藥品名稱

通用名稱：棕櫚酸帕利哌酮注射液 商品名稱：善思達(dá)
漢語(yǔ)拼音：ZongLvSuanPaLiPaiTongZhuSheYe
英文名稱：PaliperidonePalmitateInjection

成分

主要成分為棕櫚酸帕利哌酮，輔料：聚山梨醇20、聚乙二醇4000、一水檸檬酸、磷酸氫二鈉（無水）、一水磷酸二氫鈉、氫氧化鈉和注射用水。 化學(xué)名稱：（±）-3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕櫚酸酯。 分子式：C39H57FN4O4 分子量：664.8。

性狀

善思達(dá)為白色至灰白色的混懸液。

適應(yīng)癥

善思達(dá)用于精神分裂癥急性期和維持期的治療。

用法用量

推薦劑量：對(duì)于從未使用過帕利哌酮口服制劑、利培酮口服制劑或利培酮注射劑的患者，建議在開始善思達(dá)治療前，先通過口服帕利哌酮緩釋片或口服利培酮確定患者對(duì)帕利哌酮的耐受性。 建議患者在起始治療首日注射善思達(dá)150mg，一周后再次注射100mg，前2劑起始治療藥物的注射部位均為三角肌。建議維持治療劑量為每月75mg，根據(jù)患者的耐受情況和/或療效，可在25-150mg的范圍內(nèi)增加或降低每月的注射劑量。第2劑藥物之后，每月1次注射的部位可以為三角肌或臀肌。 每個(gè)月都可以調(diào)整維持治療的劑量。調(diào)整劑量時(shí)，需考慮到善思達(dá)的長(zhǎng)效釋放特點(diǎn)[見藥理毒理]，劑量調(diào)整所產(chǎn)生的全部效應(yīng)可能需要幾個(gè)月的時(shí)間才能體現(xiàn)出來。 給藥方式：善思達(dá)僅供肌肉注射使用。注射時(shí)，應(yīng)緩慢地注入肌肉深部。注意不要將藥物注射入血管中。每次注射都必須由專業(yè)的衛(wèi)生技術(shù)人員操作。每劑藥物都應(yīng)一次性注射完畢，不能分次注射。不要將藥物注射到血管內(nèi)或皮下。

藥理作用

棕櫚酸帕利哌酮在體內(nèi)水解為帕利哌酮，是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。與其他抗精神分裂癥藥物一樣，帕利哌酮的作用機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為是通過對(duì)中樞多巴胺2(D2)受體和5-羥色胺2(5HT2A)受體拮抗的聯(lián)合作用介導(dǎo)的。帕利哌酮也是α1和α2腎上腺素能受體以及H1組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽堿能毒蕈堿受體或β1-和β2-腎上腺受體無親和力。在體外，(+)-和(-)-帕利哌酮對(duì)映體的藥理學(xué)作用是相似的。

毒理作用

遺傳毒性：棕櫚酸帕利哌酮Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，帕利哌酮Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：在一項(xiàng)生育力試驗(yàn)中，經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量高達(dá)2.5mg/kg/天時(shí)，雌性大鼠妊娠率未見影響。但是，在該劑量下，著床前與著床后丟失率增加，活胎數(shù)輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63mg/kg時(shí)這些指標(biāo)未受影響，按mg/m2推算，該劑量相當(dāng)于人最大體推薦劑量12mg/天（INVEGA）的一半。 雄性大鼠經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量高達(dá)2.5mg/kg/天時(shí)生育力未受影響，但未進(jìn)行精子計(jì)數(shù)和精子活力研究。利培酮在犬和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。在Beagle犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，所有測(cè)試劑量（0.31-5.0mg/kg）下均可見血清睪酮減少、精子活力及濃度下降。停藥兩個(gè)月后，血清睪酮和精子相關(guān)指標(biāo)部分恢復(fù)，但仍處于降低水平。 妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期經(jīng)口給藥帕利哌酮，最高測(cè)試劑量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大體推薦劑量的8倍）下未見胎仔畸形發(fā)生率增加。 利培酮在大鼠和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性試驗(yàn)中，在給藥劑量按mg/m2推算低于人最大體推薦劑量時(shí)，可見幼仔死亡率增加(參見利培酮說明書)。 致癌性：在大鼠中進(jìn)行了棕櫚酸帕利哌酮肌肉注射給藥的致癌性試驗(yàn)。雌性大鼠在劑量為16、47、94mg/kg/月時(shí)可見乳腺腺癌發(fā)生率增加，按mg/m2推算，上述劑量分別相當(dāng)于人體最大推薦劑量234mg（善思達(dá)）時(shí)的0.6、2、4倍。雄性大鼠在劑量為47、94mg/kg/月時(shí)可見乳腺腺瘤、纖維瘤和乳腺癌發(fā)生率增加。未進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮的小鼠致癌性試驗(yàn)。 在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中進(jìn)行了利培酮致癌性研究，該藥物在大鼠、小鼠和人體中會(huì)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。摻食法給予利培酮，日劑量為0.63、2.5、10mg/kg，小鼠連續(xù)18個(gè)月，大鼠連續(xù)25個(gè)月。結(jié)果顯示，動(dòng)物腦垂體腺瘤、內(nèi)分泌胰腺瘤和乳腺癌發(fā)生率顯著升高。按mg/m2推算，對(duì)這些腫瘤的無影響劑量，小于或等于利培酮的人最大推薦劑量(參見利培酮說明書)。在其他抗精神病藥的嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給藥試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)乳腺、腦垂體、胰腺腫瘤的發(fā)生率增加，認(rèn)為是多巴胺D2受體長(zhǎng)期拮抗和催乳素水平升高所致。在嚙齒類動(dòng)物中觀察到的這些結(jié)果與人類的相關(guān)性尚未明確。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收與分布：由于水溶性極低，善思達(dá)在肌肉注射后直至被分解為帕利哌酮和吸收進(jìn)入全身循環(huán)之前的這段時(shí)間內(nèi)會(huì)緩慢地溶解。單次肌肉注射給藥后，血漿中帕利哌酮的濃度逐漸升高，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）的中位數(shù)為13天，制劑中的藥物最早從給藥后第1天即開始釋放，持續(xù)釋放的時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)126天。 在三角肌部位單次注射善思達(dá)（25-150mg）的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28％。在起始治療階段的第1天和第8天分別在三角肌部位注射150mg和100mg劑量的善思達(dá)，有助于使體內(nèi)的藥物濃度迅速達(dá)到治療所需濃度。善思達(dá)的釋放特點(diǎn)和給藥方案使得患者體內(nèi)的藥物濃度持續(xù)保持在治療濃度范圍之內(nèi)，在25-100mg劑量范圍內(nèi)，善思達(dá)的給藥劑量與帕利哌酮的總暴露量之間成正比，給藥劑量超過50mg后，Cmax值增加的幅度低于劑量增加的幅度，在三角肌部位注射給予100mg劑量的善思達(dá)后，穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰谷濃度比為1.8，在臀肌部位注射給藥時(shí)，穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰谷濃度比為2.2。在25-150mg劑量范圍內(nèi)給予善思達(dá)后，帕利哌酮的表觀半衰期的中位數(shù)介于25-49天之間。 給予善思達(dá)后，帕利哌酮的（XxX）和（-）旋光異構(gòu)體之間可發(fā)生相互轉(zhuǎn)化，（XxX）異構(gòu)體與（-）異構(gòu)體的AUC之比介于1.6-1.8之間。 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，帕利哌酮的表觀分布容積為391L。帕利哌酮外消旋體的血漿蛋白結(jié)合率為74％。 代謝與清除：?jiǎn)未谓?jīng)口給予1mg速釋的14C-帕利哌酮制劑1周后，從尿液中排出的原形藥物占原給藥劑量的59％，提示帕利哌酮在肝臟中未被廣泛代謝。在尿液中回收到的放射活性約占總給藥劑量的80％，在糞便中回收到的放射活性約占總給藥劑量的11％。體內(nèi)試驗(yàn)中共發(fā)現(xiàn)了4條代謝途徑，即脫烷基、羥化、脫氫及苯并異噁唑環(huán)開環(huán)，但通過任何一種途徑代謝的量均未超過總給藥劑量的10％。盡管體外試驗(yàn)的結(jié)果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代謝反應(yīng)中有一定的作用，但體內(nèi)試驗(yàn)中并無證據(jù)表明這兩種同功酶在帕利哌酮的代謝過程中發(fā)揮重要作用。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，CYP2D6底物快代謝型和慢代謝型受試者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表觀清除率無顯著差異。在人肝微粒體中進(jìn)行的體外研究結(jié)果顯示，帕利哌酮未明顯地抑制由細(xì)胞色素P450同功酶（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5）催化的藥物代謝。 體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕利哌酮是P-糖蛋白的一種底物，在高濃度下對(duì)P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在體內(nèi)試驗(yàn)中獲得類似的數(shù)據(jù)，此試驗(yàn)結(jié)果的臨床意義尚不明確。 單次給予善思達(dá)25-150mg后，其表觀半衰期中位值為25到49天。 善思達(dá)與帕利哌酮口服緩釋制劑對(duì)比：相對(duì)于帕利哌酮每日給藥，善思達(dá)可以每月給藥。在不服用口服補(bǔ)充藥物的情況下，初始給藥方案（第1和8天三角肌給予150和100mg）可以使帕利哌酮濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 總的來說，起始治療階段給予善思達(dá)后總的血漿藥物濃度在口服6-12mg帕利哌酮緩釋制劑后的藥物暴露的范圍之內(nèi)。按照起始階段的用藥方案給予善思達(dá)可以使患者體內(nèi)的藥物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮緩釋制劑后的暴露量范圍之內(nèi)，即使是在給藥前一天（第8天和第36天）的濃度也能保持在此范圍之內(nèi)。與服用帕利哌酮緩釋片后情況相比，給予受試者善思達(dá)后，帕利哌酮的藥代動(dòng)力學(xué)在受試者間的變異性較低。由于這兩種產(chǎn)品的血藥濃度時(shí)間曲線有所不同，所以在對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行直接比較時(shí)應(yīng)慎重。

不良反應(yīng)

　 姿勢(shì)性低血壓、錐體外癥狀、QT間期延長(zhǎng)、體重增加、心跳過快、口干等。

禁忌癥

禁止用于那些服用利培酮和帕利哌酮過敏患者，包括過敏性反應(yīng)和血管神經(jīng)性水腫。善思達(dá)會(huì)轉(zhuǎn)化為帕利哌酮，它是利培酮的代謝產(chǎn)物，所以善思達(dá)禁止用于那些已知對(duì)帕利哌酮或利培酮過敏的患者，也禁用于對(duì)善思達(dá)任何輔料過敏的患者。

注意事項(xiàng)

1.會(huì)升高失智癥性精神病老年患者的死亡率。 2.發(fā)生于失智癥性精神病老年患者的腦血管不良事件，包括中風(fēng)。

兒童用藥

尚未在18歲以下的患者中對(duì)善思達(dá)的安全性和有效性進(jìn)行研究。

老年患者用藥

善思達(dá)的臨床研究沒有納入足夠數(shù)量的65歲及以上受試者來確定這些受試者的反應(yīng)是否與年輕受試者不同。其他報(bào)告的臨床研究也沒有確定老年患者和年輕患者在藥物反應(yīng)上存在差異。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：沒有在妊娠婦女中對(duì)善思達(dá)進(jìn)行充分、嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)。 在器官形成期間給懷孕大鼠肌內(nèi)注射高達(dá)250mg/kg劑量（該劑量是善思達(dá)人體推薦最大劑量150mg（以mg/m2為基礎(chǔ)）的10倍）的善思達(dá)不會(huì)對(duì)其后代產(chǎn)生與治療有關(guān)的影響。 在懷孕大鼠和兔進(jìn)行的研究中，在器官形成期間通過口服給予帕利哌酮，達(dá)到最高試驗(yàn)劑量時(shí)，胎兒發(fā)育異常的機(jī)率沒有增加（大鼠：10mg/kg/天，兔：5mg/kg/天，該劑量為口服帕利哌酮人體推薦最大劑量[12mg/天，mg/m2為基礎(chǔ)]的8倍）。 在用利培酮進(jìn)行的大鼠生殖毒性研究中，在大鼠和人體內(nèi)利培酮可以廣泛轉(zhuǎn)換為帕利哌酮，在低于利培酮人體推薦最大劑量（以mg/m2為基礎(chǔ)）的口服劑量水平上發(fā)現(xiàn)幼畜死亡數(shù)增加（參見利培酮說明書)。 在妊娠的最后三個(gè)月內(nèi)使用第一代抗精神病藥物與嬰兒出現(xiàn)錐體外系癥狀有關(guān)。這些癥狀通?？梢宰孕腥?。在接近妊娠結(jié)束的時(shí)間使用帕利哌酮是否會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)類似的嬰兒征兆和癥狀尚不清楚。 無致畸作用：嬰兒在妊娠最后3個(gè)月暴露于抗精神病藥物，分娩后有出現(xiàn)錐體外系癥狀和/或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。已有新生兒激越、張力亢進(jìn)、張力減退、顫抖、嗜睡、呼吸性窘迫和進(jìn)食障礙的報(bào)告。這些并發(fā)癥的嚴(yán)重程度不一，一些癥狀有自限性，而另外一些則需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房和長(zhǎng)期住院治療。 善思達(dá)只適用于那些對(duì)胎兒的利益大于風(fēng)險(xiǎn)的妊娠患者。 陣痛和分娩：善思達(dá)對(duì)人分娩的影響尚不清楚。 哺乳期婦女用藥：在帕利哌酮?jiǎng)游镅芯亢屠嗤梭w研究中發(fā)現(xiàn)帕利哌酮可分泌到母乳中。因此，哺乳期婦女接受善思達(dá)期間，建議不要哺乳。

