藥品名稱

通用名稱：注射用重組人促黃體激素α 商品名稱：樂芮

成份

重組人促黃體激素αRecombinantHumanLutropinα

功能主治

嚴(yán)重缺乏LH和促卵泡激素（FSH）的患者，與促卵泡激素合用以刺激卵泡的發(fā)育。

規(guī)格

75IU

用法用量

使用本藥最初應(yīng)在有治療不孕癥經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。只有經(jīng)過良好的指導(dǎo)、適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)且可接受專家建議的患者才能進(jìn)行自我用藥。 缺乏LH和FSH的婦女，本藥和FSH聯(lián)合使用的目的是形成單個成熟的格拉夫卵泡，而此卵泡是在使用人絨毛膜促性腺激素（hCG）后由卵母細(xì)胞釋放。在一個療程中，本藥應(yīng)每天與FSH同時注射。由于閉經(jīng)且內(nèi)源性雌激素分泌水平低，對這些患者的治療可隨時進(jìn)行。 對此適應(yīng)癥所有已獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)均來自與促卵泡激素α的聯(lián)合使用。 本藥用于皮下注射，用藥前即刻將凍干粉溶于所提供的溶劑中。 本品的治療應(yīng)根據(jù)患者對下列指標(biāo)的反應(yīng)因人而異：（1）超聲檢測卵泡的大小、（2）雌激素反應(yīng)。推薦的起始劑量為每天75IU促黃體激素α（即1瓶本藥）聯(lián)合使用75-150IU的FSH。 如果增加FSH劑量，其遞增量最好為37.5-75IU，且劑量的調(diào)整最好在7-14天的間隔后。刺激時間可從任一治療周期延長至最多5周。 當(dāng)達(dá)到滿意的反應(yīng)時，應(yīng)在末次注射本藥及促卵泡激素（FSH）24-48小時后一次性注射絨毛膜促性腺激素(hCG)5000-10000IU。建議患者在注射絨毛膜促性腺激素(hCG)當(dāng)日和次日進(jìn)行性生活，或進(jìn)行子宮內(nèi)授精（IUI）。 由于缺乏具有促黃體的活性物質(zhì)（LH/hCG），排卵后可能導(dǎo)致黃體的過早破壞，應(yīng)考慮給予黃體相支持。 如果反應(yīng)過度，應(yīng)停止治療，同時停用人絨毛膜促性腺激素（見注意事項(xiàng)）。推薦在下一個周期以較低劑量重新開始治療。

藥物過量

尚不了解促黃體激素α過量的反應(yīng)，然而，藥物過量可能產(chǎn)生卵巢過度刺激綜合征，詳見"注意事項(xiàng)"。 在一項(xiàng)藥代動力學(xué)研究中，12名健康女性志愿者接受了單次靜脈給予高達(dá)40000IU的劑量，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

禁忌

本藥禁用于以下患者：對促性腺激素或賦形劑過敏；卵巢癌、子宮相關(guān)的癌癥或乳腺癌；活動性及未治療過的下丘腦和垂體腫瘤；非多囊卵巢引起的卵巢增大或囊腫；不明病因的生殖道出血。

注意事項(xiàng)

運(yùn)動員慎用。 開始治療前，應(yīng)對不孕的夫婦進(jìn)行全面檢查，以排除妊娠禁忌癥。當(dāng)不能達(dá)到有效反應(yīng)時，也應(yīng)禁忌，例如：卵巢衰竭、生殖器官畸形所致的不孕癥、子宮肌瘤所致的不孕癥。另外，對甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能不全、高催乳素血癥和垂體或下丘腦腫瘤的患者應(yīng)進(jìn)行評估，并給予相應(yīng)的治療。 進(jìn)行卵巢刺激的患者應(yīng)考慮到可能出現(xiàn)雌激素的過度反應(yīng)及多個卵泡發(fā)育，卵巢過度刺激的危險性增加。 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）可能成為一個嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其特征為易于破裂的卵巢大囊腫。過度的卵巢反應(yīng)很少引起典型的過度刺激，除非以hCG誘導(dǎo)排卵。因此，在這種情況下應(yīng)注意停止使用hCG，并建議患者至少在4天內(nèi)不要同房或使用工具避孕。 與自然受孕相比，進(jìn)行誘導(dǎo)排卵的患者多胎妊娠及多胎出生的發(fā)生率增高。 建議在刺激治療前及治療過程中對患者，尤其是多囊卵巢患者的卵巢反應(yīng)進(jìn)行超聲檢測。并且為使OHSS和多胎妊娠的危險性降到最低，建議對患者進(jìn)行超聲掃描及雌二醇檢測。對無排卵患者，當(dāng)血清雌二醇水平>900pg/mL(3300pmol/L)，且有3個以上卵泡直徑≥14mm時，患卵巢過度刺激綜合征的危險性增加。 在臨床試驗(yàn)中，本品可提高卵巢對促卵泡激素α的敏感度。如果考慮增加FSH劑量，其遞增量最好為37.5-75IU，且劑量的調(diào)整最好在7-14天的間隔之后。 臨床試驗(yàn)中未見對本藥高度敏感的報道。 未對本藥/FSH與人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）進(jìn)行過直接比較。數(shù)據(jù)表明，使用本藥/FSH的排卵率與使用hMG相似。 本藥不會影響患者駕駛和使用機(jī)器的能力。

兒童用藥

不適用。

老年患者用藥

不適用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

不適用。

不良反應(yīng)

總體描述：促黃體激素α與促卵泡激素α聯(lián)合使用以刺激卵泡發(fā)育。從這一意義上來說，難以將不良反應(yīng)歸因于任何一種曾經(jīng)應(yīng)用過的產(chǎn)品。 考慮尿源性人促黃體激素（hLH）上市后的安全性經(jīng)驗(yàn)，除超敏反應(yīng)及注射部位不適外，本藥的不良反應(yīng)與尿源性人促黃體激素相似。 據(jù)報道，在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，注射部位輕度及中度反應(yīng)（瘀腫、疼痛、發(fā)紅、瘙癢及腫脹）發(fā)生率分別為7.4％及0.9％，無嚴(yán)重注射部位反應(yīng)及系統(tǒng)性過敏反應(yīng)報告。 使用本藥治療的患者，其卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率低于6％。無嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征的報告（見注意事項(xiàng)）。 罕有血栓栓塞、附件扭轉(zhuǎn)（卵巢增大并發(fā)癥）及腹膜出血與人絕經(jīng)期促性腺激素治療相關(guān)，盡管未觀察到這一不良事件，但在使用本藥時也有可能發(fā)生這種情況。 可能發(fā)生異位妊娠，尤其是以前有輸卵管疾病史的婦女。 不良反應(yīng)：常用下列方式表示發(fā)生頻率（事件/患者人數(shù)）：極罕見-<1/10000；罕見->1/10000，<1/1000；不常見->1/1000，<1/100；常見->1/100，<1/10；很常見->1/10。 以下常見的不良反應(yīng)，可能在注射本藥后發(fā)生： 注射部位不適：注射部位反應(yīng)。 全身不適：頭痛，嗜睡。 胃腸系統(tǒng)紊亂：惡心、腹痛、骨盆疼痛。 生殖系統(tǒng)紊亂：卵巢過度刺激綜合征、卵巢囊腫、乳房疼痛。 不良反應(yīng)報告與其它含hLH的藥物相仿，但用本藥治療時，其注射部位的反應(yīng)顯著低于其它藥物。

藥物相互作用

除促卵泡激素α外，本品不可與其他藥物混合于同一針劑中注射。因已有研究表明，本品與促卵泡激素α同時使用，既不會改變活性物質(zhì)、穩(wěn)定性及藥代動力學(xué)，也不會影響活性物質(zhì)的藥效學(xué)特性。 除促卵泡激素α，本品不得與其它藥物混合。 查看樂芮[Luveris]詳細(xì)藥物相互作用信息

