后的依那西普注射液貯存于2-8°C冰箱內(nèi)，使用者應確保貯存時間，通常在2-8°C的條件下不超過6小時，除非溶解是在嚴格控制并經(jīng)過驗證的無菌條件下進行的。

有效期

36個月

規(guī)格

25mg/瓶（粉針劑）

批準文號

注冊證號S20150009

生產(chǎn)企業(yè)

BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG