藥品名稱

通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白 商品名：益賽普 英文名：RecombinantHumanTumorNecrosisFactor－αReceptorⅡ:IgGFcFusionProteinforInjection
漢語拼音：ZhusheyongChongzuRenErxingZhongliuhuaisiyinziShouti－KangtiRonghedanbai

成份

本品主要成份： 每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升滅菌注射用水溶解。

性狀

本品為白色凍干粉針劑，加水溶解后溶液為無色或微帶黃色的澄清、透明液體。

藥理毒理

藥理作用 已知TNF是類風濕性關節(jié)炎（RA）病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應可導致關節(jié)的病理改變。本品的作用機制為競爭性地與血中腫瘤壞死因子(TNF)－α結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性。 毒理研究 急性毒性試驗結果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應； 給予猴4周的長期毒性試驗結果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應。

藥代動力學

臨床研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白經(jīng)皮下注射后，在注射部位緩慢吸收。單次給藥后，約48小時后可達血藥濃度峰值。絕對生物利用度約為76％。每周給藥2次，達穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度約為單次給藥峰度的2倍。 11名活動性類風濕關節(jié)炎患者皮下注射25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6周后，rhTNFR:Fc達穩(wěn)態(tài)的時間為408±20h，達穩(wěn)態(tài)時峰濃度(Css)max為3.0±0.2μg/ml，達穩(wěn)態(tài)時谷濃度(Css)min為2.6±0.2μg/ml，平均穩(wěn)態(tài)濃度Css為2.8±0.3μg/ml，波動系數(shù)FI為12.8±3.3％。最后一次給藥后rhTNFR:Fc的半衰期T1/2為74±4h，Tmax為53±6h，CL為102.8±10.4ml/h。 在健康人和急性腎臟或肝臟功能異常的病人中觀察到的血藥濃度沒有十分顯著的差別，因此，對于腎臟功能受損的病人無需調(diào)整劑量。在研究中未觀察到甲氨蝶呤（MTX）對重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的藥動學的影響。

適應癥

用于治療：1.中度及重度活動性類風濕關節(jié)炎；2.18歲及18歲以上成人中度至重度斑塊狀銀屑?。?.活動性強直性脊柱炎。

用法用量

成人推薦劑量為每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72小時。

不良反應

常見不良反應是注射部位局部反應，包括輕至中度紅斑、搔癢、疼痛和腫脹等，注射部位反應通常發(fā)生在開始治療的第一個月內(nèi)，在隨后的治療中發(fā)生頻率降低。注射部位反應平均持續(xù)3－5天。在臨床試驗出現(xiàn)的其它不良事件包括頭痛、眩暈、皮疹、咳嗽、腹痛、淋巴細胞增多白細胞減少、中性粒細胞減少、鼻炎、發(fā)熱、關節(jié)酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部腫脹、面部過敏、肝功能異常、腎結石、左肺纖維化等。 據(jù)國外文獻報道，同類產(chǎn)品的不良反應還有如下報道，這些不良反應在本品的使用中也可能發(fā)生： 感染 最常見的感染是上呼吸道感染。在安慰劑對照試驗中，沒有觀察到嚴重感染的發(fā)生率有顯著升高（安慰劑和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白組的發(fā)生率都約為1％）。在所有臨床試驗中，RA患者中發(fā)生的嚴重感染有：腎盂腎炎，支氣管炎，化膿性關節(jié)炎，腹部膿腫，蜂窩組織炎，骨髓炎，傷口感染，肺炎，足膿腫，腿部潰瘍，腹瀉，鼻竇炎和敗血癥。開放性試驗中嚴重感染的發(fā)生率和對照試驗中的發(fā)生率比較也基本相似。在上市后的應用中，嚴重感染包括敗血癥和死亡都有報道。有些發(fā)生在開始使用后幾周內(nèi)。許多患者除了患有RA外，還合并有其它問題（如糖尿病、充血性心衰、活動性或慢性感染）。一個有關敗血癥的臨床試驗（并非均為RA患者）提示重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療可增加已患敗血癥患者的死亡率。 免疫原性 對接受過重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的RA、銀屑病性關節(jié)炎、強直性脊柱炎或銀屑病患者進行了多時間點的抗重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白抗體的檢測。大約6％接受過重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的RA、銀屑病性關節(jié)炎、強直性脊柱炎或銀屑病患者至少一次檢測出針對TNF受體和其它重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白藥物蛋白成分的抗體，均為非中和性抗體。未發(fā)現(xiàn)抗體產(chǎn)生與臨床療效及不良事件的相關關系。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的長期免疫原性尚不清楚。 自身抗體 對RA患者取多點血清對自身抗體進行了檢測。在RA試驗I和II中，ANA新發(fā)陽性（≥1:40）的患者比例重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白組（11％）較安慰劑治療組（5％）為高。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療后新發(fā)抗雙鏈DNA抗體的患者比例也較高，放射性免疫方法中重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組15％，安慰劑治療組4％，綠蠅短膜蟲方法中重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組為3％，安慰劑組則無。新發(fā)抗心磷脂抗體的患者比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療組與安慰劑治療組相似。在RA試驗III中，和MTX組比較，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療后新發(fā)自身抗體無明顯差別。但長期應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白對自身免疫性疾病的影響還不清楚。 惡性腫瘤 在使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的對照試驗中（對照治療時間為3-6個月），3435名接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療者中有2例淋巴瘤，1335名對照患者中未發(fā)生。 在有3389名RA患者接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療，平均治療時間28個月（約8000人-年）的臨床試驗中，觀察到有6例淋巴瘤（0.07例每100人-年）。在對照和開放試驗中，4650名接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療患者中（約9062人-年）觀察到7例淋巴瘤，是正常人群中預期淋巴瘤發(fā)生率的2倍。 另外還有45例腫瘤發(fā)生，最常見的是結腸，乳腺，肺和前列腺腫瘤，發(fā)生率和類型同正常人群中的預期類似。在3年的觀察中，對每6個月的腫瘤發(fā)生率進行分析發(fā)現(xiàn)沒有明顯變化。 血液系統(tǒng) 以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的病人有發(fā)生較罕見的紅細胞、白細胞、血小板下降及極為罕有再生不良性貧血。因此在以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療期間，如果發(fā)生血液系統(tǒng)的異?；蚋腥镜陌Y狀(例如：持續(xù)高熱、咽喉疼痛、瘀斑、出血及面色蒼白)應立即就醫(yī)，而且立即對這些病人進行血常規(guī)檢測；如果確認有血液系統(tǒng)的不良反應，應中止本品的治療。 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療的病人中有發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變。不過與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白的關系目前尚不清楚。因此建議醫(yī)生在使用本品前，對于既往有脫髓鞘病變的病人，應慎重考慮。

禁忌

敗血癥、活動性結核病患者、對本品或制劑中其他成分過敏者禁用。

注意事項

1.國外上市同類品種的使用中發(fā)生過嚴重的感染(敗血癥、致死和危及生命的感染)，因此，如果患者有反復發(fā)作的感染病史或者有易導致感染的潛伏疾病時，在使用本品時應極為慎重。 2.在使用本品過程中患者出現(xiàn)上呼吸道反復感染或有其他明顯感染傾向時，應及時到醫(yī)院就診，由醫(yī)生根據(jù)具體情況指導治療。 3.當發(fā)生嚴重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結核桿菌感染等時，患者應暫停使用本品。 4.在使用本品的過程中，應注意過敏反應的發(fā)生，包括血管性水腫、蕁麻疹以及其他嚴重反應，因此，一旦出現(xiàn)過敏反應，應立刻中止本品的治療，并予適當處理。 5.由于腫瘤壞死因子可調(diào)節(jié)炎癥及細胞免疫反應，因此在使用本品時，應充分考慮到可能會影響患者的抗感染及惡性腫瘤的作用。 6.目前尚無接受本品的患者在接種活疫苗后造成傳播感染的數(shù)據(jù)，但在使用本品期間不可接種活疫苗。 7.在同類品種上市后報道中發(fā)現(xiàn)有可能導致充血性心衰的病人病情惡化，因此，對于有充血性心衰的患者在使用本品時應極為慎重。

孕婦及哺乳期婦女用藥

孕婦及哺乳期婦女禁用。

兒童用藥

尚無2歲以下兒童用藥資料。國外報道兒童（4至17歲）用藥劑量為每周0.8mg/kg劑量推薦分二次，每次間隔。每周3-4天

老年患者用藥

國外文獻報道，197例65歲以上的老年患者進行了臨床試驗，在安全性及有效性方面，與青壯年患者沒有顯著性差別。由于在來年患者中通常易發(fā)生感染，因此在治療中應予以注意。

藥物相互作用

目前尚無明確的藥物相互作用資料。

藥物過量

人對rhTNFR:Fc的最大耐受劑量尚未確定。國外文獻報道，在對健康志愿者進行的內(nèi)毒素血癥研究中，以單劑量60mg/m2靜脈注射未見劑量限制的毒性。在一組類風濕關節(jié)炎臨床試驗中，一位患者誤用rhTNFR:Fc62mg/m2每周兩次皮下注射，連續(xù)3周，并未見不良反應發(fā)生。

藥理毒理

藥理作用　　已知腫瘤壞死因子(TNF-a)是類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、強直性脊柱炎等病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應可導致關節(jié)的病理改變。本品的作用機制為競爭性地與血中TNF-a結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性。　　毒理研究　　急性毒性試驗結果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應；給予猴4周的長期毒性試驗結果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應。

藥代動力學

臨床研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白經(jīng)皮下注射后，在注射部位緩慢吸收。單次給藥后，約48小時后可達血藥濃度峰值。絕對生物利用度約為76％。每周給藥2次，達穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度約為單次給藥峰濃度的2倍?！　?1名活動性類風濕關節(jié)炎患者皮下注射25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6周后，rhTNFR:Fc達穩(wěn)態(tài)的時間為408±20h，達穩(wěn)態(tài)時峰濃度(Css)max為3.0±0.2μg/ml，達穩(wěn)態(tài)時谷濃(Css)min為2.6±0.2μg/ml,平均穩(wěn)態(tài)濃度Css為2.8±0.3μg/ml,波動系數(shù)FI為12.8±3.3％最后一次給藥后rhTNFR:Fc的半衰期T1/2為74±4h，Tmax為53±6h，CL為102.8±10.4ml/h。在健康人和急性腎臟或肝臟功能異常的病人中觀察到的血藥濃度沒有十分顯著的差別，因此，對于腎功能受損的病人無需調(diào)整劑量。在研究中未觀察到甲氨蝶呤（MTX）對rhTNFR:Fc的藥代動力學有影響。

規(guī)格

12.5mg/瓶

貯藏

本品應置于2-8℃，避光干燥保存，不可冷凍。

包裝

2毫升西林瓶（硼硅玻璃管制注射劑瓶裝），1支/盒

有效期

36個月

執(zhí)行標準

YBS00412011

批準文號

國藥準字S20050058

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：三生國健藥業(yè)（上海）股份有限公司