用藥須知

自我用藥指導(dǎo)： 1．洗手。保持手和使用的物品清潔是很重要的。 2．準(zhǔn)備好所需的物品。準(zhǔn)備一個干凈的區(qū)域并擺好每樣物品：1瓶本藥、1瓶溶劑、2個酒精棉球、1個注射器、1枚用于溶解藥品的大針頭、1枚用于皮下注射的細(xì)孔針頭及用于裝尖銳器械廢棄物的容器。 3．抽取溶劑：除去溶劑小瓶的保護(hù)蓋。將溶解用的針頭（大的針頭）連接到注射器上，并把針?biāo)ɡ郊s為1mL的標(biāo)記處，抽一些空氣到注射器中。然后將針頭插入小瓶中，推動針?biāo)ㄅ懦隹諝?，將小瓶倒轉(zhuǎn)，輕輕抽出所有的溶劑。 小心將注射器放在工作臺表面，注意勿觸到針頭。 4．準(zhǔn)備注射液：除去裝有本藥凍干粉小瓶的保護(hù)蓋，拿起注射器并緩慢將溶劑注入本藥小瓶中。輕輕旋轉(zhuǎn)未抽出注射器的小瓶，勿振搖。 粉末溶解后（通常是立即溶解），確認(rèn)溶液是否澄清并不含顆粒。將小瓶倒置，輕輕將溶液抽回注射器中。 可以將本藥與促卵泡激素α混合使用來代替分別使用二者。本藥凍干粉溶解后將溶液抽回注射器然后注入盛有促卵泡激素α凍干粉的小瓶中，藥粉溶解后將溶液抽回注射器中，參照上述方法檢查顆粒，若溶液不澄清則不得使用。 1mL溶劑最多可溶解3支凍干粉。 5．注射：將針頭換成細(xì)孔針頭并排出所有氣泡。如注射器中有氣泡，應(yīng)手持注射器將針頭朝上并輕彈注射器，直到所有的氣泡集中到頂部。輕輕推動針?biāo)ㄖ钡綒馀菖懦觥? 6．立即注射藥液：醫(yī)生和護(hù)士會建議下列注射部位：如腹部，大腿前。用酒精棉球擦拭選好的部位，捏緊并固定皮膚，以45-90°的角度將針頭快速刺入，按醫(yī)生或護(hù)士教授的方法在皮膚下注射，勿直接注射到靜脈中。注射所需時間由自己掌握，輕輕推動針?biāo)ù克幰鹤⑷牒螅⒓窗纬鲠橆^并用酒精棉球轉(zhuǎn)圈兒清潔局部皮膚。 7．處置所有用過的物品：一旦注射完成，立即將所有的針頭和空的玻璃瓶棄至裝尖銳器械廢棄物的容器中。任何未用的溶液也必須丟棄。 使用、操作及處置的說明：本品打開并溶解后應(yīng)立即使用，且只能一次性使用。 凍干粉使用前應(yīng)緩慢旋轉(zhuǎn)以溶劑溶解。 溶解后的液體如果含有顆?；虿怀吻?，則不得使用。 本藥與促卵泡激素α混合后可同時且一次性使用。在這種情況下，應(yīng)先溶解本藥，然后再用所得的溶液溶解促卵泡激素α凍干粉。 為避免注射體積過大，1瓶本藥可與1-2支（或瓶）促卵泡激素α：37.5IU，75IU及150IU以1mL溶液溶解。 任何剩余的藥品或廢棄物應(yīng)依照當(dāng)?shù)氐囊筇幹谩? 藥瓶上標(biāo)注的有效期后不得使用。 若有任何可見的瑕疵：如藥粉變色或藥瓶破損，則不得使用。 貯藏/有效期 于原包裝中避光保存于25°以下。有效期36個月。 性狀 重組人促黃體激素α是通過基因工程由中國倉鼠（CHO）卵巢細(xì)胞生產(chǎn)。 賦形劑：蔗糖、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、吐溫20及蛋氨酸。 性狀：本品為白色凍干粉及無色澄清的注射用溶劑。

藥理作用

重組人促黃體激素α（r-hLH）是采用基因工程技術(shù)獲得的一種糖蛋白，能與卵巢膜（及粒層）和睪丸間質(zhì)細(xì)胞膜上的黃體素/絨毛膜促性腺激素（LH/CG）受體結(jié)合。在卵泡期，LH刺激卵巢膜細(xì)胞分泌雄激素，可被粒層細(xì)胞用來合成雌二醇，以支持卵泡雌激素FSH誘導(dǎo)的卵泡發(fā)育。在中期，高水平的LH啟動黃體形成并且排卵。排卵后，LH促進(jìn)黃體產(chǎn)生黃體酮。對缺乏LH和FSH不排卵的婦女，使用LH可促使卵泡分泌的雌二醇水平升高，刺激卵泡發(fā)育。

臨床試驗(yàn)

