藥品名稱

通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白 商品名：強克 英文名：RecombinantHumanTNFReceptor-IgFusionProteinforInjection
漢語拼音：ZhusheyongChongzuRenErxingZhongliuhuaisiyinziShouti－KangtiRonghedanbai

性狀

本品為無菌白色凍干粉針劑，加注射用水溶解后溶液為無色澄清、透明液體

成份

每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升滅菌注射用水溶解。

適應癥

本品適用于中度及重度強直性脊柱炎或成年患者。

規(guī)格

25毫克/瓶，生物活性為2.5X10*8AL/瓶

用法用量

本品應在醫(yī)生指導下使用。成人推薦劑量每次50mg，皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升滅菌注射用水溶解。

有效性

240名中度及重度活動性強直性脊柱炎患者參加了為期12周的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的臨床試驗。 雙盲期，2周時達到ASAS20的比例安慰劑組為15.5％，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為58.3％，兩組差異有統計學意義（P<0.001），說明注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療起效迅速，對病情改善明顯。6周時達到ASAS20的比例安慰劑組為29.1％，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為69.5％，兩組差異有統計學意義（P<0.001）。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組在12周時達到ASAS20的比例是81.0％，療效持久穩(wěn)定。對照組在開放期經過6周注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，在12周時達到ASAS20的比例是83.6％，治療效果明顯。 雙盲期，不良反應發(fā)生率在注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組和安慰劑組中分別為55.8％和26.9％，有統計差異；開放治療期，不良反應發(fā)生率為46.8％。絕大部分為輕度注射部位反應和上呼吸道感染。所以，患者對注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白都能很好的耐受，不良反應發(fā)生輕。 根據國外同類產品的臨床研究結果，由277名強直性脊柱炎患者參加的為期6個月的隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，第十二周達到ASAS20/50/70標準的患者比率，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組分別為60％,45％,29％；安慰劑組分別為27％,13％,7％(P≤0.0001)。第二十四周時的結果與第十二周的相似。該研究結果不僅與由40名患者參加的單實驗中心、隨機安慰劑對照試驗結果相似，與由84名患者參加的多中心、隨機安慰劑對照試驗結果也相近。

不良反應

常見的不良反應包括注射部位反應和上呼吸道感染。注射部位反應表現為注射部位輕度到中度的紅腫、疼痛、搔癢和腫脹等，一般不需停藥。注射部位反應通常發(fā)生在開始治療的第1個月內，平均持續(xù)3-5天，以后逐漸消失。其它不良反應包括皮疹、發(fā)熱、白細胞減少、頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、乏力、面部腫脹等。 根據國外文獻報道，同類產品治療強直性脊柱炎、類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎及銀屑病的不良反應相似，不良反應還有如下報道，在使用本品過程中也可能發(fā)生： 嚴重感染 在所有臨床試驗中，類風濕關節(jié)炎患者出現的嚴重感染有：腎盂腎炎、支氣管炎、,化膿性關節(jié)炎、腹部膿腫、蜂窩組織炎、骨髓炎、傷口感染、肺炎、足膿腫、腿部潰瘍、腹瀉、鼻竇炎和敗血癥。同類產品上市后，嚴重感染包括敗血癥和死亡也有報道。這些嚴重感染有些發(fā)生在開始使用后幾周內，很多患者除患有類風濕關節(jié)炎外，同時還合并有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活動性感染。一項有關敗血癥臨床試驗提示，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可增加敗血癥患者的死亡率。 惡性腫瘤 在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白對照試驗（時間3-6個月）中，治療組3435名患者中有兩例患淋巴瘤，而對照組1335名患者中無淋巴瘤發(fā)生。 在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白開放對照臨床試驗中，4650名患者接受了約9062患者年的治療，共出現7例淋巴瘤，發(fā)病率是正常人群的兩倍。 在3389名類風濕關節(jié)炎患者接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，平均治療時間28個月（治療總計時間為8000患者年）的臨床試驗中，觀察到6例淋巴瘤，平均每100患者年發(fā)生0.07例。除淋巴瘤外還發(fā)現55例其他癌變，其中多數為結腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，發(fā)病率與常發(fā)癌種類與通常人群相似。第六個月進行的腫瘤分析表明在長達三年的觀察期內，癌癥病發(fā)率一直穩(wěn)定在某一水平。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療與惡性腫瘤發(fā)生的關系尚不清楚。 免疫原性 在對接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病患者進行的多個時間點重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白抗體的檢測中，約6％的患者中，至少一次檢測到針對TNF受體部分或其他部分的抗體，這些抗體均為非中和性的抗體，未觀察到抗體產生與療效或不事件有相關關系。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的長期免疫原性尚不清楚。 自身抗體 對類風濕關節(jié)炎患者不同的時間點采集的血清進行自身抗體檢測的結果顯示，在試驗Ⅰ和試驗Ⅱ中，新發(fā)生抗核抗體（ANA）陽性（滴度＞1:40）的患者比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療組（11％）較安慰劑組（5％）高。放免試驗結果顯示，新發(fā)生抗雙鏈DNA抗體的患者比例（15％）也比安慰組（4％）高。用人短膜蟲法檢測，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為3％，安慰劑組為0。抗心脂抗體的發(fā)生的比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組與安慰劑組相似。在試驗Ⅲ中，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療組與MTX治療組相比，自身抗體的產生無顯著差異。長期使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療對自身免疫性疾病發(fā)生的影響尚不清楚。 神經系統 用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，會極偶然發(fā)生中樞神經系統脫髓鞘病變，但與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關系目前尚不清楚。因此建議醫(yī)生對既往有脫髓鞘病變的患者應慎用本品。 血液系統： 用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，會極偶然發(fā)生血細胞減少，包括發(fā)生再生障礙性貧血，但與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關系尚不清楚。因此建議醫(yī)生對有血液學異常史的患者慎用本品。在治療過程中，如果發(fā)生血液系統的異?；蚋腥镜陌Y狀(如：持續(xù)高熱、瘀斑、出血及面色蒼白)應立即就醫(yī)，并進行血常規(guī)檢測。如果有血液系統的不良反應，應中止本品的治療。

禁忌

本藥品不得用于敗血癥、結核病患者、對本品或其組分過敏的患者禁用。

注意事項

1．有反復發(fā)作感染史或患有易導致感染的潛在疾病時，應慎用本品；在使用本品時，如患者出現上呼吸道感染或有其他明顯感染傾向時，應暫停使用本品，并及時到醫(yī)院就診，由醫(yī)生根據具體情況指導治療。 2．當發(fā)生嚴重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結核桿菌感染等時，患者應停止使用本品。 3．在使用本品時，如發(fā)生過敏反應或嚴重過敏反應，應立即停止使用本品，并給予相應治療。 4．雖然沒有數據證明本品對心臟有損害，但心衰患者需使用本品時，應極為慎重。 5．由于TNF可調節(jié)炎癥和細胞免疫反應，使用本品治療時，可能會影響機體抵抗感染和惡性腫瘤的防御機能， 6．患者在使用本品治療時，可同時接種疫苗，但不能接種活疫苗。目前尚無使用本品的患者在接種活疫苗后造成傳播感染的數據。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦及哺乳期婦女禁用。

兒童用藥

尚無明確的兒童用藥資料。

老年患者用藥

老年患者與年輕患者在安全性與有效性上未發(fā)現顯著差異。由于老年群體一般易發(fā)生感染，在治療時應多予關注。

藥物相互作用

目前尚無明確的藥物相互作用資料。

藥物過量

人體中最大耐受劑量未經研究。在本品的臨床試驗中未發(fā)現劑量限制毒性。

藥理毒理

1.藥理重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是一個二聚體的融合蛋白，包含人75KDa腫瘤壞死因子受體（TNFR）（p75）的細胞膜外配體結合部分與人IgG1的Fc片段，包含934個氨基酸，表觀分子量約為150K道爾頓（KDa）。 TNF是機體自然產生的一種細胞因子，參與正常的炎癥和免疫反應。在強直性脊柱炎關節(jié)病變的炎癥反應中，TNF起著重要的作用。TNF存在55KDa蛋白（p55）和75KDa蛋白（p75）兩類受體，它們均以單體的形式存在于細胞表面。TNF的生物學活性取決于它與細胞表面兩類受體分子的結合。 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的作用機制是競爭性地與TNF結合，阻止TNF與細胞表面TNF受體的結合，抑制TNF的生物學活性。 2.毒理小鼠急性毒性試驗結果顯示，靜脈注射1.09g/kg劑量的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見毒性反應。猴長期毒性試驗結果顯示，每周2次連續(xù)皮下注射180天15.0mg/kg劑量的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見有明顯的毒性。

藥代動力學

32名中國健康成年受試者單次皮下給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后，血清濃度-時間曲線在12.5mg、25mg、37.5mg、50mg劑量范圍內與劑量呈正比例增高。推薦劑量25mg和50mg后，峰濃度(Cmax)分別為1.5±0.5和2.4±0.88μg/mL；達峰時間個體差異大波動于36-72小時間。AUC分別為213±46和362±148μg·h/mL；消除半衰期(t1/2)約為60-90小時；表觀分布容積Vd/F約為15～30L/kg，表明主要分布于血液；清除率CL/(F)約為0.1～0.2L/h。在低劑量(12.5mg和25mg)時，男性的Cmax顯著高于女性。 在19例中度活動性男性強直性脊柱炎患者中，研究了治療擬采用兩種給藥方案進行多次皮下注射藥代動力學研究。兩種給藥方案分別為皮下注射25mg/次，每隔3天1次(25mg/次/3日)；和50mg/次每隔7天1次(50mg/次/7日)。兩組均在連續(xù)給藥第5次后接近穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)濃度無明顯差異，CSSmax分別為2.2±0.5和2.5±1.0μg/mL；CSSmin分別為1.6±0.3和0.7±0.4μg/mL。25mg/次/3日組Cmax和Cmin間差異較小。兩種給藥方案的首次與末次給藥后藥代動力學參數均無統計學差異。 獼猴藥代動力學研究表明：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白進入體內后分布全身，不能穿透血腦屏障。平均血清組織濃度在12-24小時達到峰值，隨后緩慢下降，10天仍未恢復正常，推測腎臟、膽汁和腸道可能是代謝部位。主要從尿中排泄，其次為糞排泄。

貯藏

2～8℃避光保存

包裝

2毫升西林瓶，每盒1瓶

有效期

36個月

執(zhí)行標準

藥品標準編號YBS00442011

批準文號

國藥準字S20110004

生產企業(yè)

上海賽金生物醫(yī)藥有限公司