藥物過量

人體經(jīng)驗(yàn)：在善思達(dá)的上市前研究中沒有報(bào)告任何藥物過量病例。由于善思達(dá)由醫(yī)療保健專業(yè)人員給藥，因此患者藥物過量的可能性較低。 雖然帕利哌酮藥物過量的經(jīng)驗(yàn)有限，但在口服帕利哌酮片的上市前試驗(yàn)中報(bào)告的幾個(gè)藥物過量病例中，最高攝入量估計(jì)為405mg。觀察到的征兆和癥狀包括錐體外系癥狀和步態(tài)不穩(wěn)。其他潛在的征兆和癥狀包括帕利哌酮的已知藥理學(xué)作用所導(dǎo)致的征兆和癥狀，即嗜睡和鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過速和低血壓，以及QT間期延長(zhǎng)。1例患者在口服帕利哌酮過量后報(bào)告了尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。 帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝物。報(bào)告的利培酮藥物過量經(jīng)驗(yàn)可在利培酮說明書的藥物過量部分中找到。 藥物過量的處置：對(duì)帕利哌酮藥物過量沒有特定的解毒劑，因此，可采取適當(dāng)?shù)闹С执胧┎⑦M(jìn)行嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)測(cè)和監(jiān)視，直到患者恢復(fù)為止。在評(píng)估治療需要和恢復(fù)情況時(shí)應(yīng)考慮到善思達(dá)的長(zhǎng)效特征和帕利哌酮的明顯較長(zhǎng)的半衰期。還要考慮多種藥物的相互作用。 如果是急性藥物過量，則建立和維持氣道通暢并確保充足的血氧含量和通風(fēng)。藥物過量后出現(xiàn)的頭和頸部肌張力、癲癇發(fā)作或意識(shí)混濁不清可能使嘔吐的胃內(nèi)容物被誤吸入呼吸系統(tǒng)。 對(duì)于可能出現(xiàn)的心律失常，應(yīng)立即開始心血管監(jiān)視，包括連續(xù)心電圖監(jiān)視。如果進(jìn)行抗心律失常治療，當(dāng)在有帕利哌酮急性藥物過量的患者中使用普魯卡因胺和奎尼丁時(shí)，理論上這兩種藥會(huì)有累積的QT間期延長(zhǎng)作用。 同樣地，托西酸溴芐胺的α-阻滯作用也會(huì)與帕利哌酮的此類作用累加，從而導(dǎo)致有臨床意義的低血壓。 低血壓和循環(huán)衰竭應(yīng)采用適當(dāng)措施治療，比如，靜脈注射液和/或擬交感神經(jīng)藥（不能使用腎上腺素和多巴胺，因?yàn)樵谂晾咄T導(dǎo)的α-阻滯情況下，β刺激會(huì)使低血壓加重）。如果是嚴(yán)重的錐體外系癥狀，應(yīng)采用抗膽堿藥物治療。

規(guī)格

0.25ml：25mg/支；0.5ml：50mg/支；0.75ml：75mg/支；1.0ml：100mg/支；1.5ml：150mg/支

貯藏

30°C下常溫保存。請(qǐng)勿冷凍保存。

有效期

24個(gè)月。

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160644

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：JanssenPharmaceuticaN.V. 中文名稱：美國(guó)楊森