國外的臨床試驗(yàn)：在國外共進(jìn)行了5項(xiàng)臨床對照研究，以評價促黃體激素α的有效性和安全性。具體研究情況見下表。 全部5項(xiàng)研究的主要療效指標(biāo)為達(dá)到適當(dāng)?shù)穆雅莅l(fā)育，主要用3個標(biāo)準(zhǔn)界定：(1)卵泡大小，（2）排卵前血清雌二醇（E2）水平，及（3）黃體中期（P4）水平。這3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)與21008及6253研究的相同。8297研究沒有用第二項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。每一項(xiàng)研究對卵泡發(fā)育的規(guī)定見下表。 用卵泡大小做標(biāo)準(zhǔn)是因?yàn)榕怕亚奥雅莸拇笮∫驯淮_認(rèn)。E2標(biāo)準(zhǔn)代表正常自然排卵周期的排卵前期E2水平的下限。P4水平的標(biāo)準(zhǔn)是正常自然排卵周期黃體中期已被確認(rèn)血清P4的下限。因此，如果符合全部3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，卵泡發(fā)育及排卵會與受孕一致。因OHSS風(fēng)險而終止治療及獲得妊娠的患者被計入卵泡發(fā)育成功之列，無論其是否符合卵泡發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)。 這5項(xiàng)對照研究的數(shù)據(jù)包括共計170例患者中的271個治療周期及107例低LH患者（血清LH<1.2IU/L）中的152個治療周期。在這些研究中，計劃生育的154例患者中有48例妊娠及39例臨床妊娠。94例計劃生育的低LH患者中有22例妊娠及15例臨床妊娠。在低LH亞群及計劃懷孕的所有患者群體中，按周期及按照患者計算的妊娠率及臨床妊娠率在75IUr-hLH劑量組中最高。75IUr-hLH治療組按患者計算的臨床妊娠率（28％）高于安慰劑組/0IUr-hLH組(12.2％)，且具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.04）。 國內(nèi)的臨床試驗(yàn)：國內(nèi)分別在6個臨床研究中心、共30例嚴(yán)重缺乏LH和FSH（低促性腺性性腺功能減退）的婦女中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心開放臨床研究，驗(yàn)證每日皮下注射75IU的重組人促黃體激素α對低促性腺性性腺功能減退癥的刺激作用和使用的安全性。 主要療效指標(biāo)為達(dá)到適當(dāng)?shù)穆雅莅l(fā)育，主要用3個標(biāo)準(zhǔn)界定： （1）至少有一個卵泡直徑大于17mm； （2）注射hCG當(dāng)天血清E2水平大于109pg/mL； （3）因?yàn)閾?dān)心會發(fā)生卵巢過度刺激綜合征而沒有注射hCG的受試者和妊娠的受試者。 入組的31例患者在整個試驗(yàn)過程中，均接受了治療劑量的藥物并完成了整個治療周期。在試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)不良事件，且在血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中，均未出現(xiàn)有臨床意義的異常變化。 在符合方案集的30例病例中，23例達(dá)到療效指標(biāo)，9例達(dá)到臨床妊娠，有效率為76.7％，臨床妊娠率為30.0％。

毒理研究

遺傳毒性：Ames試驗(yàn)，V79細(xì)胞6-TG位點(diǎn)突變5試驗(yàn)人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)及小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 一般生殖毒性：雌性大鼠交配前14天至妊娠第7天皮下注射本品r-hLH5、10、20IU/kg，高劑量組出現(xiàn)早期吸收和胎仔體重降低。 致畸敏感試驗(yàn)：妊娠大鼠或家兔皮下注射r-hLH5、10、20IU/kg，高劑量組出現(xiàn)早期吸收，中高劑量組胎仔出現(xiàn)頭部骨化不完全。F1代發(fā)育及交配未見異常。 圍產(chǎn)期毒性：妊娠大鼠皮下注射r-hLH5、10、20IU/kg，出生率、存活率劑量依賴性降低。中高劑量組F1代大鼠出現(xiàn)睪丸和卵巢較小；F1代大鼠交配，胎仔出現(xiàn)多種異常。

藥代動力學(xué)

國外藥代動力學(xué)研究：對垂體不敏感的女性志愿者給予75-40000IU的促黃體激素α，其藥代動力學(xué)與尿源性的hLH相似。靜脈給藥后，促黃體激素α以約為1小時的起始半衰期迅速分布，從體內(nèi)清除的終末半衰期約為10-12小時。穩(wěn)態(tài)分布體積約為10-14L。促黃體激素α的藥代動力學(xué)曲線呈線型，以與劑量成正比的AUC來評價?？偳宄始s為2L/h，小于5％的劑量從尿中排泄。平均保留時間約為5小時。 150IU劑量皮下注射時，在無內(nèi)源性LH的干擾下，其Cmax為1.1IU/L。絕對生物利用度約為60％，終末半衰期略有延長。單劑量及重復(fù)給予本藥時，促黃體激素α的藥代動力學(xué)是可比的且累積率很低。當(dāng)同時給予促卵泡激素α?xí)r，二者的藥代動力學(xué)無相互影響。 國內(nèi)藥代動力學(xué)研究：國內(nèi)選擇75-225IU劑量在健康志愿者中進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，分為75，150，225IU三個劑量組。此研究結(jié)果顯示劑量低于225IU時血藥濃度、時間曲線下面積與劑量沒有相關(guān)性。經(jīng)3p97計算軟件擬合計算，血藥濃度-時間曲線符合三室房室模型。藥物在血清中的Tmax分別為0.64±1.35、0.50±0.70和0.37±0.59小時；Cmax分別為5.71±0.83、5.45±0.71和5.57±1.09mIU/mL-1；AUC(0-48)分別為230.52±33.91、225.81±32.84和238.95±29.81mIU/mL/h。

批準(zhǔn)文號

注冊證號S20080080

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：默克雪蘭諾（MerckSerono）